Tema 4. L’entorn cel·lular. La matriu extracel·lular. (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Estructura i Funció Cel·lular
Año del apunte 2017
Páginas 27
Fecha de subida 09/10/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Tema 4. L’entorn cel·lular. La matriu extracel·lular.
Al microscopi veiem osteoblasts que projecten fibres perquè es nutreixi l’os. L’os està molt organitzat, per dins hi passen vasos sanguinis.
Si a l’os hi traiem les cèl·lules ens queda la matriu extracel·lular que té un component orgànic i un component inorgànic (està mineralitzada). Del component orgànic hi trobem col·lagen, mucopolisacàrids i proteïnes no col·lagenoses.
El component inorgànic està construït de hidroxiapatita (mineral), però els components més importants de la matriu són el col·lagen i les proteïnes no col·lagenoses que són components orgànics.
Medicina regenerativa L’os té capacitat d’autoreparació. L’esquelet de la tràquea és cartílag i després coberta de cèl·lules per fora i per dins. S’agafa una tràquea i se li eliminen les cèl·lules i després amb cèl·lules mare epitelials i altre tipus es va fer una reconstrucció de la tràquea i es va tornar a trasplantar a la mateixa persona. Això va ser possible per les senyals de diferenciació. La tràquea és un lloc de memòria.
Hi ha moltes variants de la MEC, la podem trobar en tendó, medusa, os, al voltant de les cèl·lules musculars, a la piamare...
La matrigel es va servir per fer estudis de regeneració in vitro, la matriu òssia (os triturat) s’utilitza en els dentistes per fer implants ja que és barreja amb cèl·lules mare del pacient i això fa que la reparació sigui molt més ràpida.
Productes comercials de matriu extracel·lular amb composicions diferents perquè regeneren diferents coses. En aquestes matrius s’afegeixen factors de creixement que activen les cèl·lules.
Quan el col·lagen passa per l’aparell digestiu es degrada i no va a aparèixer a la pell, només s’aconseguiria que anés a la pell amb una injecció.
L’àcid hialurònic és un component de la MEC que omple els espais però es va descomposant amb el temps perquè no el regenerem.
A la MEC hi trobem les cèl·lules mesenquimals que la mantenen i elements fibrosos que la constitueixen. La MEC omple els espais entre les cèl·lules i es per on passaran els vasos i els nervis. Recentment s’ha vist que també hi ha unes vesícules que estan carregades de factors de creixement, RNA, substàncies de reserves... perquè una de les funcions que fa és acumular substàncies importants de senyalització.
A la MEC hi ha enzims que estan allà per descomposar proteïnes no funcionals que expulsen les cèl·lules del seu voltant.
La matriu extracel·lular està formada per la substància fonamental amorfa i les proteïnes fibroses.
Matrisoma Components que podem trobar a la matriu. El core el tenen igual totes les matrius i la resta és variable segons el tipus.
En el core hi tenim col·lagen, glicoproteïnes i proteoglicans.
El matrisoma està codificat pel 5% dels gens del nostre genoma.
Tenim factors secretats com els factors de creixement, elements reguladors, proteïnes com les semaforines que guien el moviment dels axons de les neurones per a que faci els contactes sinàptics correctes.
El matrisoma per tant té molts components.
Hi ha moltes proteïnes de la MEC que poden tenir mutacions i produeixen diferents malalties com la cutis laxa (mutació elastina).
Col·lagen, proteoglicans i proteïnes d'adhesió ho trobarem en totes les MEC però tindran diferents variants d’aquests segons el seu tipus.
La substància fonamental amorfa és la que reomple els espais.
El col·lagen forma l’esquelet i correspon al 25-35% del contingut proteic del cos. El col·lagen surt de la polimerització d’una molècula bàsica que és el tropocol·lagen que està format per 3 cadenes alfa de col·lagen associades entre elles i es pleguen de forma especial.
El tropocol·lagen es polimeritzen una mica desplaçades unes de les altres i això fa que en el microscopi es vegin estriades.
Quan mirem una cadena alfa veiem que un de cada tres aminoàcids és la glicina que té com a grup R un hidrogen, és l’aminoàcid més petit que hi ha. Per a que es pugui plegar la cadena necessitem aquest grup R tant petit perquè físicament no hi cap res més.
