TTema 14 - Hipersensibilitat (I) (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 4º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2016
Páginas 11
Fecha de subida 20/12/2016
Descargas 9
Subido por

Vista previa del texto

Immunologia Parcial 2 Tema 14 – Hipersensibilitat (I) Parlarem dels mecanismes que causen lesió del propi organisme: els mecanismes d’hipersensibilitat. La gràcia és ser sensible als microorganismes, però sense que hi hagi excés de resposta. La hipersensibilitat es classifica en varis tipus: CAUSES DE LES MALALTIES D’HIPERSENSIBILITAT 13-12-16 Les respostes immunes contra els antígens provinents de diferents fonts poden ser la causa subjacent dels trastorns d'hipersensibilitat: ✓ L'autoimmunitat: les reaccions contra els antígens propis. Les malalties autoimmunes s'estima que afecten almenys entre el 2% i el 5% de la població en els països desenvolupats (incidència creixent).
✓ Les reaccions contra els microbis: les respostes immunes contra antígens microbians poden causar malalties si les reaccions són excessives o els microbis són inusualment persistents. Els mecanismes que ho causen són: granulomes, complexos immunes, reacció creuada, resposta als bacteris comensals (malalties intestinals), etc.
✓Les reaccions enfront d'antígens ambientals: la majoria dels individus sans no reaccionen contra substàncies generalment inofensives i comunes del medi ambient, però gairebé el 20% de la població és anormalment sensible a una o més d'aquestes substàncies (els anticossos IgE són els principals anticossos que intervenen en les malalties al·lèrgiques). L’al·lèrgia és el mecanisme més freqüent d’hipersensibilitat.
Les malalties d'hipersensibilitat es classifiquen habitualment segons el tipus de resposta immune i el mecanisme efector responsable de la cèl·lula i de la lesió tissular.
123 Immunologia Parcial 2 MECANISMES I CLASSIFICACIÓ DE LES REACCIONS D'HIPERSENSIBILITAT Hipersensibilitat de tipus I (hipersensibilitat immediata): són les respostes al·lèrgiques agudes, mediada bàsicament per l’actuació d’anticossos IgE específics per antígens ambientals. És el tipus més freqüent d'hipersensibilitat, comunament anomenada malaltia al·lèrgica o atòpica. Les cèl·lules Th2 secreten IL-4, IL-5 i IL-13, estimulant la producció d'anticossos IgE i la inflamació. Es tracta d’una resposta al·lèrgia que es dóna en qüestió de minuts (per això es diu immediata). Recordem que les cèl·lules Th2 secreten les interleucines 4, 5 i 13 que són les principals responsables del canvi d’isotip a IgE.
Hipersensibilitat de tipus II: mediada per anticossos IgG i IgM, comporta l'activació del sistema del complement i el reclutament de cèl·lules inflamatòries, cosa que interfereix amb les funcions cel·lulars normals. El que fan els anticossos IgG o IgM és unir-se a estructures pròpies específiques i poden activar el complement, interferir en funcions cel·lulars normals, etc.
Hipersensibilitat de tipus III: mediada per immunocomplexes (anticossos IgG i IgM) que es troben en la circulació i posteriorment són dipositats en els teixits. Aquí, enlloc d’estructures específiques, fan immunocomplexes amb l’antigen soluble.
Hipersensibilitat de tipus IV: mediada pels limfòcits T que indueixen la inflamació o directament maten les cèl·lules diana. Intervenen les cèl·lules T helper (per promoure la inflamació i activar els leucòcits) i els CTLs.
No s’ha de confondre hipersensibilitat amb autoimmunitat. L’autoimmunitat pot estar causada per un mecanisme d’hipersensibilitat de tipsu II o III o barreges de les dues.
124 Immunologia Parcial 2 L’AL·LÈRGIA (HIPERSENSIBILITAT DE TIPUS I) Una varietat de malalties humanes venen causades per la resposta immune a antígens ambientals no microbians que impliquen les cèl·lules T helper -productores d'IL-4, IL-5 i IL-13, d’immunoglobulina E (IgE), de mastòcits i d’eosinòfils.
