TEMA 6 - SEGONS MISSATGERS (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Ampliació Biologia Cel·lular
Año del apunte 2014
Páginas 6
Fecha de subida 23/11/2014
Descargas 13
Subido por

Vista previa del texto

Èlia Riubugent Camps TEMA 6 ABC SEGONS MISSATGERS 1. Introducció S'ha de portar el missatge a la seva zona de recepció⟶receptors secundaris • missatger secundari⟶molècula senyal difusible -hidrofòbic⟶localitzat a mb⟶difon a través de MP ex., DAG, PIP3 (són els que ens activen més vies), ceramida -hidrofílic⟶localitzat a citoplasma⟶difon a través 2+ de citoplasma. ex. cAMP, cGMP, Ca , IP3. En el cas del Ca2+, és un pic de calci el que provoca la resposta i no el calci basal.
Tenim els receptors associats a la membrana s'activen quan els hi arriba un senyal, en aquest cas, una hormona.
Això fa que el receptor transmeti la senyal a les proteïnes efectores⟶missatgers secundaris⟶senyal d'activació per a x cosa (per això els hem de generar cada vegada, no els podem tenir sempre actius activant la producció de x substància o iniciant x procés.
2. Segons missatgers hidrofòbics -DAG es sintetitzen a partir del trencament d'altres fosfolípids -PIP3 • només es poden difondre per la mb -activen molècules diana des de la MP -les molècules diana s'han de dirigir a la MP per ser activades si no es troben en aquesta 2.1. Generació de segons missatgers lipídics -fosfolípid⟶enzim que el talla⟶missatger secundari⟶diana⟶resposta Quan hi actua un enzim es generen missatgers secundaris que es quedaran o no a la mb segons si són hidrofòbics o hidrofilics.
-de color rosa⟶dianes (s'ometen els receptors) -que es generi un missatger 2ndari o no depèn de l'enzim que hi actuï.
• • lligand activa receptor -tyr kinasa (i/a) -GPCR (G protein-coupled receptor) receptor activa enzim -fosfolipasa _PLC, PLD o PLA _Esfingolielinasa Si tenim PIP2⟶activació PLD⟶DAG _ceramidasa Si tenim PIP2⟶activació PLA⟶àc.
-kinasa aracidonic _PI3K Èlia Riubugent Camps ABC 2.2 Obtenció de PIP2 • receptor activa PI3-K • PI3-K és una quinasa que fosforila ≠ fosfatidilsinositols • PIP3⟶segon missatger hidrofòbic⟶es difon per la mb PIP2⟶fosforilat⟶obtenció PIP3 2.3 Obtenció PIP3 i activació AKt • PIP3 (fosfatidilinositol-3-P) -unió proteïnes amb domini pH (pleckstrin homol) -activació proteïna kinasa Akt (citosòlica l'hem de fer anar a membrana, s'aconsegueix amb GF)⟶control proliferació i mort cell -arriba el senyal com a GF⟶activació receptor (normalment tirosinkinasa)⟶dimeritza⟶activació complex⟶nous llocs d'unió gràcies a la fosforilació La P té un residu d'un AA fosforilat⟶nou lloc d'unió per dominis proteics⟶serveix a les proteïnes per enganxar-se les unes amb les altres per afinitat.
Segons la fosforilació⟶es reconeixen dominis diferents PI3-K⟶dimèrica, domini SH2⟶compatible amb llocs fosforilats dels receptors⟶quan ens arriba un lligand al receptor⟶fosforila⟶nou domini SH2 ↑això vol dir que la proteïna que teníem al citosol, té un lloc d'unió i la proteïna citosolica és mou cap al receptor⟶té accés a la membrana.
• kinasa⟶consum ATP⟶fosforila PIP2⟶PIP3⟶no pot sortir de mb⟶hidrofòbic -PIP3 té un nou lloc de fosforilació⟶pot atreure proteïnes que tenen un domini PH com l'Akt (proteïna clau per decidir si una cell proliferarà o apoptosarà.
Quan es desencadenen les diferents reaccions que portaran a la cell a l'apoptosi⟶activació Akt⟶Bloqueig de la mort cell⟶supervivència⟶proliferació.
