Ciclo celular y Epigenética (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 1º curso
Asignatura Biología
Año del apunte 2015
Páginas 7
Fecha de subida 29/04/2016
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CICLO CELULAR Es un ciclo de duplicación de todos los elementos intracelulares (orgánulos, genoma) y división.
Los organismos unicelulares tras la división dan lugar a un nuevo organismo también unicelular.
En el caso de organismos pluricelulares el ciclo es muy dinámico, hay una constante renovación de las estructuras biológicas.
La característica universal: copiar y transmitir la información genética de generación en generación.
El ciclo varía según el tipo de célula. Las hepáticas tienen un ciclo más lento y las epiteliales más rápido.
Una primera división consta de la interfase y la fase M (mitosis y citocinesis) En la interfase se aprecian tres fases que son G1, S y G2. G1 se asocia a la vida de la célula y la S y G2 a la división.
G1- es la que corresponde al espacio temporal donde se prepara a la célula para hacer su función biológica, corresponde a la fase de crecimiento. Es una fase de intensa actividad metabólica donde los genes se transcriben para la síntesis de proteínas y para realizar su función. Se inicia inmediatamente después de la división celular.
S – fase de replicación y síntesis. La célula pasa a fase S cuando su función biológica está completa y ya están hechas las estructuras. Cuando la célula adquiere unas determinadas dimensiones se ha de preparar para su división, por eso duplica previamente su contenido genético con la finalidad de que cada célula hija contenga una copia idéntica del genoma (replicación).
G2 – etapa preparatoria para la mitosis, se transcriben y se traducen ciertos genes responsables de la aparición de las proteínas necesarias para la división celular.
Puntos de control, checkpoints.
Mecanismos que detectan el paso de una fase a otra y comprueban la eficacia del proceso.
En esos mecanismos intervienen los procesos de fosforilación, kinasas (transferencia del grupo fosfato) están asociadas a otras proteínas.
Los puntos de control del ciclo celular garantizan que los procesos clave tengan lugar en la secuencia adecuada: punto de control G1, G2 y de la fase M Cyclin-kinasas son los vigilantes biológicos del correcto progreso del ciclo celular. Una Cdk se une a una proteína reguladora llamada ciclina. El complejo ciclina-Cdk (activo) fosforila proteínas clave de la célula que son necesarias para el ciclo celular.
Activación del complejo Cdk-ciclina.
Para que una Cdk siga activa, determinados lugar han de estar fosforilados y otros desfosforilados. El complejo ciclina-Cdk inicialmente no está fosforilado ni está activo.
Después, la Cdk es fosforilada en un lugar, el cual es necesario para hacer la actividad, y en dos lugares que inhiben su actividad. Este complejo fosforilado sigue siendo inactivo hasta que finalmente, es activado por una fosfatasa que elimina los dos grupos fosfato inhibidores.
Diferentes Cdk se asocian con diferentes ciclinas. En cada momento del ciclo celular se activan las ciclinas específicas. Los complejos Cdk-ciclinas activan o regulan los mecanismos de expresión génica. En todos los complejos Cdk requiere fosforilación y desfosforilación, así como la unión con una ciclina.
Inactivación del complejo Cdk-ciclina.
La degradación de la ciclina regula la actividad de la Cdk. La ubiquitinación de una ciclina marca a la proteína que será destruida en los proteosomas. La pérdida de ciclina hace inactiva a su Cdk asociada.
Una vez superado el punto de control G1, la célula se acostumbra a cumplir con rapide el resto del ciclo celular (12-24 horas en mamíferos). La entrada a G0 hace que las células no se dividan (células del sistema nervioso).
El sistema de control puede obturar el ciclo en diferentes puntos de control si se detecta un ADN dañado o ambiente desfavorable para la célula. Los frenos moleculares, p.e. proteínas inhibidoras de las Cdk, pueden frenar la progresión en respuesta al daño del ADN, procesos intercelulares que no se han completado.
