Trabajo bibliografico Bioquimica (2017)

Trabajo Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Nanociencia y Nanotecnología - 1º curso
Asignatura Fonaments de bioquímica
Profesor X.P.
Año del apunte 2017
Páginas 6
Fecha de subida 25/10/2017
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31/05/2017 Fundamentos de bioquímica Tratamiento tumoral por anticuerpos: inmunoterapia Introducción: Las células tumorales son células que pierden el control celular de la regulación de la expresión de genes; de tal modo que cuando una célula se desdiferencia empieza a reproducirse sin control, a partir de la primera célula, que se puede considerar la célula madre o totipotente. Así, empieza a crecer el tumor. Como consecuencia de ello empieza a expresar genes que no son propias de la célula, llamados oncogenes. Esos oncogenes dan lugar a proteínas que son especificas del tumor (marcadores tumorales), de tal modo que analizando las proteínas que tenemos en el cuerpo podremos saber si tenemos cáncer o no. Dependiendo de que proteínas sean, se puede saber qué tipo de cáncer es. Una vez que se detectan esas proteínas, se mira cuáles son las proteínas que expresan esas células tumorales, que no expresan las células normales. De esas proteínas, que se denominan proteínas marcadoras o tumorales, se seleccionan una o dos y con ellas se obtienes anticuerpos (Ac) frente a esas proteínas. Después se administran esos anticuerpos al individuo con el tumor, y esos anticuerpos se unirán a las proteínas que están en la superficie de las células tumorales. De aquí, nuestro sistema inmune identifica ese complejo antígeno-anticuerpo como extraño y destruye la célula tumoral. De este modo no se morirán las células sanas.
Hasta ahora los tratamientos de los tumores era cortar el tumor y luego aplicar o quimioterapia o radioterapia en la zona. La quimioterapia destruye todas las células, lo que pasa es que las tumorales al dividirse antes, morirían antes; pero morirían las normales también (por ello se cae el pelo, etc.). La radioterapia se utiliza para también destruir toda la zona donde está el tumor abierto (por ejemplo, tumores óseos o de este tipo), pero también destruye las células de alrededor. De este modo, sin embargo, con esta “nanoterapia”, estas moléculas que son anticuerpos, lo hacen específicamente. Son moléculas construidas específicamente para destruir las células tumorales.
Resumiendo, se trata de conseguir determinar marcadores tumorales para generar anticuerpos específicos, contra ese marcador tumoral; que es por donde va la investigación de la terapia tumoral en este momento.
Metodología: Estructura y funciones de los anticuerpos: Los anticuerpos son glucoproteínas formadas por cuatro cadenas polipeptidicas (glucosiladas) con forma de Y. Dos cadenas son denominadas pesadas y son iguales entre ellas y largas. Las otras dos cadenas son las ligeras y también son iguales entre ellas, pero son más cortas que las anteriores. También se les llaman cadenas H (heavy) y L (light). Las cuatro cadenas se mantienen unidas mediante puentes de disulfuro (-S=S). Los extremos de las cuatro cadenas tienen un dominio llamado V. Los aminoácidos que forman el VH y VL son variables. La otra parte de la proteína(C) permanece intacta en diferentes tipos de anticuerpos, formados por los mismos aminoácidos. Las partes variables del anticuerpo se consideran los lugares de unión, que son complementarias a las características conformacionales de la molécula de antígeno y cada lugar de unión se une con un antígeno diferente. Cada anticuerpo tiene dos lugares de unión. Así pueden crear redes tridimensionales.
El fragmento Fab es el responsable de la unión al Antígeno (Ag), que contiene las cadenas ligeras completas y los dominios VH y una parte de las cadenas pesadas (CH1). Las regiones hipervariables (en el extremo de V) definen el sitio de unión al Ag y, consiguientemente, la especificidad antigénica del Ac. El fragmento cristalizable (Fc) contiene la mayor parte de la región constante de las cadenas pesadas (CH2 y CH3) y determina la actividad del Ac. El fragmento Fc es necesario para interaccionar con las células efectoras o activar el sistema 31/05/2017 Fundamentos de bioquímica complemento y su estructura define las distintas estructuras de los anticuerpos. El Ac puede activar la cascada del sistema complemento después de su unión a superficies celulares.
