EVO Tema 6.- Evolucion molecular (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Evolución
Profesor M.S.
Año del apunte 2015
Páginas 12
Fecha de subida 22/03/2015 (Actualizado: 22/03/2015)
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FECHA: 25-02-2015 11:00 - 12:00 H GENÉTICA (MAURO SANTOS):
Variación genética. Concepto de polimorfismo. Tipos de variación genética. Cuantificación de la variación. Coalescencia (1 hora).
FECHA: 02-03-2015 11:00 - 12:00 H GENÉTICA (MAURO SANTOS):
Divergencia entre secuencias de DNA. Estimación del número de sustituciones nucleotídicas entre secuencias. Tasas de sustitución
FECHA: 03-03-2015 11:00 - 12:00 H GENÉTICA (MAURO SANTOS):
El costo de la selección natural. Controversia Neutralismo-Seleccionismo. El reloj molecular. La teoría cuasi-neutra. (1 hora).

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EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB Tema 6.- Evolución molecular FECHA: 25-02-2015 11:00 - 12:00 H GENÉTICA (MAURO SANTOS): Variación genética. Concepto de polimorfismo. Tipos de variación genética.
Cuantificación de la variación. Coalescencia (1 hora).
Polimorfismo Es un concepto que se definió antes de que se pudiera cuantificar la variacion a nivel molecular.
La definicion original era que es algo que ocurre cuando dos o mas fenotipos diferentes coexisten en la misma poblacion (concepto intraespecifico). Varios morphos que coexisten en una poblacion.
El tener fenotipos distintos puede tener una base en el caracter simple o complejo, por lo que el concepto se amplió a una base genética. Se define como dos o mas formas discontinuas (alelos) en proporciones tales que el alelo menos frecuente no se puede mantener por mutacion ocurrente. Esto significa que para una determinada enfermedad que sea muy rara la incidencia en la poblacion suele ser muy baja. En estos casos no hablamos de polimorfismo porque la prevalencia de esa enfermedad rara se debe a que el alelo esta en una frecuencia tan baja que se explica con una mutacion recurrente.
Se explica cuando el alelo menos frecuente tiene una frecuencia rara. Si el mas raro esta en una frecuencia inferior al 1% no se habla de polimorfismo (hay otro criterio que pone la línea en 5%).
Por un lado existe la fuente de variacion (mutacion) pero no se sabe como explicar el porque existe variacion genetica. Por que existen polimorfismos? Hay que distinguir los que persisten en la poblacion de aquellos que simplemente ocurren por mutaciones nuevas en cada generacion.
Si estudiamos una poblacion natural, todos los individuos tienen el fenotipo “Salvaje” ya que la seleccion natural se encarga de mantener a raya las variaciones naturales que daran eficacias biologicas bajas.
En el caso general suponemos un locus con dos alelos. De ellos el normal sera el A, por tanto el genotipo AA será el mas frecuente. Tambien habrá heterozigotos de segregacion mendeliana y homozigotos aa que dependiendo de la gravedad estaran en mayor o menor frecuencia. La escala de aditivo-dominante permite caracterizar cual es el grado de dominancia de los diferentes alelos, ya sea referido al efecto fenotipico o respecto a la eficacia biologica.
Esto se suele relativizar: el fenotipo salvaje AA suponemos que tiene una fitness 1, y el aa una fitness 1-S. (S es una cantidad que hará bajar la fitness). Suponiendo una S= 0,1 por cada individuo nacido AA que llega a la edad reproductora, solo 0,9 aa llegan.
El heterozigoto se encuentra en algun lugar en esta escala. Se cuantifica por el grado de dominancia, que indica si el heterozigoto está mas cerca de un homozigoto o de otro. Aa será 1hs donde h es el grado de dominancia.
EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB Si imaginamos:    H=0  el heterozigoto tendria la misma fitness que el homozigoto AA, por tanto A sera completamente dominante.
H = 0,5  el heterozigoto estaría a medio camino entre los dos homozigotos.
H = 1  el heterozigoto tendria la misma fitness que el homozigoto aa, por tanto a seria completamente dominante.
