INMUNO Tema 11.- Linfocitos B (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 18/03/2015
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INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB TEMA 11: Linfocitos B Los linfocitos Los linfocitos son los mas pequeños de todos los leucocitos. Solamente cuando se activan (pasan de celulas en reposo a celulas efectoras o activadas, llamandose linfoblastos) es cuando podemos diferenciar morfologicamente los linfocitos B de los T. Los linfoblastos (leucocitos activos) cambian su morfologia: tienen el citoplasma mucho mas grande e irregular porque se dedica a producir inmunoglobulinas. De linfoblastos pasan a celulas efectoras de la respuesta inmune: los linfocitos B pasaran a celulas plasmaticas productoras de anticuerpo y los linfocitos T a celulas efectoras de citotoxicidad o productores de citoquinas. Podemos hablar de linfocitos B en reposo o inmaduro, linfoblasto y celula plasmatica. Esta ultima tienen un golgi y reticulo endoplasmico mucho mas desarrollado y se puede diferenciar perfectamente del linfocito T efector que no se dedicara a la produccion de proteinas.
Linfocitos en la periferia En periferia hay diferentes tipos de linfocitos Los linfocitos B (formadores de inmunoglobulinas y CD19) son los responsables de la inmunidad humoral y producen anticuerpos. Se caracterizan por la expresion de una inmunoglobulina de membrana BCR y el CD19.
Distinguimos dos tipos:   Los linfocitos B-1 (linfocitos B CD5+) Los linfocitos B-2 (linfocitos CD5-).
Los linfocitos B convencionales son los B2, que son los mas mayoritarios. Los linfocitos T convencionales son los alfa beta, solamente si lo especificamos seran los gamma delta.
Tipos de linfocitos Los B y los T son los que proveen la respuesta especifica, pero dentro de ellos hay algunos tipos mas relacionados con la resuesta innata. No tienen amplio repertorio ni tendran memoria, seran linfocitos con repertorio mucho mas limitado (en el caso de los linfocitos B seran celulas independientes de los T helper y produciran los anticuerpos). Se denominan tambien extrafoliculares porque no estaran en foliculos como los linfocitos B2.
Analogamente, en el caso de los linfocitos T tambien hay algunos mas relacionados con la respuesta innata. Son los T gamma delta y los NKT.
En el esquema faltan las celulas innatas linfoides o ILC.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Hipotesis de la seleccion clonal Los linfocitos B y los T estan regulados por la hipotesis de la seleccion clonal. En el caso de los linfocitos B esta implica que a partir de un progenitor linfoide se genera una gran diversidad de linfocitos, cada uno de ellos con una especificidad diferente. De ese repertorio se eliminaran aquellas que no sirven, como las autoreactivas. Las que sobrevivan pasaran a la periferia y alguna entontrara su antigeno en algun momento de la vida. Cuando lo encuentre se producira la expansion clonal de esas celulas especificas y no de las demas. Un clon seleccionado especificamente para interaccionar con el antigeno, lo que dara su activacion, proliferacion y adquisicion de capacidades efectoras (produccion de inmunoglobulinas).
La vida de un linfocito B tiene varias etapas.
1. Generacion: se da en la medula osea, donde se producira la reordenacion del material genetico para dar una inmunoglobulina especifica.
2. Formacion: en la que se eliminan los lifocitos que sean autoreactivos (los que nen antigenos propios en la superficie celular) de forma que siempre tendremos tolerancia a nuestros propios componentes. Tambien se da en la medula osea.
3. Activacion: la celula B madura que une antigenos se activa. Esta activacion se da en el bazo o en ganglios linfaticos.
4. Ejecucion: las celulas B activadas se diferencian a celulas plasmaticas que produciran anticuerpo. Tambien daran lugar a celulas de memoria, que son las que permiten una respuesta secundaria mucho mas eficiente mucho mas eficiente y rapida frente a un segundo contacto con el antigeno. La secrecion de anticuerpos y celulas de memoria se da en tejido linfoides.
Generacion: Ontogénesis y migracion en la médula osea Las celulas B se producen en la medula osea. Los distintos progenitores iran madurando y en funcion del componente daran lugar a una serie de celulas o a otras. El componente mas caracterizado seria el progenitor linfoide comun, que da lugar a los progenitores que da lugar a las celulas que migraran al timo para dar linfocitos T.
Antes de llegar al linfocito B hay una serie de pasos que se caracterizan por la expresion de una serie de moleculas.La primera es la molecula B-220, y se van añadiendo como se observa en la tabla.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Todo esto tiene lugar en la medula osea, en la que participaran dando soporte y ademas participaran en el proceso de maduracion, de seleccion de aquellos linfocitos B.