La fase efectora de l’al·lèrgia es divideix en immediata (qüestió de minuts) i en tardana (qüestió d’hores). El terme d’hipersensibilitat immediata s'usa comunament per descriure les reaccions de fase tardana i immediata combinades.
En medicina clínica, aquestes reaccions s’anomenen al·lèrgia o atòpia, i les malalties associades s'anomenen malalties al·lèrgiques, atòpiques o d'hipersensibilitat immediata. Els antígens que provoquen hipersensibilitat immediata es diuen al·lèrgens. La majoria són proteïnes comunes ambientals, productes d’animals i productes químics que poden modificar proteïnes pròpies. Al·lèrgia i atòpia són termes similars; en general hi ha més predisposició a desenvolupar reaccions al·lèrgiques, més propensió a desenvolupar respostes amb IgE.
L'al·lèrgia és el trastorn més comú de la immunitat, afectant a gairebé el 20% de totes les persones als Estats Units i a Europa, i la seva prevalença està augmentant a tot el món.
Visió general de les reaccions al·lèrgiques dependents d'IgE El segell distintiu de les malalties al·lèrgiques és la producció d'anticossos IgE, que depèn de l'activació de les cèl·lules T helper productores d’IL-4. El punt clau és la producció d’anticossos IgE i de IL-4 per tal que flueixi la reacció al·lèrgica.
La seqüència típica d'esdeveniments en hipersensibilitat immediata és la següent: exposició a l’antigen  activació dels limfòcits (cèl·lules Th2, cèl·lules TFH productores de IL-4 i cèl·lules B) específics d’antigen  producció d'anticòs IgE  unió de l'anticòs als receptors Fc dels mastòcits (sensibilització)  activació dels mastòcits per re-exposició a la antigen, cosa que resulta en l'alliberament de mediadors dels mastòcits.
Els limfòcits Th2 són específics d’antigen. En individus no atòpics també es donen respostes d’aquest tipus, però en general són de tipus Th1; per això no hi ha resposta al·lèrgica. El receptor que reconeix el IgE és el receptor ε. Quan hi ha una reexposició als mastòcits, s’alliberen tots els mediadors que conté.
125 Immunologia Parcial 2 Les reaccions al·lèrgiques es manifesten de diferents maneres, en funció dels teixits afectats, incloent erupcions a la pell, congestió nasal, constricció bronquial, dolor abdominal, diarrea i xoc sistèmic (és la forma sistèmica més extrema, l'anafilaxi, on els mediadors derivats dels mastòcits poden restringir les vies respiratòries fins al punt de l'asfíxia i poden produir un col·lapse cardiovascular que condueix a la mort).
Una reacció anafilàctica inclou una degranulació a gran escala dels mastòcits. Els mediadors alliberats en tals quantitats poden provocar la mort.
El desenvolupament de les al·lèrgies és el resultat d’interaccions genètic-ambientals complexes i poc conegudes.
Producció de IgE Els individus atòpics produeixen alts nivells d'IgE en resposta a al·lèrgens ambientals, mentre que els individus normals generalment produeixen altres isotips d'Ig, com ara IgM i IgG, i només petites quantitats d'IgE.
Per tant, la diferència rau en què els individus atòpics tenen predisposició a generar respostes al·lèrgiques perquè tenen predisposició a produir grans quantitats d’IgE, mentre que els individus normals tenen tendència a produir en grans quantitats altres anticossos preferentment.
Els anticossos IgE són els responsable de la sensibilització dels mastòcits i proporcionen reconeixement d'antigen per a les reaccions d'hipersensibilitat immediata.
La sensibilització dels mastòcits és específica d’antígens ambientals diferents. Els antígens que causen tot això, com medien la producció d’IgE, són proteïnes, i per tant hi ha d’haver col·laboració entre cèl·lules T i B.
Els antígens que provoquen reaccions d'hipersensibilitat immediata (al·lèrgens) són proteïnes o productes químics units a proteïnes (per exemple: proteïnes en el pol·len, els àcars de la pols domèstica, i productes químics, com la penicil·lina, que és una reacció al transportador de cèl·lules T (complexos haptens-transportadors)).
