Inmunologia (Sistema Buscodental) (2013)

Resumen Español
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Odontología - 1º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2013
Páginas 46
Fecha de subida 10/11/2014
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1. EL SISTEMA IMMUNITARIO. INTRODUCCIÓN 26/04/11 Sistema Inmune: Conjunto de células, tejidos y moléculas que median resistencia a la infección. Nos permite combatir los agentes infecciones o sustancias extrañas que no reconocemos.
Respuesta Inmune: Reacciones coordinadas de las células y moléculas del sistema inmune frente a los agentes infecciosos. Es coordinada. Si las acciones no fuesen coordinadas, podríamos destruir células propias; “fuego amigo”.
Papel fisiológico del sistema inmune: Papel del sistema inmune Implicaciones Defensa frente a las infecciones.
Un sistema inmune deficiente da lugar a una mayor susceptibilidad a las infecciones (p.e. SIDA) El sistema inmune reconoce y responde Las respuestas inmunes son barreras frente a injertos y nuevas proteínas. Nos importantes a vencer en los trasplantes y defiende de TODO lo que no es nuestro.
en la terapia génica.
Defensa frente a tumores.
Los anticuerpos son reactivos altamente específicos para cualquier clase de moléculas.
Potencial uso de inmunoterapia frente al cáncer.
Se han desarrollado múltiples test de detectar laboratorio de amplio uso en la práctica clínica y en investigación.
Defensas/barreras externas: - Saliva - Moco - Lisozima (en la mayoría de las secreciones) - Tapizado ciliar de la tráquea - Ácido en el estómago - Piel - Gérmenes comensales en intestino y vagina - Espermina en el semen 1 Si no funcionan las barreras externas, actúa la respuesta inmune: 1. Reconocimiento del agente patológico 2. Acción coordinada La respuesta inmune depende de: - Lugar de la infección - Tipo de germen: intracelular (como el virus) o extracelular Tipos de respuesta inmune: a) RESPUESTA INMUNE INNATA: - Primitivos desde el punto de vista evolutivo (presentes en invertebrados) La tenemos TODOS, desde el primer día.
Aparece antes de entrar en contacto con el germen.
Media en la protección inicial frente a las infecciones.
Surge frente a agentes microbianos pero no a sustancias no microbianas.
Los componentes del sistema inmune innato reconocen estructuras que comparten varias clases de gérmenes pero que no están presentes en las células del huésped.
El sistema innato responde de la misma manera en los encuentros repetidos frente a un mismo germen. No es especifica No tiene memoria Muy eficaces. Eliminan la infección o la controlan hasta que se desarrollan los mecanismos adaptativos.
b) RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA: 2 Se inicia más tarde y se desarrolla más lentamente.
Es más efectiva en la erradicación de las infecciones.
Diversidad: Puede reconocer hasta un billón de antígenos.
Es eficaz frente a agentes microbianos y no microbianos.
- - Es específica frente a diferentes antígenos. Esto implica que el repertorio de linfocitos es extremadamente diverso.
La respuesta es más intensa y eficaz en sucesivos encuentros con el antígeno.
Presenta memoria.
Autoregulación: Se pone en marcha por la presencia del antígeno y cuando desaparece, el sistema para.
- - 3 Tolerancia con nuestras propias células.
Diferencias entre sistema inmunitario innato y específico: Inmunidad activa/pasiva: - 4 La inmunidad puede inducirse en un individuo mediante infección ó tras administrar una vacuna (inmunidad activa) La inmunidad puede obtenerse transfiriendo anticuerpos o linfocitos de un individuo inmunizado activamente (inmunidad pasiva) Inmunopatologia: La respuesta inmune tiene que ser la justa y necesaria, debe ser una respuesta equilibrada.
- Hipersensibilidad: Respuesta inmune excesiva. Alergias.
Inmunodeficiencia: Respuesta inmune disminuida o nula. SIDA Autoinmunidad: Respuesta inmune contra antígenos propios.
2. ELEMENTOS DE LA RESPUESTA INMUNE 28/04/11 Antígenos, Elementos celulares y mediadores solubles.
- ANTIGENOS: Un antígeno es toda molécula que puede ser reconocida específicamente por los elementos adaptativos del sistema inmune, es decir, por los linfocitos B, T ó ambos.
Un agente infeccioso puede tener múltiples antígenos. Esto es mejor para nosotros porqué lo podemos reconocer por diferentes vías y así generar diferentes respuestas inmunes para combatirlo.
Los antígenos son los iniciadores y la fuerza motriz para que se produzcan las respuestas inmunitarias. Cuando se elimina el antígeno se extingue la respuesta inmune.
- ELEMENTOS CELULARES: Leucocitos: • Neutrófilos • Eosinófilos • Basófilos • Monocitos • Linfocitos 5 AGENTES ESPIAS ARMAS Y SOLDADOS Las células de la sangre provienen de la medula ósea, a partir de las células madre.
6 SISTEMA FAGOCITICO MONONUCLEAR (innato) 1. Fagocitosis 2. Destrucción y digestión : mediante las enzimas ácidas de los lisosomas.
Los neutrófilos y los monocitos migran hacia el espacio extracelular donde existe la infección mediante la unión a moléculas de adhesión endoteliales y gracias a la acción de sustancias quimiotácticas liberadas en el foco infeccioso.
Hay 4 signos de inflamación: Calor, rubor, dolor y tumor.