En la fase M se garantiza que todos los cromosomas están unidos de forma apropiada al huso mitótico antes de que se separen los cromosomas duplicados.
Inicio de la replicación del ADN La Cdk de S desencadena la replicación del ADN y garantiza que se inicie solo una vez por ciclo celular. Los orígenes de replicación están asociados a ORCs durante todo el ciclo celular. Al comienzo de G1, la proteína reguladora Cdc6 se asocia con el ORC. Después la Cdk de S desencadena la descarga del origen y la replicación; también fosforila la Cdc6, lo que hace que disocie de ORC y se degrade.
Característica de la fase S. Hay una familia de genes en la fase S que se expresan de forma frenética. Síntesis de histonas canónicas.
Características de los genes de las histonas canónicas: - Los genes no tienen intrones Los correspondientes mARNs no presentan la modificación poliA en el extremo 3` Están agrupados en regiones específicas del genoma. En el genoma humano en cromosomas 1 y 6.
Las cohesinas unen dos cromátidas hermanas adyacentes en cada cromosoma replicado. Estas proteínas impiden que las cromátidas se separen, hasta que los anillos se separen en fases avanzadas de la mitosis.
El centrosoma de una célula en interfase se duplica y forma los polos de un huso mitótico. La duplicación del centrosoma comienza al principio de la fase S, y acaba al final de la fase G2.
Inicialmente, los dos centrosomas están juntas, pero cuando comienza la fase M, se separan en dos, y cada estructura del huso mitótico. Cuando se rompe la membrana nuclear, los microtúbulos del huso mitótico pueden interaccionar con los cromosomas.
Una vez abierto el cromosoma hay que recuperar la estructura del nucleosoma. Lo que va a definir la estructura del cromosoma. A parte de las proteasas son necesarias las histonas. En las células eucariotas hay histonas distintas a la célula procariota. Histonas canónicas – los genes de esas histonas aparte de facilitar su expresión rápida tienen unas características: no tienen intrones, del hecho de que no los tengan facilitan la vida a arn mensajero, no tienen modificación de poliA en contra presentan unas características de secuencia que forman un bucle, este bucle característico de las histonas canónicas se utiliza para pasar el gen fuera del núcleo. Los genes de histonas canónicas están agrupados en regiones específicas.
Mitosis 1. Profase. Se condensa el ADN formado por dos cromátidas hermanas. Se forma el huso mitótico.
2. Prometafase. Se rompe la membrana nuclear. Unión de los microtúbulos a los cinetocoros.
3. Metafase. Se forma la placa metafásica con los cromosomas en el ecuador celular.
4. Anafase. Cada cromátida se estira al final de los polos.
5. Telofase. Se reconstruyen la envoltura nuclear recogiendo un conjunto de cromosomas.
Citocinesis. Proceso en el cual el citoplasma de una célula eucariota se divide para formar dos células hijas. Se inicia durante las últimas fases de la mitosis.
Meiosis. Durante la meiosis, los cromosomas homólogos se aparean antes de alinearse en el huso. La meiosis genera cuatro células haploides no idénticas, mientras que la mitosis produce dos diploides idénticos.
En la meiosis se requieren dos divisiones celulares después de la replicación del ADN para producir los gametos haploides.
El espermatozoide tiene la mitad de la carga genética. Como tiene movilidad se organiza a partir de otras histonas. Existen unas protaminas ricas en argininas, se consideran esenciales para la condensación de la cabeza del espermatozoide y la estabilización del ADN. De esa forma el ADN del núcleo está extremadamente empaquetado lo que le aporta movilidad. Sin embargo, en los seres humanos y puede que otros primates, 10 a 15% del genoma de los espermatozoides es empaquetado por histonas para unir los genes que son esenciales para principios del desarrollo embrionario.
Genoma humano, dos protaminas: PRM1 y PRM2 Epigenética – especialidad de la biología que estudia los factores que actúan sobre el genoma, pero sin considerar el cambio que provocan en la secuencia. Estudia los factores más estudiados que intervienen en el estudio del genoma.
