Tema 5 (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genética Humana
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 18/02/2015
Descargas 7
Subido por

Vista previa del texto

GH-­‐Tema  5   TEMA  5:  EPIGENÈTICA   5.1. DEFINICIÓ   L’epigenètica  són  canvis  heretables  que  no  afecten  a  la  seqüencia   nucleotídica  del  DNA  però  que  provoquen  canvis  en  l’expressió   dels  gens.     Els  canvis  epigenètics  són  heretables,  es  a  dir,  de  la  cèl·∙lula  mare  a   la  filla  o  a  la  vegada  de  pares  a  fills,  per  tant  a  la  mitosi  o  a  la   meiosi.  S’ha  vist  que  aquests  canvis  es  mantenen  almenys  d’una   divisió  a  l’altra.     Les  alteracions  que  duren  menys  d'un  cicle  cel·∙lular  (asterisc  verd)   no  serien  epigenètiques  en  la  definició  que  estrictament  exigeix   heretabilitat.  Però  sí  que  ho  serien  els  canvis  no  mutacionals  que   es  transmeten  d'una  cèl·∙lula  a  les  seves  filles  (asterisc  vermell,  b)   o  entre  generacions  d'un  organisme  (blau  asterisc,  c).       5.2. TIPUS   Estrictament,  els  canvis  epigenètics  no  són  mutacions  perquè  no   modifiquen  la  seqüencia  nucleotídica  tot  i  que  si  que  provoquen   canvis  en  l’expressió  dels  gens.       El  tipus  de  canvis  epigenètics  són   -­‐ Metilació  de  citosines     -­‐ Modificacions  d’histones   -­‐ iRNA  (en  alguns  casos  es  considera  o  no).               Metilació  de  citosines   -­‐ -­‐ -­‐               Es  sol  donar  a  les  citosines  de  les  illes  CpG   Les  illes  CpG  són  molt  abundants  al  promotor.  Pel  que  la  metilació  de  les  citosines   afecta  bàsicament  als  promotors.     La  metilació  de  les  citosines  al  promotor  provoca  heterocromatització,  i  per  tant,   inactivació  del  gen.   1   GH-­‐Tema  5   Modificació  d’histones:   -­‐ -­‐ Provoquen  eucromatització,  i  per  tant,  activació  de  l’expressió  gènica.     Poden  ser  de  diferents  tipus:   o Acetilacions:  provoquen  eucromatització  (activen  l’expressió  dels  gens)   o Fosforilacions  i  metilacions:  fan  una  cosa  o  altre  depenent  de  l’aminoàcid  de  la   histona  que  està  involucrat.  Però  normalment  la  majoria  de  metilacions   heterocromatitzen  (inectiven)  i  les  fosforilacions    poden  fer  les  dues  coses.   iRNA:     Es  considera  un  canvi  epigenètic  perquè  modifica  l’expressió  de  certs  gens.       Les  marques  epigenètiques  poden  variar  en  funció  de:   -­‐ Dieta   -­‐ Edat   -­‐ Fàrmacs/químics   -­‐ Desenvolupament  embrionari     Si  les  marques  no  es  produeixen  com  s’haurien  de  donar,  poden  donar  lloc  a    malalties  com:   -­‐ Càncer   -­‐ Malalties  autoimmunes   -­‐ Desordres  mentals   -­‐ Facilitat  d’aparició  de  diabetis       2   GH-­‐Tema  5     Moltes  vegades  la  metilació  de  citosines  i  la  modificació  d’histones  van  lligats.  L’exemple  ho   explica.     Imaginem  que  en  un  segment  de  DNA,  les  DNA  metil  transferases  transfereixen  metils  a  la   citosina,  en  aquest  moment  ve  una  proteïna  d’unió  a  les  citosines  metilades  (Metyl-­‐CpG   binding  protein),  el  que  fa  és  reclutar  altres  proteïnes  (HDAC,  HMT...)  que  s’encarreguen  de   desacetilar  histones  i  metilar-­‐les  (per  separat,  ho  fan  diferents  proteïnes).   Per  tant,  l’efecte  global  és  que  el  gen  no  s’expressa,  ja  que  la  cromatina  esta  molt   compactada.         5.3. EFECTES   Lesions  epigenètiques   Els  gens  de  la  cèl·∙lula  tenen  marques  d’expressió  o  de  no  expressió.    El  que  acaba  fent  que  uns   gens  s’expressin  o  altres  no.   Si  un  gen  que  s’havia  d’expressar  no  s’expressa  o  un  que  no  s’havia  d’expressar  no   s’expressa,  tenim  una  alteració  epigenètica,  que  al  final,  pot  provocar  una  malaltia.     Síndrome  de  Rett:     Un  exemple  molt  típic  relacionat  amb  alteracions  epigenètiques  és  la  Síndrome  de  Rett,   causada  per  alteracions  epigenètiques  durant  el  desenvolupament  embrionari.     -­‐ Durant  el  desenvolupament  embrionari  hi  ha  un  gen  X  que  s’ha  de  desenvolupar  en  un   cert  període  i  després  s’ha  d’inactivar.       -­‐ En  el  cas  d’aquest  síndrome,  aquest  gen  X  es  comença  a  expressar,  però  en  el  moment   que  s’ha  d’inactivar,  la  DNA  metil  protein  no  funciona  bé  de  manera  que  la   compactació  de  la  regió  del  gen  no  és  prou  forta,  de  manera  que  al  final  tenim  un  pool   petit  d’expressió  del  gen.  Això  provoca  aquest  síndrome.               3   GH-­‐Tema  5   Envelliment:   Quan  una  persona  jove  té  estrès  cel·∙lular,  ha  d’expressar  uns  certs  gens,  i  això  ho  fa  canviant  les   marques  epigenètiques.  En  les  cèl·∙lules  envellides  això  no  passa,  la  cèl·∙lula  no  té  la  capacitat  de   reacció  al  estrès  o  bé  es  molt  lenta.  Això  facilita  el  procés  d’envelliment.           La  següent  taula  mostra  diferents  malalties  relacionades  amb  les  alteracions  epigenètiques.     Es  mostren  les  malalties  de  Angelman,  Wili  i  algun  tipus  de  càncer  (mirar  però  no  aprendre),   també  la  síndrome  del  fràgil  X,  que  està  relacionat  amb  l’epigenètica.       Imprinting   Hi  ha  alguns  gens  que  tenen  una  marca  que  ens  indica  de  quin  progenitor  prové  el  gen.  Llavors,   depenent  del  gen,  només  s’expressarà  aquella  còpia  que  provingui  del  pare  o  de  la  mare.       4   GH-­‐Tema  5   La  impronta  és  específica  del  sexe  (hi  ha  un  tipus  de  marca  pel  sexe  femení  i  una  altra  pel   masculí).  A  més,  els  gens  d’imprinting  nomes  expressaran  un  dels  dos  al·∙lels  (el  patern  o   matern  segons  del  gen  del  que  estiguem  parlant).     Exemple/  Cromosoma  15:   En  aquest  cromosoma,  la  marca  de  l’imprinting  es  troba  només  en  una  regió.  El  zigot  en   formació  tindrà  un  cromosoma  15  patern  amb  una  marca  i  un  matern  amb  una  altra   marca.  Si  el  gen  té  expressió  materna  només  s’expressarà  el  gen  matern  en  totes  les   cèl·∙lules  que  provingui  del  zigot  i  així  a  l‘inrevés.       Quan  l’individu  ha  de  fer  la  gametogènesi  s’esborren  les  marques  dels  cromosomes  i  fan  les   marques  típiques  del  sexe.  Si  l’individu  es  un  mascle,  marcarà  tots  els  cromosomes  amb  la   marca  típica  del  pare.  Si  és  femella,  en  el  moment  de  la  oogènesi  farà  les  marques  típiques  del   sexe  femení.       Les  regions  d’imprintinting  poden  ser  diferents  pel  que  fa  el  tipus  de  gens  imprintats  que  hi  ha:   -­‐ Regions  on  solament  hi  ha  gens  imprintats  paternament:   o En  aquestes,    només  s’expressen  els  gens  materns.   -­‐ Regions  on  solament  hi  ha  gens  imprintats  maternament:   o En  aquestes,    només  s’expressen  els  gens  paterns.   -­‐ Regions  on  hi  ha  gens  imprintats  maternament  i  paternament:   o En  aquests  casos  hi  haurà  una  expressió  heterogènia  pel  que  fa  als  gens   imprintats.                               5   GH-­‐Tema  5   Exemples  d’alteracions  imprinting   En  general,  els  mecanismes  d’imprinting  implicats  en  les  malalties  es  desconeixen  bastant   En  el  cromosoma  15  hi  ha  una  regió  imprintada  tant  pel  pare  com  per  la  mare.  En  aquesta,  el   gen  UBE3A  només  s’expressa  en  el  cromosoma  que  ve  de  la  mare,  mentre  que  els  gens  en  blau   (ZNF127,  NDN,  SNRPN  i  IPW)  s’expressen  del  cromosoma  del  pare.       L’IC  (imprinting  center)  regula  l’expressió  dels  gens  que  formen  el  clúster.  Normalment  es  sol   troba  en  les  illes  CpG,  i  estarà  metilat  o  no  segons  l’imprinting  del  gen.         A  continuació  s’expliquen  malalties  relacionades  amb  una  mutació  en  el  centres  IC:     Malaltia  del  Prader-­‐willi    (PWS)   L’IC  de  l’al·∙lel  patern  esta  mutat,  de  manera  que  les  còpies  del  pare  que  s’havien  d'expressar   deixen  d’expressar-­‐se  per  part  del  pare  i  s’expressen  com  si  fossin  maternes  (s’expressa  la  copia   materna).  