LINFOCITOS (adaptativo) 7 29/04/11 Los linfocitos son las únicas células con receptores específicos para los antígenos.
Son los elementos fundamentales de la inmunidad adaptativa.
- Linfocitos B.
Los linfocitos B son las células capaces de producir anticuerpos. Median la inmunidad humoral.
Tenemos tantas respuestas inmunes como antígenos. Hay pocos linfocitos B para cada antígeno específico. Cuando hay una infección, el linfocito tiene receptores de membrana para este germen específico que ha entrado. Como hay pocos de específicos, estos proliferan.
1. Reconocimiento 2. Proliferación 3. Diferenciación en células plasmáticas, que son las que crean los anticuerpos 8 Linfocitos T.
Los linfocitos T son los mediadores de la inmunidad celular adaptativa.
Los receptores antigénicos en los linfocitos T sólo reconocen pequeños péptidos de antígenos proteicos que se presentan en la superficie de las células presentadoras de antígenos junto a las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). Este complejo solo puede presentar péptidos (proteínas).
Son los responsables de la respuesta inmunitaria adaptativa “celular” (los B son los encargados de producir sustancias, la respuesta inmunitaria “humoral”).
Estas son las células que van directamente a intentar eliminar el gérmen. No son capaces de reconocer el gérmen, alguien se lo tiene que presentar (el macrófago).
➘ Linfocitos T helper: En su superficie de membrana tiene CD4. Tienen la función de ayudar y coordinar la acción de los linfocitos B (respuesta humoral o de anticuerpos) y los linfocitos Tc (citolíticos o respuesta celular) 1. Reconocimiento: El linfocito T tiene receptores CD4, y alguien le tiene que presentar el germen. Como tenemos pocos linfocitos Th específicos, por lo tanto: 2. Proliferar 3. Diferenciar en una célula cuya función será ayudar a las otras.
➘ ➘ Linfocitos T citotóxicos: : En su superficie de membrana tiene CD8.
9 Los citotóxicos no pueden reconocer la célula ellos solos, se la tienen que presentar una célula. Puede ser un macrófago.
Una vez reconocido, prolifera con la ayuda de la citocina que ya estaba al helper.
Luego se diferencia en una célula que va a destruir los gérmenes.
NATURAL KILLERS Son células mediadoras de la inmunidad innata.
No expresan receptores específicos frente al antígeno como hacen los Linfocitos B ó T.
Poseen actividad citolítica (de destruir) innata y no necesitan una activación previa para destruir células tumorales o infectadas por virus. A diferencia de los linfocitos, ya tenemos suficientes natural killers para combatir el germen, no tienen que proliferar.
Reconocen todo lo que no sea propio.
CITOCINAS 10 Respuesta inmune: 1.
2.
3.
4.
5.
EPITELIO. Alerta del virus MACRÓFAGO. Fagocita y presenta LINFOCITO T HELPER. Ayuda a otros linfocitos LINFOCITO B. Produce anticuerpos LINFOCITO T. Elimina la célula infectada Para poder producir toda esta respuesta coordinada, se comunican mediante citocinas - - 11 Son proteínas solubles que median las respuestas inmunes y la inflamación. NO son hormonas.
Son responsables de las comunicaciones entre leucocitos, y entre leucocitos y otras células.
También se denominan interleucinas, aunque puede ser un término demasiado limitado. Las interleucinas 2 estimulan la proliferación de linfocitos B y T Las citocinas se producen tanto en las respuestas inmunes innatas como en las adaptativas.
Las citocinas se producen en pequeñas cantidades en respuesta a estímulos, y se unen a receptores específicos de alta afinidad en las células diana.
Las citocinas pueden actuar sobre las mismas células que las producen (acción autocrina) o sobre las células adyacentes (acción paracrina).
- - - Existe pleiotropismo. Cada citocina tiene múltiples acciones biológicas.
Existe redundancia. Múltiples citocinas pueden compartir la misma o similares actividades biológicas.
Entre los diferentes tipos de citocinas destacan: los interferones, las interleucinas, los factores estimuladores de colonias, el factor de necrosis tumoral y el factor b de transformación del crecimiento.
Los interferones (IFN) limitan la diseminación de ciertas infecciones víricas.
Inducen un estado de resistencia antivírica en las células hísticas no infectadas.
Constituyen la primera línea defensiva frente a muchos virus.
La mayoría de las interleucinas actúan promoviendo la proliferación y diferenciación de otras células.
- L - 12 os factores estimuladores de colonias (CSF) actúan dirigiendo la división y diferenciación de las células primordiales en la médula ósea, así como de los precursores de los leucocitos sanguíneos.
El Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y el factor b de transformación del crecimiento (TGFb) destacan por mediar en la inflamación y en las reacciones citotóxicas.
Interleucina 1: Ayuda a los vasos sanguíneos a aumentar o disminuir su calibre.
También atrae a las natural killers i es la responsable de la comunicación.
EL SISTEMA DE COMPLEMENTO - 13 05/05/11 El sistema del complemento constituye un grupo de unas 20 proteínas séricas cuya función global es la de controlar la inflamación.
Los componentes del complemento interaccionan mutuamente entre sí y con otros elementos del sistema inmune.
La activación del sistema del complemento constituye una reacción en cascada en la que cada elemento actúa secuencialmente sobre los demás. Efecto dómino.