Dues característiques importants dels al·lèrgens són que els individus s'exposen als al·lèrgens en diverses ocasions i, a diferència dels microbis, generalment no estimulen les respostes immunitàries innates que estan associades amb els macròfags i amb la secreció de cèl·lules dendrítiques Th1 i Th17 inductores de citocines.
126 Immunologia Parcial 2 L'activació de cèl·lules crònica o repetitiva en absència d'una forta immunitat innata pot conduir les cèl·lules T CD4+ cap a una diferenciació preferent a Th2.
Les cèl·lules TFH són necessàries per a la diferenciació de les cèl·lules B productores d'IgE, i les cèl·lules Th2 tenen un paper central en la reacció inflamatòria en els teixits. Les T fol·licular helper secreten les citocines que diferencien a IgE, i deriven de les Th2. Tindran un paper en el propi teixit on hi ha la reacció al·lèrgica.
Les cèl·lules B, en resposta al CD40 lligand i a les citocines (principalment IL-4 i, possiblement, IL-13), produïdes per les cèl·lules T helper, se sotmeten a un canvi d'isotip de la cadena pesada i produeixen IgE. Les cèl·lules B responen a estímuls que tenen per objectiu el switch es doni cap a IgE.
Paper de les cèl·lules Th2 en les malalties al·lèrgiques Les cèl·lules Th2 secreten citocines, que inclouen IL-4, IL-5, i IL-13, que treballen en combinació amb els mastòcits i els eosinòfils per promoure respostes inflamatòries als al·lèrgens dins dels teixits.
✓ La IL-4 és secretada per les cèl·lules Th2 i indueix l'expressió de VCAM-1 endotelial que promou el reclutament d'eosinòfils i cèl·lules Th2 addicionals en els teixits.
✓ La IL-5 és secretada per les cèl·lules Th2 i activa els eosinòfils.
✓ La IL-13 estimula les cèl·lules epitelials (per exemple, en les vies respiratòries) per secretar quantitats augmentades de moc; la producció excessiva de moc és també una característica comuna d'aquestes reaccions.
Una cèl·lula T naive, en individus amb respostes atòpiques, es diferencia a Th2 i secreta unes citocines determinades. La resposta és dominada per IgE, i la inflamació és dominada pels eosinòfils. En canvi, en una resposta no atòpica, hi ha Th1 mediades per IgG i una petita resposta immune per part de IgE.
127 Immunologia Parcial 2 Propietats generals dels mastòcits, basòfils i eosinòfils Els mastòcits deriven dels progenitors de la medul·la òssia. Normalment, els mastòcits madurs no es troben en la circulació.
Els mastòcits madurs es troben per tot el cos, sobretot a prop dels vasos sanguinis i els nervis i per sota dels epitelis. També són presents en els òrgans limfoides.
Els mastòcits estan preparats per respondre a patògens o a antígens al·lèrgens.
Els mastòcits activats secreten una varietat de mediadors que són responsables de les manifestacions de reaccions al·lèrgiques. Secreten mediadors típics de la resposta al·lèrgica i que causen vasodilatació, inflamació, etc.
Els basòfils són circulants i constitueixen menys de l'1% dels leucòcits de la sang. Normalment no està present en els teixits; poden ser reclutats a alguns llocs inflamatoris.
Igual que els mastòcits, els basòfils expressen FcεRI.
La unió d'IgE als mastòcits i basòfils – el receptor Fcε Els mastòcits i els basòfils expressen un receptor Fc d'alta afinitat específic per a cadenes pesades ε, anomenat FcεRI, que s'uneix a IgE. L'afinitat de FcεRI per IgE és molt més gran que la de qualsevol altre receptor Fc pel seu lligand-anticòs.
Cada molècula FcεRI es compon d'una cadena α que s'uneix la regió Fc d'IgE i una cadena β i dues cadenes γ que són responsables de la senyalització.
Els mastòcits són activats per cross-linking de les molècules de FcεRI, el qual es produeix per la unió d'antígens multivalents a les molècules d'IgE que s'uneixen als receptors de Fc.
