TEMA 8. Metabolisme dels lípids (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Bioseñalización y metabolismo
Año del apunte 2015
Páginas 28
Fecha de subida 04/01/2015
Descargas 63
Subido por

Descripción

Apuntes realizados con el material visto en clase y complementado con bibliografía.

Vista previa del texto

BIOSENYALITZACIÓ I METABOLISME Tania Mesa González 2º CURS BIOLOGIA UAB TEMA 8: METABOLISME DELS LÍPIDS FUNCIONS DELS LÍPIDS A L'ORGANISME  Obtenció i emmagatzematge d’energia  Els triacilglecèrids cobreixen més de la meitat de les necessitats energètiques.
 Contenen més energia per unitat de C que la glucosa, ja que són compostos més reduïts.
 En humans, els triacilglicerols de la dieta cobreixen aproximadament un terç de les necessitats energètiques del l’organisme.
 Em mamífers, aproximadament un 80% de les necessitats energètiques del fetge i del cor son cobertes per l’oxidació d’àcids grassos.
 Poden proporcionar energia per a períodes de temps llargs (mesos)  Particularment importants en molts animals hivernants.
  Pigments cel·lulars  Detergents (emulsionants)  Ancoratge de proteïnes de membrana  Transportadors  Cofactors enzimàtics  Antioxidants  Molècules de senyalització Constituents de les membranes DIGESTIÓ I ABSORCIÓ DE LÍPIDS  Les cèl·lules obtenen àcids grassos de la dieta, de greixos emmagatzemats en elles mateixes o de greixos sintetitzats en òrgans del cos.
  En els vertebrats la font més important d’àcids grassos de l’organisme és l’alimentació.
 S’ingereixen principalment en forma de triacilglicerols (o triglicèrids).
 Mobilitzen els greixos emmagatzemats en teixits especialitzats.
Els greixos de la dieta son absortes en l’intestí prim.
1. Les sals biliars emulsionen els greixos de la dieta en l’intestí prim , formant miceles mixtes.
Les miceles fan més accessibles les lipases.
2. Les lipases intestinals degraden els triacilglicerols.
3. Els àcids grassos i altres productes de degradació son absorts per la mucosa intestinal i es converteixen en triacilglicerol.
4. Els tracilglicerols s’incorporen als quilomicrons, conjuntament amb el colesterol i les apolipoproteïnes.
5. Els quilomicrons es desplacen pel sistema limfàtic i per la sang fins als teixits.
6. La lipoproteïna lipasa, activada per la ApoC-II en els capilars, converteixen els triacilglicerols en àcids grassos i glicerol.
7. Els àcids grassos penetren en la cèl·lula  son oxidats com a comnustible o reesterificats per a emmagatzemar-se.
 Quilomicrons  agregat de triacilglicerol i colesterol de la dieta, que es forma en la mucosa intestinal.
 Apolipoteïnes  proteïnes que s’uneixen a lípids en la sang i són els responsables del transport de tracilglicerols als diferents òrgans.
 Lipoproteïna lipasa  enzim extracel·lular dels capil·lars dels teixits destinataris dels triacilglicerols. S’activa per la ApoC-II.
DEGRADACIÓ DELS TRIACILGLICEROLS PER LES LIPASES  Les lipases per hidròlisis trenquen els triacilglierols fins a monoacuilglicerols i glicerol, en el lumen de l’intentí.
 Posteriorment en les cèl·lules mucoses amb els mateixos components degradats es reestructuralitza de nou els triacilglicèrids.
CICLE DELS TRIACILGLICEROLS /ÀCIDS GRASSOS  A partir de glucosa es poden obtenir àcids grassos (genera acetil-CoA) i glicerol 3-fosfat (genera dihidroxiacetona fosfat).