AA  p2 Aa  2pq Aa  q2 El grado de dominancia es importante, ya si suponemos que las poblaciones siguen la ley de H-W, la relacion que hay entre heterozigotos y homozigotos recesivos (aa), tendria una frecuencia de 2𝑝 .
𝑞 Esto significa que aunque las enfermedades raras sean poco frecuentes, si son recesivas no desapareceran porque la mayor parte de de los individuos de una poblacion son portadores de alelos recesivos.
Para saber cual es el riesgo relativo hay que saber el grado de dominancia, ya que si H= 0, los individuos portadores seran totoalmente sanos, aunque en un matrimonio de dos individuos portadores tengan probabilidad de tener descendencia enferma. Cuanto mas baja sea la dominancia, menor será la probabilidad de que la enfermedad se transmita a la descendencia.
Un modelo dice que la seleccion sera muy efectiva.
Si imaginamos un alelo completamente recesivo y un alelo dominante, la seleccion actua eliminando el alelo a. Segun cual sea el valor del coeficiente de selccion, se eliminara el alelo a en una tasa mayor o menor. Un coeficiente de seleccion 0,3 significa que AA tendria una fitness 1 y aa una fitness 0,7, y al cabo de unas 200 generaciones el alelo a estaria eliminado. Si en vez de ser 0,7 fuese 0,9, tardaria mas generaciones en eliminarse. El coeficiente de seleccion sera mayor cuanto mas perjudicial sea un alelo.
Si imaginamos el alelo recesivo con frecuencia baja será dificil de eliminar, porque si una enfermedad es rara y esta producida por homocigosis recesiva se da que: si la frecuencia del alelo aa es aproximadamente el 1% o menor, significa que en poblaciones H-W sólo 1 de cada 10.000 individuos sera aa y el resto será portadores del alelo. Por esto la mayor parte de alelos deletereos estan en individuos portadores.
Esta variabilidad se mantiene en la poblacion por un equilibrio entre mutacion y seleccion. La seleccion elimina los alelos deletereos y la mutacion los introduce. El equilibrio sera aquella frecuencia en que los valores de eliminacion y aportacion sean iguales. La frecuencia de 𝑢 equilibrio depende de la dominancia del alelo: si es completamente recesivo será √ 𝑠 y si es 𝑢 parcialmente dominante sera √ℎ𝑠. Cuando la frecuencia de equilibrio es tan rara no se considera polimorfismo.
EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB En aquellos casos en que para una enfermedad rara el alelo sea completamente recesivo se espera que el numero de portadores sea mayor que para una enfermedad parcialmente recesiva. El lastre es la carga genetica que tienen las poblaciones. Se llama lastre mutacional porque introduce una mutacion cada X generaciones.
Polimorfismo es cuando hay dos alelos que estan a una frecuencia mas o menos intermedia (el mas raro esta en una frecuencia elevada, mayor que el 1 o el 5%). Es el caso de la anemia falciforme, que da resistencia natural a la malaria al precio de tener anemia muy severa. Chan chan chaaaaaaaaannnnn En el caso de la anemia falciforme y su escala aditivo-dominante tenemos: SS: anemia falciforme, resistentes a la malaria. Eficacia biologica 1-S AA: hemoglobina normal. No sufre anemia pero tiene riesgo de tener malaria. Eficacia biologica 1-T AS: no sufre de anemia severa y es resistente a la malaria. . eficacia biologica 1 En este caso las frecuencias de equilibrio dependen de S y de T y varian en funcion de las zonas geográficas y la adaptacion que mas convenga. En zonas sin riesgo de malaria la eficacia biologica de AA es 1 porque el riesgo T no existe.
El precio que se paga se llama lastre generacional. Lo ideal en las zonas de malaria seria que todos los individuos fueran AS, pero el estado heterozigoto no se puede mantener porque cuando dos heterozigotos se aparean se pueden dar los dos tipo de homozigoto. La carga genetica debida a la generacion (lastre segregacional) significa que para favorecer que existan esos heterozigotos, se penaliza con eficacia biologica mucho menor a los homozigotos.