En la X veiem que normalment hi trobem una prolina que està ciclada i això fa que entre el seu nitrogen i carboni no hi hagi mobilitat (rigidesa) i això permet que no es pugui doblegar gaire. Té el grup R lligat amb el grup amino. També podem trobar la hidroxilisina i la hidroxiprolina que tenen un grup OH, per tant estan hidroxilats. El grup OH s’hi ha posat en el moment de la maduració de la proteïna.
Totes les proteïnes que s’han d’exportar fora de la cèl·lula es forma en el RE rugós perquè són proteïnes de la via secretora i per tant s’han de posar en vesícules per sortir.
Es fabrica la proteïna en els ribosomes del Rer i quan s’han fabricat entren en el procés de maduració. EN el cas del col·lagen en la maduració s’hidroxila (grups OH) i s’hi incorporen sucres (carbohidrats) i es glicosila per tant. Es va associant formant procol·lagen i llavors passa al Golgi on experimenta altres modificacions i finalment s’expulsa a través d’una vesícula de secreció a la MEC.
Quan és a la MEC les proteïnes de les puntes es tallen per permetre la seva associació i la formació d’una fibra de col·lagen.
Els grups OH dels aminoàcids hidroxilats s’utilitzaran per fer enllaços covalents entre les molècules de tropocol·lagen que formen una fibra i això farà que aquesta sigui estable.
Si no es poden hidroxilar els aminòacids hi haurà una fragilitat de les fibres de col·lagen.
Les fibril·les petites es van associant formant grans fibres de col·lagen, en el cas de l’os, cartílag, tendons que són llocs que necessiten molta resistència.
Hi ha molts tipus diferents de col·lagen (23 tipus). EL tipus I, II, III, V formen fibres; les VI i IX s’associen als que fan fibres però de manera diferent, ancoratge, xarxes, proteïnes de membrana (XIII, XVII). Alguns s’han descobert per aïllament i altres a través de malalties.
Regions blaves, no col·lagèniques i com a conseqüència introdueixen flexibilitat a la molècula.
També impedeixen que s’associïn amb més molècules de col·lagen.
Col·lagen VI Miopaties, alteracions del sistema muscular del col·lagen VI que no es poden associar i fa que no tinguin un correcte funcionament.
Knockout: li alterem el gen (eliminem) que ens interessa per a que reprodueixi en el ratolí la malaltia humana que ens interessa estudiar.
Col·làgen VI Segons el lloc on es troba fa diferents funcions. Aquest col·lagen polimeritza d’una forma especial, té uns dominis en els extrems que fa que polimeritzin formant xarxes.
Les cèl·lules de la epidermis estan enganxades a la MEC. En el pemfit bullós es va veure una proteïna BP180 que es troba lligada a la membrana. Aquesta proteïna té un domini col·lagènic (interacciona amb la MEC) i després té un domini que li permet estar introduïda dins una bicapa lipídica (interacciona amb la cèl·lula). Si muta, la interacció cèl·lula-MEC es debilita.
Col·lagen IV Polimeritza formant xarxes que donarà consistència o permetrà ser un espai de filtratge.
En el cas del col·lagen I quan surt a la MEC els telopèptids (extrems) que tenen unes senyals que són reconeguts i posteriorment són tallats per un enzim i llavors poden començar a associar-se. Si la molècula de tropocol·lagen no tinguessin els telopèptids dins de la cèl·lula, com que tenen molta afinitat entre ells polimeritzarien dins de la cèl·lula. Si es modifiquen les molècules de col·lagen els enzims no els reconeixeran.
La maduració del col·lagen es duu a terme en la MEC.
En el cas de les proteïnes de membrana, quan la vesícula surt exposa el col·lagen fora de la membrana que permetrà la maduració.
Els macròfags no tenen col·lagenasa i per tant no poden digerir el col·lagen i així quan es produeix una infecció i els macròfags l’ataquen, aquests no desfan l’estructura del cos.
Estensosis aòrtic supravalvular Mutació gen elastina que forma part de la matriu extracel·lular en alguns casos.
Veiem un vas sanguini on veiem a la superfície unes fibres elàstiques que permeten la dilatació i el retorn al seu lloc posteriorment.