El sistema del complemento puede activarse por diferentes vías.
Entre los efectos biológicos de la activación del sistema del complemento destacan: ➘ Opsonización: ó recubrimiento de los microorganismos para facilitar su fagocitosis ➘ Estimulación y control de la reacción inflamatoria: • Quimiotaxis: atracción de los fagocitos a los lugares de infección.
• Vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares sanguíneos.
➘ Lisis celular: lesión de las membranas plasmáticas de las células, bacterias gramnegativas virus con envoltorio u otros microorganismos que hayan inducido la activación.
La presencia de lecitina activa el sistema de complemento.
Entrada de un germen, activación del sistema de complemento: Facilita el proceso inflamatorio, opsonización y destrucción completa de la bacteria.
Podemos marcar a los germenes, que lleven en su superficie algo que pueda ser reconocido de forma específica. Cuando se activa el sistema de complemento, él solo no puede destruir a más de 2 bacterias, necesitamos el resto de sistema inmune, que pasa al tejido y produce una respuesta inflamatoria.
14 MOLECULAS DE ADHESION INTERCELULAR La expresión y el nivel de expresión de las moléculas de adhesión intercelular regulan la adhesión célula-célula. La activación celular induce la expresión.
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS Las APC incluyen células (linfocitos B, células dendríticas, monocito-macrófagos) con capacidad innata o adaptativa de capturar y procesar antígenos que posteriormente presentan de forma adecuada (pequeñas cadenas de péptidos) a los linfocitos T.
15 - - Las principales puertas de entrada de los gérmenes, piel, tracto gastrointestinal y tracto respiratorio, tienen en el epitelio células especializadas que capturan los antígenos y los transportan hasta los tejidos linfoides periféricos.
Los macrófagos pueden actuar también como presentadores de antígenos.
Las células presentadoras de antígenos “profesionales” aportan una “segunda señal” que activa la proliferación y diferenciación de los linfocitos.
3. ORGANOS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE 03/05/11 El sistema inmune tiene 1-2·10¹² células. Éstas, están circulando, o están en los tejidos, repartidas por todo el cuerpo, pero deben actuar todas de forma coordinada.
El sistema inmune tiene órganos propios: - Órganos Linfoides Primarios ó Centrales ➘ Desarrollo y Maduración de los linfocitos.
➘ Generación de la Diversidad y la Especificidad ➘ Distinción entre lo que es propio y lo que no lo es (Tolerancia).
➘ No existe interacción con el antígeno. No la requiere para madurar.
➘ Son: - Órganos Linfoides Secundarios ó Periféricos ➘ Interacción con el Antígeno ➘ Se desarrolla la respuesta inmune específica ➘ Están organizados para concentrar los antígenos, células presentadoras de antígenos y linfocitos, a fin de optimizar las interacciones entre estas células y desarrollar así una respuesta inmune adaptativa eficaz.
➘ El sistema inmune debe localizar y eliminar los gérmenes que entran en el organismo por cualquier parte. Sin embargo, sólo un pequeñísimo numero de Linfocitos B y T son específicos para un determinado antígeno (1 entre 100.000 ó 1.000.000 de células) ➘ Ganglios linfáticos. Los vasos linfáticos recojen el líquido que está entre las células. En los tejidos hay desechos que si entraran en la circulación sanguínea nos podrían dañar; entran por los capilares linfáticos. Estos vasos tienen un sistema de filtro, los ganglios linfáticos.
16 ➘ 17 Bazo: Filtra los gérmenes del torrente sanguíneo y facilita la interacción con los órganos linfoides.
El sistema inmune ha desarrollado un sistema muy especializado para capturar i enseñar los antígenos a los linfocitos.
➘ Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT): Amígdalas y Placas de Peyer CIRCULACION LINFOCITARIA No podemos perder agua; lo que no es recogido por venas y arterias, es recogido por los vasos linfáticos.
18 4. ANTÍGENOS Y SU RECONOCIMIENTO Un antígeno es toda molécula que puede ser reconocida específicamente por los elementos adaptativos del sistema inmune, es decir, por los linfocitos B, T ó ambos.
Todos los microorganismos, virus, bacterias, parásitos y hongos, generan respuestas inmunes, por lo que en sentido amplio todos se comportan como antígenos.
Un epítopo ó determinante antigénico es aquella porción específica del antígeno que es reconocida por el sitio de combinación de un anticuerpo o por el receptor de los linfocitos T.
Una proteína extraña tiene varios determinantes antigénicos y generará una respuesta inmune policlonal, es decir, con producción de diferentes anticuerpos frente a sus diversos epítopos.
Un hapteno es aquella molécula estructuralmente muy sencilla que puede unirse a un anticuerpo pero que, sin embargo, por sí sola no es capaz de inducir la formación de los mismos, no es capaz de desencadenar una respuesta inmune. Para que un hapteno sea inmunógeno es necesario unirlo covalentemente a una macromolécula adecuada, que cumple las veces de transportador (carrier).
Los linfocitos B reconocen antígenos (nativos y libres) mediante su inmunoglobulina de superficie.
19 El receptor de los linfocitos T (TCR) no es capaz de reconocer antígenos nativos y libres, sino que siempre los reconoce en superficies celulares.
El antígeno es el principal regulador de la respuesta inmune pues la activa, esta respuesta elimina el antígeno y cesa una vez desaparecido el antígeno.