A par [hem fosforilat 2 residus, un al receptor que ens ha permès conduir la PI3-K a la membrana i crear un lloc de fosforilació per part del PIP3. L’obtenim amb la PI3-K i la PIP2] 2.4 Obtenció DAG i Ins3P -Actvació amb una lligasa -si tenim una unió amb activitat kinasa sigui d'activitat intrínseca o associada GF⟶activació receptor (transmembrana amb activitat tirosin-quinasa associada o intrínseca)⟶activació PLCγ (fosfolipasa C)⟶trencament PIP2⟶DAG (es queda a membrana⟶activació de PKC (proteïna kinasa C)⟶proliferació cel·lular i altres reaccions cel·lulars Èlia Riubugent Camps ABC Acetilcolina, histamina, glutama, noradrenalina, serotonina, vasopressina, trombina, llum, olors...⟶activació receptor associat a una proteïna G⟶PLCβ⟶ PIP2⟶IP3⟶Ca2+⟶proliferació cel·lular i altres reaccions cel·lulars PIP2⟶part hidrofòbica ens donarà DAG; part hidrofílica ens donarà IP3 (citosol) PLCβ i PLCγ⟶homòlogues amb petites diferències⟶són activades per ≠ proteïnes 2.5 Obtenció DAG i activació PKC • Diacilglicerol (DAG) ⟶hidrofòbic⟶associat a MP • Funcions: -alliberament d'àc.
araquídonic⟶biosíntesi prostaglandines -estimulació PKC Via ràpida Fosfatidilinositol⟶trencament de PIP2 per PL-C⟶DAG o PIP3 Si ens dóna DAG⟶activació PKC o ⟶activació àc. araquídonic⟶biosíntesi de prostaglandines i altres Si ens dóna PIP3⟶alliberació de Ca2+ Via lenta fosfatidilcolina⟶PL-D trencament de ⟶PTD (àc. fosfatidic)⟶s'allibera Pi⟶DAG⟶ activació PKC o ⟶activació àc. araquídonic⟶biosíntesi de prostaglandines i altres -Depenent de la necessitat que tinguem de PKC o prostaglandines es farà servir la via ràpida o la lenta⟶poden no coexistir en una mateixa cell.
-PL-C i PL-D⟶lleugerament diferents, trenquen la part hidrofílica i hidrofòbica del PIP2 -podem obtenir DAG de 2 fosfolípids ≠ ⟶ activant ≠enzims -majoria de PKC⟶calci dependents _PKC atípica⟶no necessita calic 2.6 Obtenció ceramida ↑ceramida quan: • el receptor (tirosin-kinasa) té unió TNF-TNFR i tenim el lligand per aquest receptor quan una cell li arriba un senyal de factor tumoral⟶activació part citosòlica del receptor⟶activació esfingomielinasa⟶talla esfingomielines (els hi talla la colina)⟶creamida+colina ←això passa a la cara extracell, quan tallem la colina flipem el lípid⟶orientat cara citosòlica⟶activació de la ceramida.
-en condicions normals esfingomielina es troba a la bicapa externa.
• Ceramida activa ⟶ missatger secundari⟶ activa a: -PKC-zeta (especial) -PK, kinasa⟶activa divisió cell -PP2A (fosfatasa) 3.Segons missatgers hidrofílics productes obtinguts en processos diferets que els haurem de modificar: • molècules provinents de lípids de MP -Inositol 3 fosfat (Ins3P) • ions -Ca2+ Èlia Riubugent Camps • • ABC molècules cícliques -cAMP -cGMP difonen per tot el citoplasma 3.1 Obtenció IP3 i alliberament de Ca2+ • receptor activa PLC • PLC trenca PIP2 en IP3 i DAG • Funció Ins(1,4,5)P2⟶missatger secundari⟶mobilització Ca2+ magatzems intracel·lulars • obertura canal durant transducció senyal • retorn Ca2+ dins RE un cop finalitzat l'estímul IP3⟶unió al receptor del reticle⟶sortida de Ca2+⟶activació de proteïnes⟶fi del missatge⟶s'ha de tornar a captar el Ca2+(inactivació de la via)⟶despesa ATP⟶fem retornar el Ca2+ en contra gradient.
[↓↓contingut de Ca2+ al citoplasma Espai extracell ↑contingut de Ca2+] 3.2 Acció Ca2+ ⟶el tenim molt ben aïllat al RE per evitar que s'activin proteïnes quan no toca.