Fibres elàstiques Elastina és un polímer format per moltes molècules d’elastina unides covalentment entre elles a través d’un aminoàcid polifuncional que és la desmosina. La desmosina té 4 prolongacions i en cada una s’hi uneix una molècula d’elastina covalentment i fa una estructura semblant a un matalàs de molles.
La elastina la trobem en les matrius extracel·lulars que han de tenir capacitat de contreure’s i dilatar-se, que són elàstiques.
Al matrisoma a més del colagen i les glicoproteïnes hi ha els proteoglicans. En la membrana basal i en la matriu intersticial veiem els proteoglicans perlecan, Pgs. → proteoglicans i glucosaminoglicans.
Has2 (hyaluronan synthase 2) Sintetitza àcid hialurònic que és un glucosaminoglicà. Si està mutat hi ha una disminució de les extremitats perquè hi ha una disminució de la producció d’àcid hialurònic que es troba a la MEC.
Hi ha una gran quantitat de proteoglicans a la càpsula sinovial que fa que no hi hagi rossaments i facilita el moviment.
L’àcid hialurònic (hyaluronan) té estructura tova com a gelatinós.
Proteoglicans (mucopolisacàrids) Entre mig del col·lagen apareixen els proteoglicans o mucopolisacàrids, tenen un component proteic i un glicídic i tenen una textura mucosa.
Proteoglicà: el component més important són els carbohidrats (glucosaminoglicans) i després tenim una mica de proteïna.
Glicoproteïna: el component més important és la part proteica i després tenim unes cues que són els carbohidrats que són molt poquet.
Glucosaminoglicans Polimerització d’un disacàrid on un dels sucres és un sucre modificat que té un grup àcid i un altre sucre modificat que té un grup amino: N-acetilglucosamina semblant a la glucosa però té un grup amino + àcid glucurònic que té un grup àcid.
Alguns d’aquests sucres a més poden tenir un grup sulfat, estan sulfatats. El grup àcid aporta càrregues negatives a l’igual que els sulfats, el fet que tingui càrregues negatives fa que no es pugui doblegar i que tingui una estructura lineal.
Com que tenen moltes càrregues atreuen moltes molècules d’aigua i si intentem treure aquesta aigua no podem perquè estan atretes molt fortament.
Si tenim un proteoglicà i al mig del plomall s’hi posa aigua en realitat estem fabricant com una bossa d’aigua, absorbeixen molta aigua i mantenen hidratat tot l’entorn. Això explica el fet que quan ens movem l’aigua del nostre cos no es desplaça perquè està atrapada pels proteoglicans.
GAGs (glicosaminoglicans) o mucopolisacàrids Els de color verd tenen un grup àcid i tots els grocs tenen grups amino. Molts d’ells a més a més estan sulfatats.
Els GAGs s’associen amb proteïnes i formen proteoglicans.
Proteoglicans Hi ha molts tipus de proteoglicans, varia la proteïna que tenim i la quantitat i la composició dels GAGs. Aquests són proteoglicans que trobem lliures en la MEC.
També hi ha proteoglicans que formen part de la membrana de les cèl·lules.
Proteoglicans de membrana Domini hidrofòbic: dins de la membrana i estan projectats cap a fora de la cèl·lula.
Perlecan, agrin, collagen XVIII El col·lagen XVIII té associats proteoglicans.
Funcions proteoglicans Tenim una cèl·lula en fase migratòria i una cèl·lula en fase de diferenciació. La concentració d’àcid hialurònic (GAG) en un moment del desenvolupament embrionari té un pic. L’augment d’àcid hialurònic va seguit de l’augment de l’enzim que el degrada.
L’àcid hialurònic apareix quan les cèl·lules han de migrar, quan disminueix l’àcid hialurònic la cèl·lula deixa de migrar i es comença a diferenciar. L’àcid hialurònic crea unes bosses d’aigua perquè les cèl·lules puguin migrar i quan desapareix les cèl·lules queden atrapades.
Funcions proteoglicans En el cartílag articular del genoll hi ha col·lagen, condròcits i tot lo blau és àcid hialurònic que està fent un matalàs d’aigua que fa que aquesta part del cos que té molt desgast i molta força física sigui més resistent perquè l’aigua fa de coixí, s’apreta però després torna al seu lloc.