Tipos de antígenos: Antígenos Timo-dependientes: Son aquellos antígenos en los que la respuesta inmune depende de que tanto las células B como las T los reconozcan. Son la mayoría.
Antígenos Timo-independientes: Son los antígenos capaces de activar las células B sin el auxilio de las células T. Suelen ser homopolímeros: moléculas grandes con determinantes antigénicos repetidos.
Superantígenos: Son moléculas que activan inespecíficamente a las células T. La mayoría tienen un origen bacteriano (enterotoxinas estafilococicas, toxina del shoch séptico, etc).
INMUNOGENECIDAD DE LAS MOLÉCULAS 06/05/11 NO todos los antígenos desencadenan la misma respuesta inmune: La inmunogenecidad es la capacidad de cada Ag de desencadenar una respuesta inmune. Depende de: 1 20 Carácter extraño al organismo: Xenoantígenos: especies distintas.
Aloantígenos: misma especie pero diferente dotación genética.
2 3 4 5 6 7 Autoantígenos: moléculas propias.
Dotación genética del individuo.
Propiedades químicas. Proteínas, polisacáridos, Ac. nucleicos y lípidos.
Tamaño Dosis. Cuidado con la saturación.
Vía administración. Importante por el tiempo de absorción (via oral, cutánea...) Adyuvantes RECONOCIMIENTO DE LOS ANTÍGENOS ➘ Inmunidad innata.
- Receptores frente a antígenos que comparten diferentes clases de gérmenes.
Tienen receptores, pero no son específicos.
Diversidad limitada de los receptores. Por ejemplo, solo que tenga un receptor para polisacáridos.
Los receptores son idénticos en todas las células de la misma línea. No existe una distribución clonal.
Discrimina lo propio de lo no propio.
➘ Inmunidad adaptativa - Receptores específicos frente a antígenos estructurales de los gérmenes. Pueden reconocer antígenos no-microbianos.
Gran diversidad de los receptores, pero poca cantidad.
Distribución clonal de los receptores. Clones de linfocitos con distintas especificidades expresan diferentes receptores.
Discrimina lo propio de lo no propio. Puede ser imperfecta (autoinmunidad).
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Ratones que se han reproducido entre ellos y terminan siendo genéticamente iguales.
A. Ratones blancos B. Ratones marrones 21 Se hace un trasplante de piel: El trasplante de piel entre cepas endogámicas demostró que el rechazo o la aceptación depende de las características genéticas de cada cepa.
1. Cojo un trozo de piel de un ratón marrón y se lo pongo a uno de blanco. Vemos que lo rechaza a los 10 días.
2. Se le saca el injerto, y se le vuelve a poner otro de nuevo al cabo de 6 meses. Vemos que lo rechaza pero en menos tiempo, 3 días.
3. Cogemos a un ratón blanco con el que no hemos hecho ningún experimento, y le inyectamos linfocitos del ratón blanco con el injerto rechazado. Éste, también lo rechaza a los 3 días. Esto verifica que el sistema inmunitario adquirido es el que tiene memoria, y no es el innato.
4. Al ratón blanco al que le hemos inyectado los linfocitos, la hacemos un injerto de otro ratón, por ejemplo negro. También lo rechazará, pero en este caso tardará 10 días, porqué solo tendrá memoria para las células del ratón marrón.
22 Ahora, cruzamos a un ratón blanco con uno marrón, y salen ratoncitos blancos y marrones.
Si a los ratoncitos les implantamos un injerto de ratón blanco o amarillo, no lo rechazarán. Pero si al ratón padre y madre les ponemos un injerto de ratoncito blanco y marrón, sí que lo rechazarían, porque hay una parte que no reconocen.
Complejo histocompatibilidad: mayor de - El rechazo agudo de un injerto se relacionó con la presencia de antígenos en la superficie celular, antígenos MHC.
- En los humanos, el MHC se denomina sistema HLA (Human Leucocyte Antigen), porqué se vio primero a los leucocitos.
- Sólo los gemelos homocigotos presentan el mismo patrón de antígenos HLA.
- Las moléculas del MHC (HLA) están presentes en la mayoría de las células nucleadas. Son proteínas de membrana de las células presentadoras de antígenos que contienen péptidos para que sean reconocidos por los Linfocitos T.
- Son los responsables de la compatibilidad entre tejidos y son también los responsables de que se puedan presentar los antígenos, propios o extraños.
- En el 23 Hay dos tipos de HLA o MHC: la superficie de la HLA hay el surco peptídico (formado por dos cadenas α y β), donde se encuentra péptido, que puede ser propio o extraño.
La gran mayoría de las células (todas menos los eritrocitos, anucleados) presentan HLA I. Presenta a los antígenos propios, o los que pensamos que son propios (virus).
Intervienen en la respuesta inmune antiviral.
La HLA II presenta los antígenos ajenos.
Activación de otras células del sistema inmunitario.
No todas son estables durante el tiempo. Vemos que un macrófago está activado cuando vemos muchas proteínas HLA.
El cromosoma 6 es muy importante, cualquier mutación puede hacer que no se expresen las moléculas HLA, y que no nos podamos defender frente ningún antígeno.
Por esto hay mecanismos para que una mutación no tenga efectos tan devastadores (locus MHC clase III) 24 CLASE I: 3 tipos HLA-A, HLA-B, HLA-C (a veces llamado genes clase Ia) CLASE II: 3 tipos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR.