En un individu al·lèrgic a un antigen particular, una gran proporció de la IgE unida a FcεRI en la superfície dels mastòcits és específic per aquell antigen en concret. L'exposició a aquest antigen farà cross-link en suficients molècules d'IgE per tal de desencadenar l'activació dels mastòcits. En els individus no atòpics, les molècules d'IgE unides als mastòcits són específiques per a molts antígens diferents, tots els quals poden haver induït nivells baixos de producció d'IgE en el seu moment. Per tant, en aquests individus un sol antigen no durà a terme suficients cross-links en molècules d'IgE per produir l'activació dels mastòcits.
128 Immunologia Parcial 2 En aquesta imatge destaquen els dominis ITAM, que eren els activadors. Seguint l’explicació, un mastòcit s’activa quan hi ha un cross-link. Els antígens més eficaços són els multivalents. Els mastòcits pràcticament sempre tenen els receptors ocupats pels IgE. Un individu no al·lèrgic tindrà milers d’especificats d'IgE diferents, de varis antígens que han provocat respostes. En canvi un al·lèrgic tindrà un IgE contra un al·lergen concret, i ràpidament hi haurà molts Fc que reconeixeran l’al·lergen i s’activaran. Si n’hi ha molt poquet per aquell antigen, la reacció no serà suficient.
La majoria de respostes immunes sempre són una suma de coses; si dels milers de receptors Fc de membrana només un reconeix l'al·lergen, no hi ha prou per activar el mastòcit.
L'activació dels mastòcits L'activació dels mastòcits resulta en tres tipus de resposta biològica: la secreció dels continguts dels grànuls preformats per exocitosi (degranulació), la síntesi i secreció de mediadors de lípids i la síntesi i secreció de citocines.
L'activació, a part de secretar grànuls preformats (reacció immediata), fa que els mastòcits secretin altres citocines i mediadors de caràcter lipídic. És una reacció més tardana (bé, en qüestió d’hores enlloc de minuts).
L’activació dels mastòcits a través de la via del FcεRI està regulada per diversos receptors inhibitoris (que contenen motius ITIM): el FcγRIIB, que coagrega amb FcεRI durant l'activació dels mastòcits.
La regulació es du a terme per receptors Fc inhibidors. Destaquem un, el FcγIIB, que també l'expressen les NK, però també les cèl·lules B. Un dels mecanismes inhibidors de la síntesi d’anticossos és que es poden unir a aquest receptor que té ITIMs i genera senyals inhibidores.
Doncs aquí passa el mateix: el receptor pot donar senyals inhibidores perquè coagrega amb el receptor FcεRI. En els individus al·lèrgics, el mecanisme al·lèrgic supera el dels inhibidors.
Els mastòcits poden ser activats per substàncies biològiques independents del cross-linking del de FcεRI mediat pels al·lèrgens, incloent compostos polibàsics, pèptids, quimiocines, i anafilotoxines derivades del complement (C3a, C4a, C5a). Aquestes vies addicionals per l'activació dels mastòcits poden ser importants en les reaccions d'hipersensibilitat immediata intervinguda per respostes no immunes, o poden amplificar reaccions per IgE.
Els mastòcits també expressen receptors de Fc per les cadenes pesades de IgG, i les cèl·lules poden ser activades per IgG unida en cross-linking.
129 Immunologia Parcial 2 Els mastòcits poden estar activats per una via independent del cross-linking del IgE, sobretot quan hi ha alguns pèptids o quimiocines, però sobretot per les anafilotoxines, que són fragments petits derivats d’algunes proteïnes del complement i que són capaces d’activar per elles mateixes els mastòcits. Parlem dels components del complement petits i solubles: s’anomenen anafilotoxines.
Un cop el mastòcit ha deagranulat, en la imatge veiem com treu tot el contingut a l’exterior. Tots els grànuls queden alliberats del citoplasma del mastòcit.
Mediadors derivats dels mastòcits Amines biogèniques: actuen als vasos sanguinis i al múscul llis. L’amina més important és la histamina, que causa contracció de les cèl·lules endotelials (el plasma va dels vasos als teixits), vasodilatació, contracció intestinal, dels bronquis i del múscul llis (incrementa la peristalsis i els broncospasmes).