Hay dos tipos de anticuerpos: monoclonales y policlonales.
Los anticuerpos policlonales son los que se crean a partir de varios tipos de células creadoras de anticuerpos, en los animales inmunizados con antígenos. Cada tipo de célula solo produce un anticuerpo que se unirá a una parte pequeña y especifica del antígeno. Por consiguiente, los preparados policlonales tienen mezclas de anticuerpos que reconocerán diversas proteínas. Sin embargo, los anticuerpos monoclonales, son creados a partir de células completamente iguales (clones) que han sido crecidas en la proliferación celular. Todos los anticuerpos son homogéneos y reconocen el mismo dominio proteico. Por tanto, a nosotros nos interesarán los anticuerpos monoclonales ya que solo intentamos buscar una proteína y no varias.
Obtención de anticuerpos: Para tratar un tumor con anticuerpos, primero, habrá que producir anticuerpos específicos.
En el año 1975 Cesar Milstein y Georges Köhler desarrollaron una técnica para producir anticuerpos monoclonales, que hoy en día se sigue usando. Básicamente se trata de extraer células B de un animal que ha sido expuesto al tumor. Estas células B son fusionadas con células tumorales que pueden crecer indefinidamente en cultivo celular. Estas células fusionadas híbridas, llamadas hibridomas pueden multiplicarse rápida e indefinidamente y pueden producir gran cantidad de anticuerpos. Los hibridomas se cultivan lo suficiente como para obtener un número diferente de clones del hibridoma, considerados como colonias, las cuales producen sólo un tipo de anticuerpo. Los anticuerpos de diferentes colonias son analizados para identificar los anticuerpos que se unen con más fuerza al antígeno determinado, para seleccionarlos y aislarlos de la manera más eficaz. Luego los seleccionados los dividen in vitro creando así anticuerpos homogéneos y puros. Pueden producirse grandes cantidades de anticuerpos a partir de estos hibridomas. Los anticuerpos murinos (anticuerpos de los ratones) pueden desencadenar una reacción inmunitaria en los humanos, pero menos efectiva, ya que estos anticuerpos pueden actuar en cualquier uso terapéutico, pero no sirven para los que sean prolongados, ya que el cuerpo humano detecta el anticuerpo como extraño y lo intenta destruir. Por consiguiente, estos anticuerpos se humanizan reemplazando mayores porciones de ratón del anticuerpo con porciones humanas; es decir se sustituyen las partes más diferentes del anticuerpo del ratón con partes del anticuerpo humano.
Esto se consigue gracias a la ingeniería genética. Según el avance de investigación en los anticuerpos que se están desarrollando se dividen en 3 grupos: Phase 1: Anticuerpos que acaban de empezar a investigarse y desarrollarse.
Phase 2: Anticuerpos con investigación avanzada y desarrollada.
Phase 3: Anticuerpos completamente producidos y perfeccionándolos mediante ensayos clínicos.
Destrucción de células tumorales: Los anticuerpos no siempre destruyen las células del mismo modo. Existen diferentes tipos de anticuerpos, y cada uno los destruye mediante diferentes procesos. Los más comunes son: Algunos anticuerpos monoclonales provocan una reacción inmunitaria que destruye células cancerosas. Los anticuerpos monoclonales producidos, recubren la superficie de las células tumorales y esto lo lleva a su destrucción por el sistema inmunitario. Este proceso es semejante al que hacen los anticuerpos monoclonales creados por linfocitos B.
Otros anticuerpos monoclonales estimulan una reacción inmunitaria contra el cáncer al unirse a receptores en la superficie de células inmunitarias que actúan como regulador negativo de la activación de linfocitos T. El anticuerpo bloquea la señal inhibidora del antígeno estimulando la proliferación y activación de los linfocitos T, los cuales facilitan la destrucción de las células tumorales.