En ocasiones 3 genes DRb adicionales en algunos individuos pueden permitir 3 moléculas HLA-DR extra (HLA-DRb3, HLA-DRb4, HLA-DRb5).
Un máximo de 9 tipos de moléculas presentadoras de antígenos permiten la interacción con un amplio rango de péptidos.
1. Los genes MHC se expresan de forma codominante, es decir, los alelos heredados de los dos padres se expresan de forma igual. Esto nos explica su diversidad. La mayoría de los otros genes se expresa solo uno de los alelos, de la madre o del padre.
2. Los genes MHC son altamente polimórficos.
- Existen distintos alelos en los diferentes individuos.
- El polimorfismo es tan grande que no existen dos individuos en una población no endogámica que tengan exactamente el mismo grupo de genes y moléculas del MHC.
- El polimorfismo se centra en los puntos de unión de los péptidos.
3. En los surcos peptídicos de las moléculas del MHC se unen péptidos derivados de antígenos proteicos y son presentados para ser reconocidos por los Linfocitos T.
4. Cada molécula MHC puede presentar sólo un péptido cada vez, puesto que sólo tiene un surco peptídico, pero cada molécula del MHC es capaz de presentar muchos péptidos diferentes. Cada humano suele expresar 6 tipos de moléculas MHC: - 3 tipos de moléculas MHC clase I (A, B, C) y - 3 tipos de moléculas MHC clase II (DR, DP,DQ) Estas 6 moléculas invariables deben ser capaces de unirse a 1,000,000,000,000,000 de péptidos diferentes 25 5. Las moléculas del MHC adquieren su carga de péptidos durante su biosíntesis y ensamblaje en el interior de la célula.
6.
En cada individuo, las moléculas del MHC pueden presentar tanto péptidos derivados de proteínas extrañas (p.e. derivadas de gérmenes) como péptidos procedentes de proteínas propias del individuo.
7. Las proteínas extracelulares que son internalizadas por las células presentadoras de antígenos en vesículas son procesadas y presentadas en la superficie de la célula por las moléculas de clase II del MHC, mientras que las proteínas libres en el citoplasma de las células nucleadas son procesadas y presentadas por las moléculas de clase I.
Entra un germen en la célula por endocitosis, al interior de un endosoma. La proteína es degradada por los lisosomas, y se liberan péptidos. Permiten estabilizar a la molecula MHCII, con el péptido. Esta molécula esta en la parte interna de la membrana de los lisosomas.
LT CITOTÓXICO 26 Si hay una proteína malformada, o vieja, la propia célula la degrada a través de los proteosomas. Rompe la proteína en AA y los reutiliza la célula para poder mantener su sostenibilidad. Una célula infectada con un virus presenta la MHC con un péptido del virus (previamente degradado). El MHC es propio de la célula, pero el péptido no.
LT HELPER 8. Las moléculas del MHC SÓLO se unen a péptidos. No presentan lípidos, ni azúcares ni ácidos nucleicos. Por ello las células T sólo responde frente a antígenos proteicos, y no frente a otras sustancias bioquímicas.
27 RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENOS Las respuestas inmunes adaptativas son específicas frente a los antígenos que inician estas respuestas dado que la activación de los linfocitos se desencadena tras el reconocimiento de los antígenos.
Es decir, para reconocer de forma específica, necesitamos tener receptores específicos.
Lo tienen los linfocitos T y B. Los linfocitos poseen dos tipos estructuralmente similares de glicoproteínas cuya función es el reconocimiento específico de los antígenos: 1. Inmunoglobulinas = anticuerpos. Receptor de las células B 2. Receptor de células T La maduración de los linfocitos se trata en adquirir los receptores de membrana, en los órganos linfoides primarios. Los macrófagos NO son específicos (innata) porque no tienen receptores específicos de membrana.
28 1. ANTICUERPO Un anticuerpo es una molécula de glicoproteína formada por dos dobles cadenas: dos cadenas pesadas (H) idénticas y dos cadenas ligeras (L) idénticas. Cada cadena contiene una región variable y una o más regiones constantes Las cuatro cadenas están unidas formando una moléculas con forma de Y.
Cada cadena ligera se une a una cadena pesada y las dos cadenas pesadas se unen entre sí. Estas uniones se mantienen mediante puentes disulfuro.
Cada dominio adopta una conformación tridimensional característica, denominándose dominio de la inmunoglobulina (Ig).
Cada región variable de las cadenas pesadas (VH) y de las cadenas ligeras (VL) contienen tres regiones hipervariables llamadas regiones CDR (Complimentarydetermining regions).
La hipervariabilidad de las regiones CDR permite la existencia de un número enorme de especificidades.
Los antígenos se unen al epítopo o determinantes antigénicos.
29 Los fragmentos del anticuerpo se reconocen según las propiedades proteolíticas del anticuerpo.
Fragmento de unión al antígeno (Fab): formado por toda la cadena ligera unida a la región variable y la primera región constante de la cadena pesada (zona variable de la cadena ligera y de la cadena pesada.
Fragmento cristalizable (Fc): Formado por el resto de las cadenas pesadas.
Fab: responsable del reconocimiento del antígeno; Fc: responsable de la mayoría de las funciones biológicas y efectoras de los anticuerpos.