La proteccion natural contra la malaria en las poblaciones de Africa debe pagarse con un lastre segregacional de un 11% respecto a una poblacion que no tuviera ese riesgo. En este caso maximizar la probabilidad de supervivencia conlleva que haya un polimorfismo, porque es precisamente este el que tiene la mayor probabilidad de supervivencia.
Por tanto hay dos situaciones extremas:   La idea de que en general existe en genotipo salvaje.
Puede haber polimorfismos que se mantienen por seleccion debido a que el heterozigoto tiene eficacia biologica superior. Si suponemos esto, se mantiene un polimorfismo.
Este tipo de concepciones dio lugar a dos ideas de como son las poblaciones naturales: EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB Antes de la revolucion molecular no se podia cuantificar la variacion y habia dos visiones: la de los genetistas (punto de vista clasico) y la de los naturalistas (Punto de vista equilibrador).
 Punto de vista clasico: la mayoria de los individuos de las poblaciones son wild type y de vez en cuando hay alguna mutacion.
 Punto de vista equilibrador: la mayor parte de los individuos son heterozigotos con variaciones suficientemente altas como para considerarse polimorficas.
Los primeros trabajos que se publicaron para cuantificar que punto de vista estaba en lo cierto fueron polimorfismos proteicos (alozímicos). Con electroforesis intentaban cuantificar la variacion genetica a nivel proteico (es una infraestima).
Si de una poblacion se extrae un locus al azar, la probabilidad de que haya variacion alelica para este es de un 12%. Esto demostró que la variacion genetica es abundante. Esto daría la razon a los equilibradores, pero hay un problema: si la hipotesis equilibradora es correcta, debe explicar: En el caso de la anemia falciforme el lastre es del 11%. El mantener un locus que mantenga la poblacion en heterozigosis tiene un coste de un 11%. Si la H promedio es de un 12% una drosophila tiene 15.000 genes, el 12% son aproximadamente 1.500 genes que estan segregando para variables alelicas polimorficas, y para cada uno de estos genes hay un coste genético. Si para mantener un locus polimorfico, si esto se traslada al numero de genes se necesitaria una fertilidad extraordinaria para que esa poblacion se pudiera mantener geneticamente.
Hay alelos que pueden estar segregando en la poblacion pero no tienen consecuencias a nivel de eficacia biologica. Lo que los clasicos interpretaban era que los individuos eran wild type mientras que los equilibradores decian que estos alelos tienen consecuencias selectivas. El problema, por tanto es que existe una variacion genetica abundante, tanto a nivel proteico como a nivel haplotipico. No se sabe que papel juega la variacion en las poblaciones (si se mantiene por seleccion en las poblaciones o no).
EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB FECHA: 02-03-2015 11:00 - 12:00 H GENÉTICA (MAURO SANTOS): Divergencia entre secuencias de DNA. Estimación del número de sustituciones nucleotídicas entre secuencias . Tasas de sustitución Como se mantiene la variabilidad genetica en las poblaciones? Sobre la frecuencia en la que se presenta un alelo actuan varios mecanismos. Uno de ellos es la seleccion natural, que puede cambiar las frecuencias alelicas dependiendo los diferentes tipos de seleccion, los mutantes recesivos tendiran a desaparecen y los heterozigotos a mantenerse).
Tambien influye la migracion (si hay diferentes frecuencias genicoas cuando dos poblaciones intercambian individuos estas se varian), la mutacion (introduce variacion genetica, muchos alelos deletereos se mantienen por el equilibrio mutacion-seleccion), y otra fuerza es la deriva genética.
La deriva genetica es simplemente el factor aleatorio que hace que als frecuencias alelicas puedan fluctuar. Cualquier poblacion antural es finita, con lo que los individuos de una poblaicon son una muestra de los gametos de los progenitores. Este mostreo puede alterar las frecuencias alelicas de forma aleatoria, no direccional.