Genoll S’injecta àcid hialurònic.
Core matrisoma Hi ha proteïnes que afavoreixen la unió de les cèl·lules a la matriu. Hi ha glicoproteïnes (encerclades amb roig). La fibronectina polivalent unida per ponts, laminina estructura en forma de creu formada per 3 cadenes polipeptídiques associades.
Proteïnes no-col·lagenoses - Agrina: músculs esquelètics - Matrilines: cartílag i teixits connectius - Elastina: artèries, teixit connectiu, pulmons, pell i bufeta - Fibrinogen: implicat en la coagulació de la sang.
- Fibril·lina: teixits connectius i teixits cardiovasculars - Fibulines: membranes basals, sang i artèries.
- Netrines: membranes basals - SPARC: os - Fosfoproteïnes 1: os i ronyons - Reelina: cervell - Tenascines: teixits connectius - Vitronectina: sang Molècules d’adhesió de la MEC Fibronectina: facilita la unió. Té molts dominis que realitzen diferents funcions. Té un domini d’unió al col·lagen i un altre d’unió a les cèl·lules. Això fa que la cèl·lula s’associi a la MEC a través de la unió amb el col·lagen que es troba formant part de la MEC.
A través de la regió d’unió a cèl·lules interacciona amb proteïnes de membrana (integrines) de la cèl·lula. Les proteïnes de membrana interaccionen després amb el citosol.
La unió de la integrina amb la fibronectina afavoreixen la unió de la MEC i la cèl·lula.
Migració cel·lular Les cèl·lules per desplaçar-se s’adhereixen i emeten un lamelipodi que estira la cèl·lula. Primer fa una prolongació, adhesió (modificació citoesquelet), contracció que estira la cèl·lula cap endavant.
Quan es mouen per la MEC intervé la fibronectina o la laminina segons la MEC.
Exemples Veiem la MEC molt condensada on la cèl·lula no entra. Si es mes laxa la cèl·lula es va movent. El punts de contacte faciliten el moviment. Els punts de contacte han de tenir els receptors de les proteïnes d’adhesió.
La interacció de la cel.A i de la cel.B es diferent i per tant canvia el comportament de la cèl·lula.
Segons la interacció de la cel·lula amb un tipus de matriu o una altra pot fer també que s’expressin gens diferents, regula algunes funcions cel·lulars.
Fibroblast Tenim tres cèl·lules que fabriquen la MEC.
- Fibroblast: tendó, múscul, sota la pell. Fabrica i mantè la MEC. Fabriquen les fibres de la MEC.
El més important.
- Osteoblast: en l’os la matriu està ossificada. S’encarreguen de fabricar i mantenir la MEC dels ossos.
- Condroblast: el cartílag és semblant a l’os però no està mineralitzada.
Mantenir integritat de la matriu extracel·lular, síntesi de col·lagen, GAGs, fibres elàstiques, glicoproteïnes.
Làmina basal o membrana basal No és una membrana perquè no està formada per una bicapa lipídica.
Aquí veiem un múscul on se li han eliminat les cèl·lules i podem veure que a cada forat hi havia una cèl·lula muscular estriada i al voltant una capa de col·lagen IV que era de la làmina basal.
Cada múscul està format per molts miotubs. Quan es trenca la fibra es moren totes les cèl·lules i comença un procés de degradació, macròfags es mengen la cèl·lula però queda la coberta de làmina basal. Cada cèl·lula muscular té una cèl·lula mare adormida que és la cèl·lula satèl·lit que quan es degenera la fibra muscular s’activa i comença a dividir-se fins que genera un conjunt de cèl·lules que es fusionen i generen la fibra muscular.
La làmina basal té elements capaços de dirigir una cèl·lula mare per a que es diferencii a cèl·lula muscular.
La làmina basal està molt implicada en la regeneració de les fibres musuclars.
La fibra muscular té un lloc on s’hi implanta un axó que ve d’una motoneurona que és la sinapsi neuromuscular. La cèl·lula rep la senyal.
Quan es fa la regeneració de la fibra s’ha de regenerar la cèl·lula muscular i el lloc d’implantació (terminal nerviós).