La porción C-terminal de la cadena pesada puede estar unida a la membrana celular, como ocurre en los linfocitos B, o libre como ocurre en los anticuerpos secretados por las células plasmáticas.
Existen dos tipos de cadenas ligeras, k y λ, que difieren en sus regiones constantes pero no en su función.
Existen cinco tipos diferentes de cadenas pesadas, α, δ, ε, γ, µ , que también difieren en sus regiones constantes.
Los anticuerpos con diferentes cadenas pesadas pertenecen a Isotipos o clases diferentes, y se denominan según su cadena pesada, p.e. IgA, IgD, IgE, IgG ó IgM.
Los isotopos difieren entre sí en sus propiedades biológicas y físicas, así como en sus funciones efectoras.
IgA. Supone el 15-20% del total de imunoglobulinas, pero la mayoría (> 80%) circulan en el ser humano como un monómero de la unidad básica. Sin embargo, se encuentra en gran cantidad en las secreciones del tracto respiratorio, genitourinario, saliva, lágrimas, calostro y leche materna. En estas secreciones adopta una estructura dimérica. Se puede unir con 4 determinantes antigénicos.
30 IgD. Nunca están libres. IgD: Posee estructura monomérica. Constituye menos del 1% del total de anticuerpos circulantes, pero está presente, al igual que la IgM monomérica, en la superficie de todos los linfocitos B maduros vírgenes (BCR). Aunque se desconoce su función precisa, se sospecha que participa en la activación y/o diferenciación del linfocito B después del reconocimiento antigénico, a partir del cual cesa su expresión en la membrana.
IgE. IgE: Posee una estructura monomérica. Es el anticuerpo de más baja concentración en circulación, pero se halla fijado (a través de su porción Fc) en la superficie de células cebadas y basófilos tisulares. Es el responsable de los fenómenos de hipersensibilidad inmediata y parece desempeñar un papel importante en la respuesta inmune contra ciertos parásitos (helmintos).
IgG. Es el anticuerpo más frecuente en nuestro organismo. Es el que tiene más funciones. Activa el sistema complementario, opsoniza (marca las bacterias para que puedan ser degradadas...). Es el anticuerpo preponderante en la respuesta secundaria.
Todas las subclases atraviesan la placenta y todas, excepto la IgG4 pueden activar el complemento. Su localización puede ser tanto intravascular como extravascular.
IgM. Libre en el suelo. Forma pentamérica. Se puede unir con diez antígenos. Es la más pesada. La IgM es el anticuerpo predominante en las respuestas primarias. La IgM encontrada en la superficie de los linfocitos B (BCR) es monomérica.
31 Los anticuerpos se pueden unir a una gran variedad de antígenos, incluyendo macromoléculas y pequeñas elementos químicos. Esto se debe a que la región de unión del anticuerpo forma una superficie plana capaz de acomodarse a múltiples formas.
Los anticuerpos se unen al antígeno mediante interacciones no covalentes.
La parte del antígeno que es reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo o determinante antigénico.
12/05/11 - AFINIDAD. La fuerza de unión entre un epítopo o determinante antigénico y un sitio de combinación del anticuerpo, paratopo.
- AVIDEZ. La fuerza de unión entre un antígeno y un anticuerpo, que depende tanto de la afinidad como de las valencias del anticuerpo y del antígeno. Numero de moléculas a las cuales se podrá unir un anticuerpo.
32 - RELACIÓN CRUZADA. Los anticuerpos producidos contra un antígeno pueden unirse a otros antígenos estructuralmente similares. Esta unión a epítopos similares se denomina reacción cruzada.
Cambio en la estructura i funciones de un anticuerpo: Mutación.
- 33 Mutación en la parte variable. Se cambia la secuencia de AA. Aumenta la afinidad.
Maduración de la afinidad*: La maduración de la afinidad es el proceso a través del cual la afinidad de los anticuerpos producidos en respuesta al antígeno aumenta tras una exposición prolongada o repetitiva al mismo antígeno.
El aumento de la afinidad es secundario a mutaciones puntuales en las regiones V (variables), principalmente en las regiones hipervariables (CDRs) de unión con el antígeno.
La maduración de la afinidad sólo aparece frente a antígenos T-dependientes, lo que indica la importancia de estas células T en el proceso.
La maduración de la afinidad ocurre en los centros germinales de los folículos linfoides y es el resultado de una hipermutación somática de los genes Ig en las células B que se dividen seguida de una selección de los clones con mayor afinidad hacia células dentríticas presentadoras del antígeno.
- Mutación de la parte constante: (cambia la función, NO la afinidad) • Cambio de forma de membrana a forma libre. Cambia de receptor de linfocitos B a una función efectora.
• Cambio de isótopo. Cada isótopo tiene una función diferente.
RESUPESTA INMUNE HUMORAL La respuesta inmune adaptativa se divide en dos grandes grupos: Respuesta celular (mediada por células) y Respuesta humoral (mediada por anticuerpos) La respuesta inmune humoral está mediada por anticuerpos.
La función de la respuesta humoral es eliminar los gérmenes extracelulares y las toxinas microbianas.
Los Linfocitos B vírgenes reconocen al antígeno pero no secretan anticuerpos.