Como ocurre la evolucion por deriva genetica? Cuando hablamos de evolucion no solo influye la seleccion natural, este solo explica como las poblaicones naturales se adaptan a su entorno. Cuando vemos variacion entre poblaciones o a lo largo del tiempo puede ser por otros mecanismos.
Si imaginamos una urna que contiene el pool genetico (bolas blancas y bolas negras) que representan las frecuencias alelicas, esta urna puede tener un numero de bolas tan grande como queramos, los gametos se unen al azar entre si. La siguiente generacion tendrá un tamaño finito de n individuos que se forma por mostreo aleatorio de bolas blancas y bolas negras. Hay una cierta probabilidad de que la frecuencia de bolas cambie como resultado de este muestreo. La deriva genetica es la fluctuacion de las variantes a consecuencia de que las poblaciones sean finitas.
La evolucion por deriva genetica: las frecuencias alelicas o haplotipicas fluctuan al azar dentro de una poblacion y eventualmente uno de los dos alelos se fija. La variacion genetica en un locus, por lo tanto, disminuye porque si las frecuencias van fluctuando y al final se fija uno de los dos, la heterozigosis tendira a 0 (la deriva genetica reduce la variacion genetica en las poblaciones).
En cualquier momento la probabilidad de fijacion de un alelo es igual a su frecuencia de ese momento. Esto se conoce como cadena de Markof. Si imaginamos un juego de casino: Cada jugador empieza con un numero n de monedas, si sale cara se la queda el casino y si sale cruz el jugador, el juego se acaba cuando uno de los dos se queda sin monedas. Que uno de los dos jugadores se quede sin moneas significa que uno de los dos alelos se fija, y todos los estados intermedios son transitorios. Es decir durante el juego puede ir ganando uno u otro, pero sólo cuenta el final. La probabilidad de que el jugado gane el juego es igual al numero de monedas EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB con el que empieza el jugador / el total de monedas de los dos jugadores. Si la banca tiene monedas infinitas, siempre perderá el jugador.
La probabilidad de fijacion solo depende de nuestra frecuencia, por tanto no esta afectado por su historia, no tiene memoria. Depende totalmente del estado actual.
Si imaginamos el jugado 1 y el jugador 2 empiezan con la misma cantidad de dinero, la probabilidad de que gane uno u otro es ½. Si la norma del juego es que se juega hasta que uno de los dos se queda sin dinero, siempre habra uno que pierda (se fijara un alelo y el otro desaparecera). La probabilidad en este caso es la frecuencia inicial de cada alelo. No se puede predecir en un casi concreto quien se va a acabar fijando, solo la probabilidad de que se fije o no.
Las poblaciones con la misma frecuencia inicial acaban divergiendo. Si tenemos un numero de poblaciones iniciales y todas empiezan con la misma frecuencia alelica, al final habra variacion genetica. Si imaginamos varias poblaciones y calculamos el grado de divergencia genetica entre dos generaciones, se usan estadisticos que calculan la deriva genetica entre ellas. Eso no significa que tenga que la variabilidad sea resultado exclusivamente de seleccion natural, porque cuando se separan iran divergiendo  la deriva genetica hace que haya divergencia a lo largo del tiempo.
Los que modelaron la genetica fueron Fisher y Wright, por ello usamos el modelo de WrightFisher. Si en un momento inicial la poblacion es my grande (teoricamente infinita) y un frecuencia del alelo A1 = p1 y una frencuencia del alelo A2 = p2.
Si la poblacion se divide al azar en infinitas poblaciones con un tamaño n de individuos en cada una, estas pobalciones aisladas iran diveriendo en cada subpoblacion. En humanos tenemos el ejemplo del lenguaje: van divergiendo y son mas distintos cuanto mas aisladas y distantes sean las poblaciones.
Si tenemos variacion genetica en las poblaciones, exta variacion se explica porque se mantenga por seleccion (caso de la anemia falciforme) o pùede existir porque sea un estado transitorio.