Per  tant  en  aquest  cas,  en  les  dues  copies  només  s’expressa  UBE3A.   Un  2%  dels  casos  de  PWS  es  deuen  a  aquesta  mutació.     Síndrome  d’Angelman  (AS)   L’IC  de  l'al·∙lel  matern  esta  mutat,  de  manera  que  la  copia  UBE3A  s’expressa  com  si  fos  paterna   (s’expressa  l’al·∙lel  patern).  Per  tant,  en  els  dos  cromosomes  s’expressen  els  gens  en  blau.     Un  8%  dels  casos  d’AS  són  causats  per  aquesta  mutació.       Com  es  produeixen  els  canvis  d’expressió?   Els  gens  que  es  mostren  a  la  imatge  en  blau  i  vermell  son  els  mateixos  que  es  mostraven   anteriorment.  També  es  representen  els  cromosomes  paterns  i  materna.   En  realitat,  l’IC  del  cromosoma  15  té  dues  regions  la  d’angelman  i  la  de  Prader-­‐Willi,  que  son   més  o  menys  independents.       6   GH-­‐Tema  5       Comportament  normal   • En  l’al·∙lel  matern,  l’IC  del  Angellman  síndrome,  regula  negativament  l’IC  del  prader-­‐ Willi,  fent  que  estigui  metilat  (en  citosines)  els  senyals  de  metilació  fan  que  tots  els  gens   en  blau  no  s’expressin.  El  gen  en  vermell  no  està  sotmès  al  IC  i  per  tant,  s’expressa.     • En  l’al·∙lel  patern,  l’IC  del  Prader  –willy  síndrome  no  té  les  marques  de  metilació,  de   manera  que  aquest  fet  indueix  l’expressió  de  tots  els  gens  que  té  al  voltant  i  que  regula.   El  fet  que  s’expressi  un  transcrit  (en  ratlletes)  fa  que  no  s’expressi  el  gen  UBE3A.  I  això   però,  nomes  passa  en  el  cervell.  En  els  altres  teixits  s’expressa  UBE3A.     Quan  UBE3A  s’expressa  s’està  expressant  en  sentit  cap  a  l’esquerra  i  el  transcrit   que  l’inhibeix  en  el  cervell  és  un  snoRNA  (RNAs  petit  del  nuclèol).  Quan  es   produeix  la  transcripció  del  gen  cap  a  la  dreta,  segons  el  model  de  col·∙lisió  hi  ha   una  col·∙lisió  entre  polimerases  (una  va  cap  a  la  dreta  i  l’altra  cap  a  l’esquerra)  i   això  no  permet  que  s’expressi  el  gen  UBE3A           7   GH-­‐Tema  5   Síndromes  (mutacions)   -­‐ PWS:  hi  ha  una  mutació  en  l’IC  de  l’al·∙lel  patern,  de  manera  que  tot  el  que  s’expressa  és   de  la  mare.  Així  doncs  no  s’indueix  l’expressió  dels  gens  blaus  de  manera  que  passen  a   ser  com  materns.  De  manera  que  tindrem  la  copia  paterna  amb  el  mateix  nivell   d’expressió  dels  gens,  de  manera  que  es  deixa  d’expressar  alguns  gens.     -­‐ AS:  hi  ha  un  mutació  en  l’IC  de  l’al·∙lel  matern,  per  tant  no  pot  regular  negativament   altres  gens  (blaus)  de  manera  que  indueix  la  seva  expressió  i  inhibeix  la  dels  gens   vermells  (a  través  del  transcrit)  per  tant,  la  còpia  materna  funciona  com  la  paterna.  La   malaltia  ve  perquè  en  cap  de  les  dues  copies  no  s’expressa  el  gen  UBE3A.         Altres  causes  dels  síndromes   -­‐ PWS  (no  s’expressen  els  gens  blaus)   o Deleció  de  la  regió  cromosòmica  del  pare  (70%  dels  casos).     o Disomia  uniparental  materna  (28%  dels  casos).  Les  dues  copies  el  cromosoma   15  venen  del  mateix  progenitor,  en  aquest  cas  la  mare.     o Mutació  en  l’IC  prader-­‐willy  de  l’al·∙lel  patern  (2%)   -­‐ Angelman  síndrome  (no  s’expressa  el  gen  UBE3A)   o Deleció  de  la  regió  cromosòmica  de  la  mare  (70%)   o Disomia  uniparental  materna  (4%)   o Mutació  en  el  gen  UBE3A  del  cromosoma  matern.  (8%)  De  manera  que  aquest   gen  no  es  pot  expressar,  ja  que  igualment,  la  còpia  del  pare  no  s’està  expressant.     o Mutació  en  l’IC-­‐AS  de  l’al·∙lel  matern  (8%)   o El  10  %  restant  són  causes  desconegudes     Webs  interessants   Imprinted  Gene  Database:  ens  mostra  els  diferents  gens  que   estan  regulats  per  imprinting           8   ...