Los Linfocitos B deben activarse y diferenciarse en células secretoras de anticuerpos (células plasmáticas) 34 Fases de la respuesta inmune humoral: 1. Reconocimiento del antígeno 2. Cambio de clase. Activación de los linfocitos B 3. Expansión clonal 4. Diferenciación 5. Células efectoras: - Células secretoras de anticuerpos: células plasmáticas Células B que expresan IgG Célula B de alta afinidad que expresan Ig: células de maduración de la afinidad* y células de memoria.
LINFOCITOS B. Reconocen a todos los tipos de antígenos (proteínas, lípidos, grasas...).
Pueden producir anticuerpos, pero no tienen tanta expansión.
LINFICITOS T. Solo reconocen a los antígenos proteicos 35 Los antígenos que desencadenan una respuesta humoral se clasifican en antígenos Tdependientes y T-independientes según sea necesaria la participación de las células T para activar o no a los Linfocitos B.
En general, los antígenos proteicos, que pueden ser reconocidos por LT y LB son antígenos T-dependientes mientras que los polisacáridos, lípidos y otros antígenos no proteicos son antígenos T-independientes, solo reconocidos por los LB.
Los antígenos T-independientes suelen desencadenar una respuesta humoral débil.
Carece de memoria.
RESPUESTA HUMORAL PRIMARIA Y SECUNDARIA Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se produce una respuesta inmune que se denomina "respuesta primaria". Por el contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos "respuesta secundaria". Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente diferentes.
36 37 RESPUESTA HUMORAL: MECANISMOS EFECTORES Los anticuerpos bloquean la habilidad de los gérmenes y toxinas para unirse, infectar o lesionar a las células huésped, y ayudan a eliminar a estas sustancias potencialmente lesivas.
La prevención de las infecciones es una función importante del sistema inmune adaptativo, y esta función está mediada SÓLO por los anticuerpos.
Tanto los anticuerpos como los Linfocitos T participan en la destrucción de los gérmenes que han colonizado las células.
Los anticuerpos son el único mecanismo que tiene el sistema inmune adaptativo frente a los gérmenes extracelulares, pero no pueden alcanzar los gérmenes que viven en el interior de las células.
Los anticuerpos pueden actuar a distancia de los lugares de producción.
Durante la respuesta primaria se producen anticuerpos “protectores”, y grandes cantidades de anticuerpos altamente específicos durante la respuesta secundaria.
Los procesos de “cambio del isotipo” y “maduración de la afinidad” aumentan la función protectora de los anticuerpos.
Mecanismos efectores: 38 1 Funciones de los anticuerpos: Neutralización de gérmenes y toxinas Los anticuerpos son vitales incluso para la defensa contra los gérmenes intracelulares, como p.e. Los virus, dado que pueden bloquear a estos gérmenes antes de que entren a las células huésped y, por lo tanto, prevenir la infección. Pasa lo mismo con las toxinas.
2 39 Opsonización y fagocitosis El macrófago no tiene receptores específicos, pero sí enfrente a la parte constante de la Ig. La Ig reconoce al antígeno, y el macrífago a la Ig.
3 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Las natural killers también reconocen al anticuerpo fijado al antígeno, y lo destruye.
4 Activación del sistema del complemento.
El complemento es un mecanismo defensivo innato. Es un sistema de proteínas conectadas a nivel funcional que interactúan entre sí de forma muy controlada para proporcionar muchas de las funciones efectoras de la inmunidad humoral y de la inflamación. Interacciona con otros sistemas como el de la coagulación, fibrinolisis o las kininas. Puede activarse de tres maneras : 1) por la presencia de complejos Ag-Ac (vía clásica). 2) por la presencia de superficies activadoras (microorganismos) y otras substancias (vía alternativa). Las tres vías confluyen en la activación de C3. A partir de aquí hay una vía común de activación hasta la formación del Complejo de Ataque a la Membrana que va a producir la lisis celular.
2. RECEPTORES DE LAS CÉLULAS T 40 17/05/11 El receptor de las células T (TcR) reconoce péptidos presentados por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
El TcR es un heterodímero formado por una cadena a y una cadena b. Cada cadena contiene una región variable (V) y una región constante (C).
Cada región variable tiene 3 regiones hipervariables (complimentary-determining regions, CDRs).
El TcR está anclado en la membrana citoplasmática y NO se secreta.
Diferencias con los receptores de los linfocitos B (anticuerpos) - - El TcR no sufre cambio de clase ni maduración de su afinidad durante la vida del linfocito. Adaquiere una afinidad y la conserva durante toda su vida. Como no aumenta su afinidad, el proceso de reconocimiento del Ag puede no ser suficientemente intenso. Por eso, necesitan moléculas accesorias que les permiten reconocer al Ag.
El TcR esta siempre unido a la membrana, NUNCA libre.
Las dos cadenas del TcR (cadenas a y b) participan en el reconocimiento específico de las moléculas del MHC y de sus péptidos asociados.
El TcR reconoce al antígeno, pero no transmite señales al Linfocito T. Esta acción la llevan a cabo las proteínas asociadas al TcR (CD3 y cadena z).
La activación de los linfocitos T requiere también la participación de co-receptores, CD4 y CD8 (correceptores de unión a moléculas MHC I y II) que reconocen porciones no polimórficas de las moléculas del MHC.
La afinidad de los TcRs es BAJA, por ello la unión de los linfocitos T con las células presentadoras de antígenos (APCs) debe “fortalecerse” mediante la colaboración de co-receptores.
El 10% de las células T expresan un receptor formado por cadenas γ y cadenasδ, que son similares a las cadenas α y β pero con especificidades diferentes.