Por ejemplo: El alelo A1 muta y nos da el alelo A2 y surge una unica copia del alelo mutado. Su frecuencia sera 1/total de gametos. Cual es la probabilidad de que se fije una mutacion? La probabilidad de que se fije un alelo en un momento determinado es igual a su frecuencia inicial (1/2n). En las mutaciones neutras (las que no afectan a la eficacia biologia) tendran una mayor probabilidad de fijarse si el tamaño de la poblacion es pequeño (la deriva es mas importante cuanto menor es la poblacion).
La deriva genetica concurre en una velocidad mas alta en las poblaciones pequeñas que en las grandes. Esto indica: Tenemos una frecuencia alelica de 0 a 1. La mayor parte de las mutaciones estarian en frecuencia muy pequeña y se perferan casi siempre. A veces, algun alelo mutante aumenta de frecuencia y con una cierta probabilidad se acaba fijando en la poblacion. Si estudiamos la poblacion haciendo un corte temporal (en un momento determinado), para ese locus observaremos polimorfismo. Ese polimorfismo no quiere decir que se mantenga por seleccion natural, simplemente es un estado transitorio de algo que se produce continuamente. Esto dice EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB que el polimorfismo (a nivel intrapoblacional) y la diergencia (a nivel interpoblacional) haran que las poblaciones finalmente tengan mayor divergencia genetica cuanto más tiempo vaya pasando.
Si los alelos que estan segregando son neutros a nivel selectivo, para la poblacion no representara ninguna ventaja quedarse con uno o con otro y el resultado sera el meramente estadistico mencionado.
El polimorfismo puede verse como un estado transitorio, y la divergencia el estado final. Son como la cara y la cruz de la misma moneda. Esto es importaante porque cuando surgieron datos de hipotesis clasica y hipotesis (XXX) se preguntaron: Si segun los clasicos el polimorfismo se mantiene a nivel del heterozigoto, esto generaria un lastre genetico. Si esto ocurre para todos los loci llega un momento en que el coste genetico seria demasiado grande. Hubo dos trabajos que explicaron: Si se analiza la divergencia para una determinada proteina, se vera que la secuencia primaria de esta proteina esta para diferentes especies. Si hacemos una estima del tipo de divergencia que hay entre diferentes especies, podremos ver de cuándo data el ancestro comun de las dos (los tiempos de divergencia van variando). El numero de sustituciones aminoacidicas se relaciono linealmente con el tiempo desde la divergencia del ancestro comun. Esto llevo a la idea de que existe un reloj molecular que va marcando diferencias en funcion del tiempo.
Al año siguiente se publico otro articulo que se puede considerar el nacimiento de la teoria de la evolucion molecular: La tasa de sustitucion por generacion (k) equivale al numero de nuevos mutantes neutrales introducidos en la poblacion (diploide) en cada generacion (2n*𝜇), multiplicado por la probabilidad de fijacion de cada mutacion (1/2n en casos neutrales). Asi, k=μ. La tasa de sustitucion es igual a la tasa de mutacion. La tasa de sustituciones se da en funcion de las mutaciones que vayan ocurriendo y de que estas se vayan fijando. Si la tasa de mutacion es constante, la tasa de divergencia es constante en el tiempo.
Si el proceso de evolucion molecular esta governado por al deriva y la mayor parte de mutaciones a nivel molecular no tienen efectos selectivos, la mayor parte de mutaciones moleculares que se observan se pueden explicar por un proceso prácticamente exclusivo de deriva genetica.
El tiempo promedio para que una mutacion de fije suele ser de 4N generaciones. Asi, varia en funcion del tamaño de la poblacion (mas tiempo cuanto mas grande sea).
Como podemos detectar si estamos analizando una zona del genoma de poblaciones. Si queremos saber que zonas de ese genoma estan sujetas a seleccion, intentaremos detectar cuanta divergencia se debe a que la seleccion natural actua de forma distinta. Una forma de detectarlo es a base de estadisticos que permiten analizar la divergencia.
La genetica de poblaciones es muy util para mirar hacia el pasado.