Otros anticuerpos monoclonales interfieren en el mecanismo de sintetizacion de las proteínas que son necesarias para el crecimiento tumoral, de este modo par que el tumor no pueda crecer más.
31/05/2017 Fundamentos de bioquímica Algunos otros anticuerpos monoclonales se adhieren a los receptores del factor de crecimiento de la superficie de las células tumorales, impidiendo que los receptores envíen sus señales que promueven el crecimiento. Pueden también desencadenar la apoptosis o activar el sistema inmunitario para que destruya las células tumorales.
Otro grupo de anticuerpos monoclonales más complejos son los inmunoconjugados. Estos consisten de un anticuerpo adherido a una sustancia que destruye células (alguna toxina, un fármaco de quimioterapia o una molécula radiactiva). El anticuerpo se inserta en la superficie de su antígeno específico, y la sustancia que destruye células es absorbida por la célula.
Los ejemplos más destacados de anticuerpos monoclonales son: Anticuerpo monoclonal Tipo de cáncer Rituximab Trastuzumab Trastuzumab emtasine Alemtuzumab Cetuximab Tositumomab Moxetumomab pasudotox Linfoma Pecho Pecho Leucemia linfocítica Cabeza y cuello Linfoma leucemia de células peludas Año de aprobación por la FDA 1997 1998 2013 2001 2004 2003 Todavía Phase 3 Mecanismo de Acción Inducción de apoptosis Inhibición de señal Inhibición de señal Inducción de apoptosis Inhibición de señal Inmunoconjugado Inmunoconjugado Aunque los anticuerpos se hayan aprobado, se siguen investigando acerca de ellos para mejorar los resultados como es el caso del Trastuzumab. También podemos observar que existen diferentes anticuerpos para un mismo antígeno, como es el caso del cáncer de linfoma.
Resultados: Aunque todavía no haya claros resultados para este tipo de tratamiento (ya que lleva muy poco tiempo usándose), solo surte efecto en una cuarta parte de los pacientes, ya que no está muy avanzado todavía. De ese cuarto, se estima que un 75% duran años con un cáncer que antes era mortal en meses.
En comparación con la radioterapia o quimioterapia, esta terapia es mucho más específica y eficaz, puesto que solo ataca a las células tumorales, mientras que las demás terapias atacan tanto a las células tumorales como las normales.
No en todos los tipos de canceres realizan el mismo efecto los anticuerpos. En algunos ya existen anticuerpos que funcionan perfectamente o casi perfectamente. En otros sin embargo todavía se está buscando el antígeno (marcador tumoral) especifico del tumor o están en proceso de producir y seleccionar los anticuerpos monoclonales específicos. Por tanto, los resultados de esta terapia varían según el tipo de cáncer.
Por ejemplo, en el caso del cáncer metastasico, según un estudio publicado en “Clinical Trials Journal”, usando las técnicas convencionales para curar el cáncer, solo un 50% de los afectados sobrevivía a los 5 años de tenerlo. Por el contrario, al combinar las técnicas convencionales con la inmunoterapia, se ha conseguido que un 87% de ellos sobreviva a los 5 años.
En el caso de cáncer vejiga, Según los resultados presentados en la revista The New England Journal of Medicine, el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento que reciben inmunoterapia es del 21% mientras que solo un 11% responde a la quimioterapia. Entre los que responden a los tratamientos, la respuesta es duradera (sobreviven más de un año) en un 68% de los pacientes que reciben la inmunoterapia, ante el 35% de los que responden a la quimioterapia.
Otro resultado favorable es, que en la quimioterapia hay un 49% de posibilidades de tener un efecto secundario, mientras que en la inmunoterapia solo un 15%. Además, los efectos secundarios de la inmunoterapia en comparación con la quimioterapia son mucho más leves.
Según el tipo de anticuerpo que se use también dará diferente resultado, ya que puede haber diferentes anticuerpos para un mismo tipo de cáncer, como es el caso del cáncer del linfoma.