Las histonas tienen la habilidad para adaptarse y enrollarse alrededor del ADN. Las cadenas nterminales de las histonas son ricas en aminoácidos como lisinas (K). Estas lisinas tienen restos que se pueden modificar bioquímicamente (procesos catalizables).
Metilación y acetilación (modificaciones de los residuos que intervienen más en los procesos epigenéticos). La modificación genética de la lisina consiste en que pase a ser monometilada, dimetilada o trimetilada. Por acetilación pasa a ser acetillisina. Tanto un proceso como otro está catalizado por un enzima y que se produce en el núcleo. Si hay que acetilar una lisina e enzima necesita un sustrato que va a ser el acetil que entra en el núcleo y donde se producen los procesos químicos.
H3 (histona 3) K 27 (lisina) me3 (modificación, trimetilación)  H3K27me3 H3K9ac  acetilación de la lisina 9 Los tipos de modificación tienen un código que las activa – biological role.
Si la histona está acetilada es una manera de abrir la doble hélice haciendo que la cola se une a partículas cargadas negativamente de acetil.
Variantes de las histonas canónicas. Son histonas no canónicas que tienen diferentes efectos.
P.e. macrohistona que en su estructura tiene un dominio adicional (macro). En determinadas regiones donde la cromatina está desactivada, esta histona 2ª son sustituidas por macro H2A.
Los genes que las codifican presentan características “normales” de los genes en células eucariotas. Tiene intrones, mARN con modificación poliA en el extremo 3’ y están localizadas en regiones determinadas del genoma.
H3.3 y H2.Z son variantes que potencian la expresión génica, en el proceso de reparación de ADN (H2A.X) Una variante que aparece en la formación del centrómero es CENP-A que sustituye a H3. Esta variante en el extremo Q-terminal presenta un dominio que interacciona con una proteína que interacciona con el cinetocoro y que configura los microtúbulos.
La estructura cromosómica adquiere una estructura helicoidal de manera que el cinetocoro se une al cromosoma. Una variante del cromosoma 3 participa en la formación del centrómero.
METILACIÓN Una modificación que no afecta a la secuencia. Cada célula tiene regiones de su genoma que están metilados. El estado metilado o no del genoma determina su funcionalidad.
En general si un genoma está metilado es que está más inactivo en la expresión génica. La metilación va asociada a una inactivación sobre una expresión génica. Metilación se refiere a un resto de la citosina. Es decir, reprende los genes (represión génica) incorporando un grupo metil en la citosina. Forma una variante de la citosina. Es una modificación que no representa un cambio en la secuencia. El substrato “C” es un dinucleótido “CG” – “C-fosfat-G”.
Cuando el estrato es una citosina lo que actúa como sustrato es el nucleótido CG, reconocido por las metilasas. 70-80% de los dinucleótidos CG están metilados. A veces se representa como CpG donde la p quiere decir un fosfato, que el enlace es fosfodiéster, con tal de no confundir con una pareja de bases CG.
El promotor es la región que hay al inicio del gen. Un estado metilado bloquea todo proceso de la transcripción.
CpG puede evitar estar metilada: 1. Inhibición directa.
2. Dimetilación 3. Presencia de los mecanismos de transcripción El patrón de metilación del genoma se conserva en la replicación (fase S del ciclo celular).
Los procesos epigenéticos son reversibles porque el genoma es muy dinámico, un gen puede estar inactivo y requerir una activación y viceversa.
Si un DNA se replica, el resultado continúa estando metilado (fase S del ciclo celular).
Estudiando la bioquímica de ten-eleven translocation se descubrió un elemento de leucemia.
El primer paso de desmetilación es oxidar el enlace metil introduciendo un grupo hidroxilo para quitar el grupo metil y transformarlo en un grupo OH. Epigenéticamente la citosina se puede metilar, pero también se puede desmetilar.
Ejemplo de Epigenética y metilación.
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