Una de las teorias es la de la coalescencia. Todos los alelos presentes en un momento determinado tarde o temprano se colapsan en un alelo ancestral determinado. Cuando en los años EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB 80 se observo la variacion mitocondrial se observo que todo el DNA mitocondrial de las mujeres presentes en el planeta deriva de una mujer que existio en africa. Los apellidos son un ejemplo de coalescencia: si vamos a un pueblo que haya permitido bastante aislado encontraremos apellidos que se pierden y otros que se encuentran en altas frecuencias.
Se puede explicar una tasa de mutacion que es lineal en el tiempo de divergencia suponiendo que lo que domina a nivel de variacion es la deriva genetica. Por otro lado, tambien me permite explicar que polimorfismo y divergencia son dos aspectos del mismo problema.
Cuando vamos a una zona del genoma y queremos detectar la huella de la seleccion, vemos que la deriva es un proceso muy lento. Si surge una mutacion que es favorable, se fija rapidamente en la poblacion. Las que son favorecidas y las que no ocurren a escalas temporales muy distintas.
Esto es la base de muchos test estadisticos para detectar que zona del genoma puede estar sujeta a seleccion positiva y que zonas no.
FECHA: 03-03-2015 11:00 - 12:00 H GENÉTICA (MAURO SANTOS): El costo de la selección natural. Controversia Neutralismo -Seleccionismo. El reloj molecular. La teoría cuasi-neutra. (1 hora).
El problema de la variabiliad genetica es mas complejo de lo que aprece porque hay que encontrar: estudios que utilizan todo el genoma, métodos estadísticos, estudios funcionales.
Entender el pacto de la seleccion natural desde que Darwin publicara su libro y la genetica de poblaciones se puede concebir como una teoria de fuerzas: hay varias fuerzas actuando sobre la variabilidad genetica, pero el unico mecanismo que puede explicarla es la seleccion natural.
Es el unico capaz de explicar la adaptacion de las poblaciones a su ambiente. (vision de la época de Darwin) Como podemos detectar esta seleccion a nivel genetico? En el caso de los humanos modernos ha habido una serie de procesos de adaptacion a unas condiciones cambiantes. La especie se extendió por todo el mundo hace aprox unos 100mil millones de años. Hubo algunos eventos de cambio climatico, y una transicion de unas sociedades que eran cazadoras-recolectoras a sociedades que establecieron produccion agrícola. Esto tuvo efectos inportantes respecto a al densiddad de poblacion (antes cazaban en pequeños grupos y eran nomadas) hasta la revolucion agrícola que con el asentamiento aumentó la densidad, lo que consellevó un aumento de la densidad de patógenos.
Hay efectos como el aumento de densidad y la resistencia de los patogenos. Algunos hechos: El 99,9% de las bases de todos los humanos es igual. Por tanto, el 0,1% que resta es el que hace una persona única. Tenemos diferentes atributos o caracteristicas como nuestra suscetibilidad a enfermedades y parásitos que dependen de esa variacion. Esta variacion puede ser totalmente inocuo y mantenerse en las poblaciones por simple deriva pero sin representar ninguna funcionalidad, o bien puede tener consecuencias deletéreas y dar diferentes predisposiciones a enfermedades. Hay algunas variantes que pueden ser latentes, es decir que no se manifiestan en unas condiciones pero si estas cambian se expresaran.
EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB Como se detecta la variavion genetica? Hay muchos tipos de variacion. Tenemos los SNPs que solo afectan a una base del DNA, o diferimos para cambios estructurales que son mas o menos grandes como inserciones, deleciones, etc. Tambien hay variaciones estructurales de otro tipo.
Los SNPs son polimorfismos de base unica. Significan mas de un 1% de la poblacion. A pesar de ser identicos en tan alta proporcion, hay una cantidad de SNPs muy alta. Se encuentran en regiones codificadoras y no codificadoras (fundamentalmente los ultimos). Ocurre con alta frecuencia, en nuestro genoma hay un SNP alrededor de cada 1000 bases aproximadamente.
Tenemos aproximadamente unos 10 millones de SNP repartidos a lo largo de todo el genoma.