En el esquema aparecen celulas dendriticas a partir de progenitores linfoides. Esto no significa que se vayan a dar celulas dendriticas en el timo, sino que en algunos estadios aun pueden dar otros tipos celulares (no se ha acabado la diferenciacion). Significa que si en vez de estar en el timo estuviera en la medula osea si que podria dar celulas dendriticas, por ejemplo.
Ontogenia de los linfocitos B La celula madre linfoide interacciona con el estroma mediada por moleculas de adhesion (VLA4 y VCAM1). Cuando el linfocito se compromete a ser celula B se llama celula pro-B temprana. El estroma produce factores de crecimiento que son detectados por esta celula pro-B temprana.
Esto da celulas pro-B tardias, que son reconocidas por IL7 que permitira la expansion de celulas.
El “ultimo” estdio seria la celula B inmadura. Todos estos procesos permiten la formacion de inmunoglobulinas.
En la etapa proB temprana comienza el reordenamiento en la cadena pesada. En la etapa proB tardia el DJ reordenado se reordena con el segmento variable. Si ese reordenamiento es productivo, se pasa a la siguiente etapa. Si no sale bien, se produce un segundo reordenamiento en el otro cromosoma. Si ese segundo reordenamiento tampoco es producitvo la celula muere y si es productivo seguimos habia celula pre-B. En este se da reordenamiento de la cadena ligera en un cromosoma (si sale bien se sigue adelante hacia celula B inmadura, con un receptor de celula B adecuado). Si el reordenamiento de la cadena kappa no es producivo se da reordenamiento en el otro cromosoma, se reordena la cadena lambda. Si despues de los 4 reordenamientos ninguno es productivo, la celula muere.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Puntos de control de la expansion de la ontogenia B En las primeras etapas el factor estimulador de colonias permite la proliferacion de las celulas proB.
Otro es en el estadio pre-B, que si se sintetiza una cadena pesada correctamente se produce una gran expansion de celulas B. En esa expansion necesitamos IL7 y el receptor pre-B.
Pre-BCR El receptor pre-B es la cadena pesada que se ha reordenado adecuadamente, se expresa en la superficie celular asociado a dos cadenas que haran las funciones de cadena ligera: la Vpre-B y la lambda5. Esto permite que se exprese en la superficie celular la cadena pesada formando el receptor pre-B. Esto sirve para chequear que la cadena pesada es funcional. Si ese receptor pre-B interacciona adecuadamente con los ligandos, se para el reordenamiento en el otro cromosoma (exclusion alelica) y la celula pre-B entra en ciclo celular. Prolifera masivamente para que haya muchas celulas hijas que puedan utilizar esta cadena pesada (que es la mas dificil de hacer) con distintas cadenas ligeras.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB La celula preB se expande (preB grande) y da muchas preB con la misma cadena pesada que pasaran a estadio de preB pequeña, que es donde se para la proliferacion de las celulas preB. Ya no se expresa el receptor, tenemos la cadena pesada de forma intracelular porque pierde la expresion en superficie, y se inducen las recombinasas para la reordenacion de las cadenas ligeras.
Es muy probable (tenemos 4 oportunidades para formar cadena ligera) que el segundo proceso de reordenacion sea satisfactorio. Nunca tendremos una inmunoglobulina con dos cadenas ligeras distintas. En el estadio final tendremos la expresion del BCR.
Todo el proceso tiene lugar en la medula osea donde el estroma es fundamental porque da expresion de factores de crecimiento, IL7 y las interacciones que permiten el chequeo de preB.
Formacion: seleccion B medula osea. Celulas B inmaduras En la ultima etapa se comprueba que la inmunoglobulina es valida. Esto lo hace el linfocito B ya inmaduro formado expresando su receptor (su igM, que es la primera ig en formarse siempre).
Tendremos una celula B inmadura con un receptor de igM en su superficie. Se dara un entrecruzamiento masivo de los receptores ya que la avidez de la igM es muy alta. En este caso no tenemos el pentamero de la igM solube, la tendremos como monomero. Por tanto la avidez sera IGUAL QUE CUALQUIER OTRA IG MONOMERICA!!!! (El profe nos ha querido engañar! ö ) Si se da entrecruzamiento masivo tendremos una inmunoglobulina autoreactiva y esa molecula se eliminara. Si interacciona con moleculas solubles y no es capaz de dar reaccion quedará como celula anergica, que normalmente se eliminaran (salvo en condiciones de alta inflamacion con muchas citoquinas se puede dar que las celulas anergicas que interaccionan levemente se reactiven). Si el BCR interacciona con celulas propias muy levemente, tendremos celulas ignorantes. Si no tenemos ningun tipo de interaccion no habra señalizacion, no habra entrecruzamiento y tendremos celulas B maduras normales y eficientes. Estas seran las que salgan de la medula osea expresando el receptor: la igM con su cadena ligera y la igD (se forma el transcrito primario que da las dos y que por splicing alternativo se diferenciara a otra Ig).