41 El receptor reconoce lípidos y otros antígenos no peptídicos presentados por moléculas diferentes a las del MHC.
Los linfocitos con receptores γδ son frecuentes en los epitelios.
LA RESPUESTA INMUNE CELULAR La respuesta celular es la respuesta inmune adaptativa destinada a combatir infecciones provocadas por gérmenes intracelulares. Esta mediada por los linfocitos T.
La principal función de los Linfocitos T es eliminar a los gérmenes que son capaces de vivir en las vesículas fagocíticas o en el citoplasma de las células infectadas.
Los Linfocitos CD4+ helper también ayudan a los Linfocitos B para producir anticuerpos.
Los gérmenes pueden permanecer en las células por dos mecanismos: La respuesta de los linfocitos T hacia los gérmenes asociados a células consiste en una serie de pasos secuenciales que aumenta el número de células T específicas frente a un antígeno determinado y las convierten desde células T vírgenes en células efectoras.
42 1. Reconocimiento del antígeno y coestimulación: El inicio de la respuesta por parte de las células T requiere la participación de múltiples receptores en las células T que reconozcan ligandos en las células presentadoras de antígenos (APCs).
El TCR reconoce péptidos asociados al MHC, las moléculas CD4 ó CD8 reconocen las moléculas MHC, moléculas de adhesión aumentan la unión de las células T a las APCs, y receptores para los coestimuladores reconocen segundas señales aportadas por las APCs.
Las moléculas, a parte de los receptores antigénicos, que intervienen en la respuesta mediada por las células T se denominan moléculas accesorias (integrinas, coestimuladores).
El reconocimiento de un antígeno y de las moléculas accesorias por parte de los linfocitos T da lugar a una cadena de respuestas que culminan en la expansión de clones de linfocitos T específicos para el antígeno y a la diferenciación de células T vírgenes en células efectoras y células de memoria.
43 2. Activación Secreción de citocinas. En respuesta a los antígenos y coestimuladores, los linfocitos T, especialmente los linfocitos T CD4+, secretan varias citocinas diferentes que tienen múltiples actividades.
3. Expansión clonal Tras la activación, en uno o dos días, los linfocitos T empiezan a proliferar dando lugar a una expansión de clones específicos frente a un antígeno específico.
La magnitud de la expansión es remarcable, especialmente para los linfocitos T CD8+.
Antes de una infección, sólo 1 de cada 105 ó 106 linfocitos son específicos frente al antígeno. Una semana tras la infección, hasta un 10 – 20% de todos los linfocitos en los órganos linfoides pueden ser específicos frente al germen causal.
4. Diferenciación en células efectoras Los linfocitos T proliferantes estimulados por el antígeno empiezan a diferenciarse en células efectoras cuya función es erradicar la infección.
El proceso de diferenciación es el resultado de cambios en la expresión de genes.
Las células diferenciadas dejan los órganos linfoides y migran hacia el lugar de infección.
Los linfocitos T CD4+ se diferencian en células efectoras que responden ante los antígenos produciendo moléculas de superficie y citocinas cuya función principal es la de activar a los macrófagos y a los linfocitos B.
Los linfocitos T helper CD4+ se pueden diferenciar hacia dos subtipos de células que producen diferentes citocinas a fin de cumplir funciones diferentes. Células : - - 44 TH1: produce citocinas IFN-γ y estimula la producción de anticuerpos que promueven la fagocitosis de los gérmenes. Potente activador de los macrófagos. Siempre es necesario.
TH2: Producen IL-4, que estimula la producción de anticuerpos IgE y IL-5, que activa los eosinofilos. Por lo tanto, las células TH2 estimulan una inmunidad mediada por eosinófilos muy eficaz frente a helmintos. Activación de genes para producir sustancias para perforar la membrana de las células. Necesario, pero no siempre. También actúan limitando las consecuencias nocivas de la activación de los macrófagos.
El balance entre la activación de las células TH1 y TH2 determina el final de la infección intracelular.
Los linfocitos T CD8+ se diferencian en linfocitos T citotóxicos (CTLs) que son capaces de reconocer péptidos asociados a las moléculas del MHC I en las superficie de las células y ELIMINAR estas células, y de esta forma el reservorio de la infección.
Ejemplo: HEPATITIS B Las células hepáticas están presentan partículas del virus.
infectadas; El LT Citotóxico (CTL) reconoce el antígeno y allí secreta sustancias para perforar la membrana de la célula. Tienen que ir al lugar de la infección (esto es lo que les diferencia de los LB) 45 Los diferentes tipos de linfocitos ó células efectoras actúan de forma cooperativa para destruir a los gérmenes intracelulares.
Una fracción de linfocitos activados por el antígeno se diferencian hacia Linfocitos T de memoria. Las células de memoria sobreviven incluso tras la erradicación de la infección.
Las células de memoria no producen citocinas ni eliminan células infectadas, pero pueden hacerlo rápidamente tan pronto como vuelvan a encontrarse al antígeno y lo reconozcan.
Forman un pool de linfocitos que esperan a que la infección vuelva.
Una vez se ha eliminado la infección y desaparece el estímulo que activaba a los linfocitos, desaparece también la producción de factores de supervivencia (p.e.
Citocinas) que mantenían vivos a los linfocitos.
Estas células, como resultado, mueren por apoptosis.
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