• molècula central de senyalització -estímul hormonal o elèctric⟶↑IP3 • ↑[Ca2+]⟶inici d'altres reaccions⟶contracció muscular, proliferació cel·lular, mobilitat cel·lular i formació del citoesquelet, reaccions de metabolisme intermediari, procés de visió, secreció i expressió gènica.
• canvis temporals i espacials de [Ca2+] -conducció del senyal • vies d'↑Ca2+ -activació proteïnes G -activació receptors amb activitat tiroson-kinasa -influx de Ca2+ via canal de vltatge o lligands de Ca2+ Amb aquest calci activem: 1. Proteïnes cell que són calci dependents (s'activen o inactiven amb presència de Ca2+), tenim 2 grans famílies: a. Les proteïnes que necessiten calci per unir-se b. Les proteïnes que necessiten calmodulina, depenent de calci.
2. Ens pot activar el propi receptor 3. Enzims tipus la calmodulina 4. La proteína quinasa C, la PKC, necessitariem el triacil glicerol.
5. Les ABPs, proteines que trenquen o ajunten microfilaments. Per polimeritzen tots els T interfàsics i metafàsics necessitarem calci 6. Adenilciclasa que el necessitarem per generar cAMP.
7. ….
Èlia Riubugent Camps ABC 3.3 Obtenció de cAMP i activació PKA • receptor associat a proteïna G⟶ necessitem l’acetilcolina, histamina, glutamat, noradrelina, serotonina, vasopressina, trombina, tirotrofina, olors o llum.
• activa enzim adenilat ciclasa (localitzat a MP,s'hi associa) • Acció de cAMP⟶missatger secundari -activació proteïnes kinases cAMP dependents (PKA) -obertura de canals de Ca2+ regulats per cAMP _unió cAMP a elements citosòlics dels canals⟶obertura canals de la MP -regula processos ≠ depenent del teixit. (ex. ovari, l'arribada d'una hormona⟶secreció progesterona si val al fetge⟶degradació de glicògen) • PKA catalitza transferènciad'un P d'ATP a un residu Ser/thr d'una proteïna diana⟶kinasa específica de Ser/thr -activar la PKA necessitem 4 molècules de cAMP⟶PKA té 4 unitats, 2 reguladores i 2 catalítiques unides quan no hi ha cAMP(inhibida)⟶lligand⟶activació proteïna G⟶activació adenilat ciclasa⟶↑[cAMP]⟶activa PKA⟶fosforila • • • • 3.3 Obtenció de cGMP i activació PKG receptors -localitzat a MP⟶associat a proteïna G⟶ necessitem l’acetilcolina, histamina, glutamat, noradrelina, serotonina, vasopressina, trombina, tirotrofina, olors o llum.
-citosol⟶activat per monòxid de nitrogen (NO) activa enzim⟶guanilat ciclasa⟶cicla GTP Funcions -regulació activitat PKG dependent de cGMP -control obertura de canals catiònics (ex. Ca2+) -regulen nivells de Ca2+ citosòlic 4. Molècula senyal NO i receptors NO • NO⟶monòxid de nitrogen, sintetitzat a través d'arginina i l'enzim No sintetasa. També s'obté citrulina • molècula senyal⟶mediador local⟶moltes cells el generen i l'alliberen -contracció i relaxació vasos sanguinis -missatger universal⟶totes les cells _regulació to muscular al sistema vascular _transducció senyals a cervell _citotoxicitat de macròfags (sistema immune) • síntesi de NO -5-10 sec (EE) -difusió MP -relaxació vasos sanguinis s'allibera acetilcolina⟶receptor⟶activació NOS sintetasa⟶NO⟶alliberació d'aquest a l'espai extracell⟶cell que té GTP i guanil ciclasa soluble passa a cGMP⟶relaxació muscular Èlia Riubugent Camps • • NOS -constitutiva⟶regulada per Ca2+ (NOS) _estímul al cervell (regulació de secreció neurotransmissors) _endoteli (relaxació vasos sanguinis) -induïbles per citoquines (iNOS) _Ca2+ indep, induïdes transcripcionalment _macrofags, neutròfils (resposta immune) *activació citoquines Receptors de NO -MP (receptors de membrana) -Citosol i nucli (R nuclears) _receptor guanilat cilasa ABC ...