Los SNPs nos permiten diseñar unos modos de forma que podamos diseñar individuos con una cierta cantidad de SNPS y saber que haplotipos va a tener, cosa que afectara a sus carcacteristicas fenotipicas y genotipicas. Hay compañias que venden chips y nos permiten hacer una deteccion genetica de si tenemos una cierta predisposicion a enfermedades mediante un screen genómico.
Como se eligen estos SNPs? Representan variantes aleliicas, por tanto a nivel genomico nos referimos a un simple nucleotido en el que en una posicion concreta del genoma los individuos sin distintos. Lo importante es definir haplotipo. Un haplotipo es un conjunto de SNPS es una region cromosomica que estan asociados de forma estadistica. Podemos segregar para varios SNPs y estos quedaran repartidos al azar. Pero cuando queremos genotipar a un idnividuo y ver que riesgo tiene de padecer una enfermedad, los SNP que se eligen no son al azar. En esto infuye en desequilibramiento.
El desequilibrio de ligamiento: si imaginamos que en un cromosoma hay dos loci y uno segrega para el alelo A1 B1, y el otro para A2 B2; hay 4 haplotipos posibles: A1B1, A1B2, A2B1, A2B2. Si no hay desequilibrio la frecuencia de cada uno de los haplotipos sera la esperada. Sino será desequilibrio, que es la realidad ya que hay SNPs o haplotipos que estan asociados estadisticamente.
Se hizo un mapa de SNPs y se secuenciaron genomas de diferentes personas de diferentes partes del mundo para crear un unico mapa de la diversidad del genoma humano que contenia toos los SNPs. (HapMap project). El tamaño de muestra limita la capacidad de detencion de poimorfismo.
Estos SNPs sirven para poder cartografiar una determinada zona de riesgo con asociacion estadística para las diferentes enfermedades.
Se construyeron haplotipos con SNPS que estaban suficientemente alejados en el genoma. Se compliaron cuales eran los NSPs adyacentes y que daban haplotipos y a partir de ahi se marcaron aquellos SNPs que podian ser de interes y segregaban de forma independiente. De todos estos eligio uno de cada zona, asi se obtuvieron bloques de SNPs a lo largo de todo el genoma.
EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB Una vez que tenemos esta informacion, lo que detectamos a nivel genomico es la huella que deja la seleccion natural. Hay metodos estadisticos para esto, se llama arrastre selectivo. El efecto de arrastre se define como: Imaginamos una serie de individuos en una poblacion. Los puntos azules son mutaciones neutras (espectro de variacion neutra). De vez en cuando, en algunas de estas regiones surgen mutaciones deletereas (en negro) que se van purgando, por lo que suelen estar en muy baja frecuencia. Esta es la idea de los clasicos: la mayor parte de la seleccion es unificadora y la variacion que nosotros vemos es a nivel fenotipico mayoritariamente porque las mutaciones son neutras.
Cuando se da seleccion positiva: si surge una variante (SNP) que confiere una ventaja sera seleccionada a favor. Los tiempos de fijacion desde que un mutante surge hasta que se fija sera muy corto si la variante es de seleccion positiva. Si la recombinacion es baja, lo que ocurre es que al ser seleccionada a favor el alelo sube de frecuencia y a su vez arrastra a todos los alelos que estan proximos a esta.
La mutacion ha sido unica (ha surgido solo sobre un haplotipo) y por tanto ese alelo sube de frecuencia, arrastrando a todo lo que esta a su alrededor, de forma que alelos que son neutros tambien aumentan su frecuencia en la poblacion. Cuando el alelo se fija, la variacion genetica neutra al rededor de esa region sera menos de la esperada.
EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB Cuando tenemos seleccion positiva con arrastre selectivo y hacemos un scan a lo largo del genoma, se ve esta baja diversidad genetica en esa zona, por lo que todos los individuos seran practicamente iguales para esa zona.
Cuando se da seleccion equilibradora: hay un polimorfismo mantenido por seleccion equilibradora, la huella selectiva que vemos es distinta. Habra haplotipos asociados a un alelo y haplotipos asociados al otro (seria el caso de la anemia falciforme).
