14. Receptors de superfície, senyalització cel·lular. (2013)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Estructura i Funció Cel·lular
Año del apunte 2013
Páginas 7
Fecha de subida 18/09/2016
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL T·14: Receptors de senyals de superfície. Senyalització cel·lular. Senyal à Receptor de membrana à Traducció o Senyalització à Resposta biològica Generalment, hi ha dos tipus de receptors: de superfícies i intracel·lulars, normalment nuclears. Però d’aquests últims no en parlarem amb detall. Només dir que senten afinitat per petites molècules i hidrofòbiques, per poder travessar la membrana i assolir el nucli, i que promouen l’expressió de gens. Per exemple: estrògens, andrògens, vit.D o àcid retinoic. La molècula senyalitzadora s’anomena lligand i actua com a primer missatger. La cèl. que respon al lligand es coneix com cèl. diana. En funció de la cèl. sobre la qual actua i el tipus de receptor el lligand tindrà un o altre efecte. L’exemple més popular és l’acetilcolina: al múscul cardíac indueix a la relaxació, a l’esquelètic a la contracció i a les glàndules salivars la secreció de saliva. Trobem diferents tipus de senyalització segons el seu rang d’actuació en funció de la distància entre lligand i receptor: - Depenent de contacte: lligands pegats a la superfície cel. - Paracrina: la cèl. propera als receptors secreta el lligand. - Autocrina: lligands s’uneixen a la mateixa cèl. - Endocrina: a una gran distància, es transporta per la sang - Sinapsis: molt a prop, es pot considerar un tipus de paracrina Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL La cèl. integra els senyals per provocar diferents respostes. El cas de mort apoptòtica succeeix quan la cèl. no rep senyals, només en alguns casos. La resposta biològica implica tres successos diferents no excloents entre ells: - Alteració del metabolisme, afavorint una via o una altra - Canvis en l’expressió genètica - Canvis al citoesquelet associats al moviment i la forma. Els receptors promouen l’aparició o l’augment d’unes substàncies conegudes com segons missatgers, molècules petites i difusibles que augmenten ràpidament la seva concentració al citosol i actuen com activadors d’altres proteïnes. Alguns exemples com: cAMP, cGMP, Ca2+, NO, diacilglicerol (activa PKC) o IP3 (allibera Ca2+ del reticle). Els dos darrers formen part de fosfolípids. Els senyals també es poden traduir en cascades de fosforilació. Les molècules responsables de fosforilar són les proteïnes quinases, que afegeixen un grup PO4- amb l’ús d’ATP. Una proteïna fosforilasa també afegeix un grup fosfat però sense usant ATP. És una reacció reversible, i qui elminia el grup fosfat són les fosfatases. Els únics aminoàcids fosforilables són: serina (Ser), treonina (Thr) i la tirosina (Tyr). La fosforilació implica l’activació o inactivació d’una proteïna i de la seva activitat catalítica. A més, pot generar llocs d’ancoratge per altres proteïnes i crear complexos macromoleculars al voltant dels receptors augmentant el flux d’informació. És a dir, la interacció entre les proteïnes de senyalització es mitjada pels dominis cel. És el cas de la fosforilació del Thr. Les cascades de senyalització amplifiquen el senyal, puix que s’activen diverses cèl. a la vegada amb una sola molècula inicial. La traducció de senyals per segons missatgers i per cascades de fosforilació s’acostumen a combinar entre elles. Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL Hi ha tres tipus de receptors de membrana o de superfície: - Enllaçats a un canal iònic - Acoblats a proteïnes G - Amb activitat enzimàtica 14.1. Receptors de membrana enllaçats a un canal iònic Exposaré el receptor nicotínic de l’acetilcolina: AChR; el qual rep aquest nom perquè també es pot unir a la nicotina i l’acetilcolina també té receptors muscarínics acoblats a G. És present en la musculatura esquelètica on actua com a receptor d’un neurotransmissor en la sinapsis neuromuscular. Fa variar les propietats elèctriques de la membrana induint a una despolarització que permet la sortida del Ca2+, segon missatger, del reticle sarcoplasmàtic. Les mutacions d’aquest receptor s’associen a l’epilèpsia. 