McLaughlin y cols publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III en el que 166 pacientes con linfoma, fueron tratados con rituximab durante 4 semanas. El total de la respuesta 31/05/2017 Fundamentos de bioquímica fue del 48% según el análisis. En un ensayo publicado por IDEC Pharmaceuticals Corporation, de fase III, se administró tositumomab a 60 pacientes. El índice de respuesta global fue del 67%.
Tipo de cáncer Eficacia tratamiento común** Eficacia inmunoterapia** Hígado 30% sobrevivencia en un año 62% sobrevivencia en un año Cerebro 35% sobrevivencia en un año Al 56% se le reduce el tumor* Pulmón 18,7% sobrevivencia en un año 60% sobrevive en un año *Los porcentajes en ambos casos son de la gente que respondió al tratamiento.
**No hay estadísticas muy precisas sobre el porcentaje de la gente que sobrevive.
Discusión: Como vemos en los resultados, la inmunoterapia contra el cáncer es mucho más efectiva que las terapias más comunes hasta ahora. Además, vemos, que la terapia no está muy desarrollada, ya que en algunas personas no da resultado o no hay anticuerpos todavía para algunos tipos de cáncer. Este tratamiento lleva usándose poco tiempo y ha tenido un gran impacto, por lo que, si se sigue desarrollando, podrá tener todavía mejores resultados.
Hay que destacar que este tratamiento al ser especifico solo para las células tumorales, da mejores resultados, ya que al no atacar las células sanas produce menos efectos secundarios y más leves. Además, mediante este método, el cuerpo no presenciará substancias que pueden provocar toxicidad a las células sanas como por ejemplo las químicas o radiactivas. De este modo, al no inyectar estas substancias en el cuerpo, no se darán los efectos secundarios que producen. Por consiguiente, este tratamiento es mucho más saludable, especifico y de efectos secundarios mucho más leves.
La inmunoterapia también destaca por su efectividad porque destruye completamente el tumor. Esto se debe a que los anticuerpos atacan a todos los antígenos específicos, que son comunes en todas las células del tumor. Por lo tanto, tarde o temprano los anticuerpos terminaran destruyendo a las células cancerígenas.
También vemos, que cuando hay distintos tipos de anticuerpos del mismo antígeno especifico, suele haber cada vez mejores resultados, puesto que se investigan los anticuerpos para mejorar su eficacia y crear nuevos y mejores. En el caso de rituximab y tositumomab, el resultado fue claramente mejor en el caso del tositumomab. Si nos fijamos en la fecha en la que se aceptaron, vemos que fueron en 1997 y 2003 respectivamente. De una a otra hubo 6 años de diferencia, por lo que esos años habrán servido para desarrollar un anticuerpo que de mejores resultados.
Conclusión: El futuro del tratamiento del cáncer con Anticuerpos Monoclonales parece esperanzador. Algunos anticuerpos han adquirido un papel importante en el tratamiento de sus canceres específicos, como por ejemplo el rituximab y el trastuzumab. El resultado de los ensayos clínicos con diferentes anticuerpos apunta a que en un futuro este tratamiento será uno de los más eficaces para los tumores, ampliando así el arsenal terapéutico para el tratamiento del cáncer. Además, los tratamientos que se usan normalmente, son mucho menos eficaces y crean efectos secundarios adversos; o lo que es aún peor, en algunos casos no se consigue erradicar completamente el tumor, lo que con los anticuerpos sí que se conseguiría.
Si bien estas biomoléculas han demostrado su eficacia, son necesarios estudios a largo plazo, así como la relación coste-efectividad, comparando con opciones inmunoterapéuticos equivalentes, para acabar de definir su papel en la terapia tumoral. Puede que la investigación y el desarrollo sea muy caro, pero una vez logrados los anticuerpos, no será tan costoso reproducirlos. Además, los estudios dicen, que cada vez habrá más casos de cáncer debido a diferentes factores (contaminación, radiaciones…). Sin embargo, este ámbito, tiene un gran potencial de desarrollo, y tarde o temprano dará sus frutos ante esta predicción del auge del cáncer.
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