Esta diversidad nucleotidica se observa con ventanas de arrastre (temario Bio informatica). Lo que observamos no es como ha ocurrido la seleccion, sino la huella que esta seleccion ha dejado en el genoma.
Este es el modelo Hard Sweep, en que el arrastre es muy rápido. Con el tiempo, la variabilidad genetica neutra de la zona se va recuperando. Por tanto, si la variabilidad neutra alrededor de esta mutacion tarda (por ejemplo) 10.000 años por recuperarse no se pueden observar mapas de este tipo de genomas mas antiguos a esta datacion.
Hay que tener en cuenta si se ha dado un patron de variacion de forma intraespecifica o de forma interespecifica.
La situacion se complica porque hay procesos no selectivos que nos pueden dejar una huella en el genoma similar y a veces es dificil distinguirlos. Se complica por procesos como la historia de la poblacion (ha podido haber eventos como migraciones, aislacion de poblaciones, estructura de la poblacion, expansiones y crecimientos bruscos del tamaño de poblacion, cuellos de botella, y efectos fundadores).
A partir de la diversidad nucleotidica queremos detectar si esto es devido a seleccion o si forma parte de otros procesos de la historia de las poblaciones.
La demografia deja sus rastros. Si la poblacion es estacionaria con un modelo neutral, nos dice que puede haber dos o tres haplotipos frecuentes y muchos otros raros, de forma que se da un espectro de determinacion.
Si tenemos un cuello de botella (cuando hay una reduccion drastica del tamaño de la poblacion) se dara como un efecto de deriva importante. Toda la poblacion posterior a este cuello de botella proviene de un numero pequeño de efectores (fundadores) de la poblaicon. Aunque una vez recuperado el tamaño de la poblacion sea grande, el tamaño efectivo a nivel genetico sera el de una poblacion muy pequeña.
La idea es que se pueden modelar que espectro de variacion genetica se prevé en una determinada zona del genoma. Si a nivel empirico se hace este estudio y se encuentran determinados patrone,s nos revela si ha habido seleccion o si se debe a otros patrones no selectivos.
Modelos estadisticos Estudia el espectro de variacion nucleotidica, es decir si tenemos una serie de SNPs que estan segregando habra unos pocos en muy alta frecuencia y muchos en baja frecuencia. Se puede ir viendo en el genoma cual es el espectro. Nos detecta si hay un defecto o un exceso de variantes EVOLCION arokargomez 3r Biologia UAB raras sobre lo que se esperaria sobre un modelo neutro (modelo de Kimura). El modelo de Kimura es muy util porque nos permiten una hipotesis nula, que es la frecuencia en que se daran los SNPs por puro azar.
Los estadisticos nos dan una indicacion, y tema a parte es buscar porque se dan.
Existen las razas? Hay diferencia genetica en las poblaciones. No solo somos geneticamente distintos a nivel interpoblacional, sino tambien a nivel intrapoblacional. Aproximadamente de toda la diversidad genetica humana un 85% es variacion dentro de la poblacion, y solo un 15% es variacion entre poblaciones distintas. Esto se indica con un índice, llamado Fst.
FST es el estadistico que cuantifica la variabilidad genetica que hay entre poblaciones. Se calcula como la varianza de frecuencias alelicas estandarizada y oscila entre 0 y 1. 0 cuando las poblaciones son iguales y 1 cuando las poblaciones son el maximo de diferentes.
El FST tambien permite saber que algo está pasando. Por ejemplo para determinados genes ha habido diferenciacion genetica por la seleccion, como por ejemplo el color de la piel. En estos casos el FST es grande. Si comparamos dos poblaciones y para la mayor parte del genoma el FST es del 20% y de repente en una zona del genoma salta al 80% nos sirve para estudiar esa zona en profundidad y saber que ahi hay algo que descubrir.
BIBLIOGRAFÍA: BARTON, N. H. ET AL. 2007. CAPÍTULO15 FUTUYMA, D. J. 1998. CAPÍTULOS 11 Y 22 ...