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Ocurre lo contrario de lo que ocurria en periferia: altas reacciones implican deleccion de la celula.
Si representamos las distintas etapas de la ontogenia: En la primera etapa todo el DNA esta en linea germinal, en etapa proB esta en reordenamiento de cadena pesada, en estadio preB ya tenemos toda la cadena pesada reordenada y expresion del receptor preB. En preB pequeña comienza el reordenamiento de la cadena ligera.
La expresion de las recombinasas coinciden con los dos puntos de reordenacion de material genetico. La transferasa se da mayoritariamente en el reordenamiento de la pesada y en menor medida en el de la ligera.
Correceptores del BCR CR2 une C3 (C3 y C3d no suponen una diferencia importante para el profe), de forma que permite que antigenos opsonizados por el complemento sean reconocidos mas eficientementes. Las kinasas NUNCA activaran la ig de superficie, sino que activaran la ig alfa y igbeta.
Cuando los linfocitos B interaccionen con el antigeno iniciaran la seleccion clonal, diferenciacion a celula plasmatica, y eventualmente cambios de isotipo e hipermutacion somatica.
Los plasmocitos seran las grandes productoras de igs. Todo el proceso tendra lugar en la periferia, OLS. Necesitamos unos 7 dias desde el momento de interaccion con el antigeno hasta tener una respuesta humoral significativa.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Tenemos una fase de la vida del linfocito independiente de antigeno (todo el proceso de formacion y maduracion de la medula osea), y una fase dependiente del antigeno en la periferia.
La proliferacion de las celulas que han sido eficientes en reconocer el antigeno se expandiran.
Este proceso de diferenciacion y la decision de que tipo de igs se daran sera dependiente de las celulas t-helper.
Este proceso de activacion dara los centros germinales que se forman con la proliferacion de celulas B. Participaran las celulas dendriticas foliculares y los T-helpers y se daran hipermutacion somatica. Aquellas que sean mas eficientes seguiran proliferando y las que sean menos eficientes interaccionando con el antigeno daran la muerte de su linfocito. Con esto se favorece la proliferacion de linfocitos que den las inmunoglobulinas mas adientes.
Secuencia de sucesos en la respuesta inmune Tendremos celulas efectoras que produciran anticuerpo y celulas de memoria.
Vida y muerte del linfocito B: dinamica de la maduracion Diariamente se producen 500 millones de celulas en la medula osea, de las cuales un 5-10% sobreviven y pasan a la periferia. Aqui su vida dependera de la interaccion con el antigeno. Muchas de ellas tendran vida corta de 2-3 dias, y otras podran entrar en los foliculos de los OLS y tendran una vida mas larga (2 meses). Algunas de ellas interaccionaran con el antigeno dando celulas plasmaticas que volveran a la medula osea para dar celulas de memoria que tienen una vida mucho mas larga (hasta años) Tiene sentido que las celulas de memoria sean las que mas tiempo viven porque cuando nos hacemos mayores el timo se va sustituyendo por tejido adiposo y dejamos de producir celulas T nuevas; y a medida que va pasando el tiempo el porcentaje de celulas de memoria que tenemos va aumentando.
INMUNOLOGIA arokargomez 3r Biologia UAB Hay dos tipos de linfocitos: los B1 y los B2 Los B1 estan mas relacionados con la respuesta inmune, estan en la pleura, peritoneo. Son los primeros que se produce (feto) y se autorenuevan. Espontaneamente pueden producir ig y tienen una especificidad mucho mas amplia ya que interacciona fundamentalmente con carbohidratos (son multireactivas). Tienen muy baja hipermutacion somatica si es que llegan a tenerla, y no tienen memoria. Su ig de membrana sera fundamentalmente igm porque tienne muy poco cambio de isotipo (los normales tendran igM inicialmente pero cuando se activen cambiara y tendran mas igG).
Las celulas de la zona marginal del bazo Capturan directamente al antigeno o se lo roban a CD o macrofagos de la zona marginal del bazo y van a la celula T. Ahi interaccionan con las celulas T. Lo internalizan y procesan para su presetacion a T por via MHC tipoII, o i estimulan a celulas iNKT haran via CD1d. Pueden pasar los antignenos que han robado a las FDC.
Respuesta primaria y secundaria Diferencias en: Tiempo de respuesta, respuesta maxima, magnitud, isotipo (igM predomina en la primaria y igG predomina en la secundaria), afinidad (las de la respuesta secundaria habran tenido maduracion de la afinidad derivada de la hipermutacion somatica), duracion.
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