Experiment. Tenim cel muscular, lamina basal, nervi. On arriba al nervi la membrana té una diferenciació especial.
Si matem la cèl·lula queda la làmina buida, es pot deixar que regeneri la cel i no el nervi i pots fer que regeneri el nervi i no la cel.
Si quan es provoca la lesió es congela la cel satèl·lit es mor, si lligues el nervi es mor.
Això demostra que la MEC té memòria i senyals que saben indicar a les cèl·lules mare com s’han de diferenciar.
Si es regenera la cel sense que hi hagi nervi a partir de la cel satèl·lit, es divideix i finalment quan es mira l'estructura es veu que la cel ha generat un aparell sinàptic encara que no hi hagi nervi perquè a la lamina basal hi havia molècules que han dirigit la diferenciació.
Si no deixem que es generi la fibra i creix el nervi, aquest va a prendre contacte a la regió de la lamina basal on hi havia contacte sinàptic original i es desenvolupa i fa una sinapsi. Hi ha molècules memòria que atreuen el nervi i quan arriba a la lamina el fan diferenciar.
La làmina basal té memòria, important en la regeneració de teixits.
Làmina basal Es troba a la base dels epitelis on hi fa moltes funcions però sobretot orienta les cèl·lules mare quan creixen en una direcció (basal o apical) → teixit epitelial.
En el vasos sanguinis evita la sortida de cèl·lules. En el ronyó la làmina basal fa de filtre de la sang.
És molt abundant i es pot veure al microscopi utilitzant marcadors que marquin el col·lagen IV i així veiem totes les parts de les cèl·lules on hi ha lamina basal ja que el col·lagen IV és el component generalitzat de la lamina basal.
Box 1 Lamina basal: col·lagen IV, laminina (molècula d’adhesió) MEC: col·lagen I, fibronectina (molècula d’adhesió) Làmina basal - múscul - sota epitelis - entre dos tipus cel·lulars diferents: ronyó Color roig es el col·lagen IV que polimeritza en forma de xarxa i sobre aquest col·lagen s’hi van col·locant proteoglicans, àcid hialurònic, GAGs i després apareix la laminina que té unes regions que interacciona amb el perlecan (GAG), nidogen, col·lagen i interaccionen amb components de la MEC i amb integrines que són proteïnes de la membrana de la cèl·lula.
La làmina basal és una xarxa.
Làmina basal La làmina basal mai serà una estructura consistent, és una xarxa.
Primera imatge, transició cèl·lula i MEC. La làmina basal que es troba enmig té la làmina lúcida (és una mica transparent) on hi ha tots els components que interaccionen amb la cèl·lula.
Després tenim la làmina densa (gris) que té laminina (interacció lamina basal amb la superfície de la cèl·lula) i col·lagen IV (estructura).
Làmina reticularis: té una xarxa diferent. Hi trobem diferents tipus de col·lagen (VI, I, V, IV) però sobretot el col·lagen VII que lliga la matriu del cos a la lamina basal.
La lamina basal típica es la densa, després la lúcida (més clara) que interacciona amb la cèl·lula i per sota la lamina reticularis que uneix amb la matriu del cos.
Exemple Ronyó: s’encarrega de filtrar la sang i fabricar la orina. Dins del ronyó hi ha la nefrona que té el glomèrul, després s’escapa líquid i després es recupera. El glomèrul està format per moltes cèl·lules, per dins hi circula la sang i es filtra i molt líquid passa al conducte del glomèrull, poc a poc recuperarem ions, proteïnes... que s’han escapat del sèrum.
La làmina basal del glomèrul ajuda a filtrar la sang perquè sinó s’escaparien molts components i necessitem retenir coses. Deixen escapar només coses molt solubles.
La forma de xarxa permet la filtració.
Invasive cancer La lamina basal impedeix que es barregin diferents tipus de cèl·lules. En el càncer si el tumor creix molt al final invaeix perquè les cèl·lules adquireixen la propietat de degradar la lamina basal i així fan metàstasis.
MEC nervis A l’axó hi ha una làmina basal.
Si es talla un nervi ,aquest torna a regenerar-se. Quan es talla entra en un procés degeneratiu, els macròfags els degraden.
La làmina basal (blau).
...

Comprar Previsualizar