La majoria de grànuls preformats tenen amines biogèniques que actuen sobre múscul llis dels vasos sanguinis. Dels seus efectes destaquem l’acció de la histamina, que provoca contracció de les cèl·lules endotelials. Això provoca que les unions entre cèl·lules siguin més laxes i pugui sortir líquid (surt plasma dels vasos cap als teixits). També hi ha contracció del múscul llis (broncoconstricció), etc.
Enzims granulars i proteoglicans: també s’alliberen enzims com la triptasa, la carboxipeptidasa A, la catepsina G...
130 Immunologia Parcial 2 Mediadors lipídics: l’activació dels mastòcits resulta en una ràpida síntesi de novo i una alliberació de mediadors lipídics com ara prostaglandines (la D2), leucotriens (que tenen efectes broncoconstricitius i intestinals).
Citocines: els mastòcits produeixen molts tipus de citocines diferents que contribueixen a la inflamació al·lèrgica (la darrera fase de reacció). Aquestes citocines inclouen: TNF, IL-1, IL-4, IL5, IL-6, IL-13.
Els mastòcits poden tenir efectes sobre els vasos sanguinis locals i també secreten merdes que contribueixen a la inflamació al·lèrgica. Aquesta citocina recluta eosinòfils, cèl·lules Th2 i per tant és una inflamació que té un component diferent a Th1.
131 Immunologia Parcial 2 El paper dels eosinòfils Els eosinòfils són granulòcits derivats de la medul·la òssia i són abundants en els infiltrats inflamatoris de les reaccions de fase tardana, i estan involucrats en molts dels processos patològics i malalties al·lèrgiques.
Els eosinòfils normalment estan presents en teixits perifèrics, especialment en les mucoses del tracte respiratori, gastrointestinal i genitourinari, i el seu número pot incrementar pel reclutament en un context d’inflamació.
Per la banda dels eosinòfils, són importants en la fase efectora dels processos al·lèrgics. De normal estan inactius i poden ser reclutats quan hi ha una inflamació al·lèrgica.
Les citocines produïdes per les cèl·lules Th2 promouen l’activació dels eosinòfils i el seu reclutament en la fase tardana de les reaccions al·lèrgiques en els teixits inflamats. La citocina IL-5 és crítica en l’activació dels eosinòfils.
El homing dels eosinòfils es fa de la següent manera: els eosinòfils s’uneixen a les cèl·lules endotelials i expressen la selectina E i VCAM-1, el lligand de la integrina VLA-4. Les quimiocines que intervenen són: CCL11 (produïda per cèl·lules endotelials) i CCR3 (expressada pels eosinòfils).
Les cèl·lules endotelials que han rebut agressió o en context de fenomen inflamatori que les ha activat, expressen selectines necessàries pel Rolling, així com el lligand d’una integrina expressada pels eosinòfils i una citocina. La més típica dels eosinòfils és la CCL11, amb el receptor corresponent CCR3.
Els eosinòfils alliberen proteïnes granulars que són tòxiques pels paràsits helmints i poden fer malbé els teixits normals. Exemples de proteïnes específiques d’eosinòfils: la proteïna bàsica major i la proteïna catiònica dels eosinòfils.
Els eosinòfils activats, com ara els mastòcits i els basòfils, produeixen i alliberen mediadors lipídics (com ara prostaglandines i leucotriens), i citocines.
Reaccions dependents de IgE i de mastòcits Els canvis vasculars primerencs que tenen lloc durant les reaccions d’hipersensibilitat immediata es poden veure en les proves en què s’introdueix una injecció amb l’al·lergen subcutani (imatge de la dreta); es desencadena una alliberació d’histamina per part dels mastòcits, edemes, sortides de líquid, vasodilatació, i es dóna la “fava” de la pell (en angles, wheal-and-flare). Això demostra la resposta depenent d’IgE i de mastòcits (histamina).
132 Immunologia Parcial 2 Això va seguit d’una fase més “tardana” (2-4 hores més tard) on aquesta reacció tardana provoca l’acumulació de leucòcits inflamatoris, incloent neutròfils, eosinòfils, basòfils i cèl·lules T helper.
En aquest esquema tenim el timing de la resposta al·lèrgica.
133 ...