14.2. Receptors de membrana acoblats a proteïnes G Tenen algunes característiques comunes: 7 proteïnes transmembrana en α-hèlix, s’associen a proteïnes G trimèriques (α, β, γ) i no tenen activitat catalítica per ells sols. Per exemple: receptors muscarínics de l’acetilcolina, propis de l’olor i gust, propis de la llum (retina), dopamina, serotonina, receptors del glucagó o receptors d’adrenalina o epinefrina (α i β adrenèrgics). El mecanisme general de funcionament es basa en la presència del lligand. Amb l’arribada del lligand el receptor sofreix un canvi conformacional que activa G, la qual es dissocia i es dirigeix Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL cap als seus efectors. La subunitat funcional de la proteïna G és α. Aquesta proteïna és capaç d’unir GDP/GTP i hidrolitzar el GTP. Amb presència de GTP adopta la forma activa i el GDP la inactiva. S’autoinnactiva en funció del temps a causa d’aquesta activitat GTPasa, pel que es coneix com un interruptor molecular. Els principals efectors de G, són: - Adenilat ciclasa: enzim encarregat de ciclar l’ATP, trenca els enllaços fosfodièster amb dus grups fosfats propis de l’ATP i enllaça el fosfat restant amb un OH de la mateixa molècula. És l’efecte contrari de la fosfodiesterasa. L’augment de l’cAMP activa la proteïna quinasa A que fosforil·la altres proteïnes. La PKA és un tetràmer que consta de dues parts catalítiques responsables de la fosforil·lació i dues parts reguladores que a l’unirse al cAMP dissocien el complex i l’activen. Tanmateix, regula el metabolisme del glicogen per: activació glicogen fosfatasa (degradació glicogen), inhibició del glicogen sintasa (formació de glicogen, s’inactiva per fosforil·lació) i inhibició de la fosfoproteïna fosfatasa (responsable de la desfosforil·lació). Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL A més, té efectes sobre la transcripció gènica via activació del CREB, per fosforil·lació. El CREB és una proteïna que activa, promou la transcripció d’un gen; un factor de transcripció. Un altre exemple apart dels receptors de glicogen, són els β-adrenèrgics propis de l’adrenalina o epineferina. Aquesta hormona és característica per l’augment que provoca de la freqüència cardíaca i l’energia de metabolització. Els cAMP originats per adrenalina augmenten la degradació de glicogen (múscul i fetge), n’inhibeixen la síntesi, provoquen la contracció del múscul cardíac i promouen la degradació de triglicèrids. - Canals de potassi: obren canals de potassi hiperpolaritzant la cèl. En aquest cas el contacte amb l’efector el realitzen les subunitats β i γ. El principal exemple són els receptors muscarínics de l’acetilcolina, que, lògicament, redueixen la freqüència de les contraccions en els cardiomiòcits. - Fosfolipasa Cβ: activada pel complex βγ, las seva funció és trencar fosfolípids. Actua sobre el PIP2 (fosfatidil-inositol 4,5-bifosfat) separant-ne el grup inositol amb tres fosfats IP3 (inositol 1,4,5-trifosfat) del grup DAG (1,2-diacilglicerol), que són segons missatgers. El DAG activa la PKC i el IP3 obre canals de Ca2+ del reticle. El Ca2+ que s’introdueix al citoplasma també és un segon missatger que entre altres coses activa PKC. La proteïna PKC queda activa per l’acció conjunta del Ca2+ i el DAG. Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL 14.3. Receptors de membrana amb activitat enzimàtica Només tractem receptors amb activitat tirosina quinasa (fosforilació tirosina). Requereixen la unió d’un lligant que en aquest cas actua com una proteïna adaptadora. Aquesta unió comporta una dimerització i aquesta la unió dels dos monòmers que s’autofosforilen entre ells. Una vegada fosforilats, es converteixen amb centres amb gran afinitat pels substrats que una vegada units es fosforilen i inicien la seva activitat catalítica pròpia. Molts oncògens, gens mutats que provoquen càncer (mutacions activadores o de guany de funció), són receptors tirosina quinasa que resten sempre actius, independentment, com Catalunya, de la presència de lligand. Una possible mutació és la presència de glutamina en comptes de valina en el receptor, fent que aquest dimeritzi sempre. En altres casos, les mutacions en aquests receptors impliquen una pèrdua de funció i s’associen a malalties congènites com la CIPA (Congenital Insensivity to Pain with Anhidrosis). Aquesta es caracteritza per: la manca de sensibilitat al dolor i el comportament autolesiu que comporta, la incapacitat de suar (anhidrosis) que pot provocar la mort per febre i l’absència de neurones sensorials a causa d’una mutació en un receptor tirosina quinasa específic (TrK) que inhabilita la supervivència neuronal. Podem deduir que la mutació ocorre en els receptors implicats en neurones sensorials, com el TrK, que intervenen en el dolor i en neurones simpàtiques que intervenen en la termoregulació. Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL APMED-UdL Fes “m’agrada” a la pàgina de facebook: Apunts Medicina UdL ! Hi trobaràs: apunts, llibres, vídeos... per tota la teva carrera!!! ...