 Alguns àcids grassos alliberats per lipòlisis del triacilglicerol del teixit adipós passa a la sang i la resta s’utilitzen en la resíntesis de triacilglicerols.
 Els À.G de la sang s’utilitzen per a generar energia.
 La resta els capta el fetge  resintetitza nous triacilglicerol  sang  teixit adipós.
QUILOMICRONS I LIPOPROTEÏNES:  Quilomicrons  agregat de triacilglicerol i colesterol de la dieta, que es forma en la mucosa intestinal.
 LDL  Low-density-liproproteins  Sintetitzats i reestructurats a l’organisme.
- Les lipoproteïnes plasmàtiques  transportadors sanguinis del colesterol i els seus èsters, ja que per si sols son insolubles en aigua.
- ApoB-100  una de les majors cadenes polipeltídiques conegudes.
MOBILITZACIÓ DE TRIACILGLICEROL EMMAGATZEMATS EN EL TEIXIT ADIPÓS:  Es dona quan els nivells de glucosa en sang són baixos i s’activa la alliberació del glucagó.
1. El glucagó al ser captada per una cascada de senyals activa la lipasa que hidrolitza els triacilglicerol a àcids grassos.
2. Els àcids grassos surten de la cèl. adiposa i s’uneix a la albúmina de la sang fins a que entra del miocit, mitjançant un transportador específic.
3. En el miocit els àcids grassos s’oxiden a CO2 formant ATP.
 HSL  Hormone-sensitive lipase  ATGL  Adipose triacylglycerol lipase.
 MGL  Monoacylglycerol lipase.
 CGI  Comparative gene identification (CGI-58).
ACTIVACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS  L’activació dels àcids grassos és la conversió d’un àcid gras a un acil gras-CoA.
 Està catalitzat per l’acil-CoA sintetasa i la pirofosfat inorgànica hidrolasa.
 Les reaccions 1 i 2 són reversibles. La hidròlisi del PPi és irreversible i desplaça el procés cap a la formació de Acil-CoA.
 És trenquen dos enllaços fosfat del ATP  és com si es gastessin 2 equivalents de ATP.
ENTRADA D’ÀCIDS GRASSOS A LA MITOCÒNDRIA  Entren a través del transportador acil-carnitina.
 L’Acil gras-carnitina es forma a la membrana externa o a l’espai intermembranal.
- Després penetra a la matriu per difusió facilitada a traves del transportador de la membrana interna.
 En la matriu el grup acil es transfereix al CoA mitocondrial, i allibera la carnitina, que retorna a l’espai intermembranal pel mateix transportador.
 Carnitina  Amina quaternària sintetitzada al fetge, ronyó i cervell a partir de lisina (que dona l’esquelet carbonat) i metionina (que dona els grups metils). Lys i Met són dos aminoàcids essencials.
β-OXIDACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS  És la fase 1 de la oxidació dels àcids grassos  Fase1  àcid gras de cadena llarga s’oxida per a generar residus acetil en forma d’acetil-CoA.
 - Fase 2  grup acetil oxidat a CO2 en el cicle de l’àcid cíclic.
- Fase 3  electrons obtingut en les fases 1 i 2 passen a l’O2  síntesis ATP.
La β-oxidació es dona en 4 reaccions i està catalitzada per diferents enzims.
- Els 4 pasos es repeteixen per a generar acetil-CoA i ATP.
BALANÇ DE LA β-OXIDACIÓ  Per 1 palmitoil-CoA  Per a 1 palmitoil-CoA - S’ha de considerar el consum de 2 equivalents d’ATP en la formació de Palmitoil-CoA - Balanç energètic global (aeròbic)  106 ATP.
β-OXIDACIÓ DÀCIDS GRASSOS INSATURATS  Àcids grassos monoinsaturats  Àcid oleic (Δ9).
- Enoil-CoA isomerasa  enzim adicional.
Reposiciona el doble enllaç de cis a trans, que és un intermediari normal del procés.
 Àcids grassos poliinsaturats  Àcid linoleic (Δ12).
- A part de la Enoil-CoA isomerasa es requereix la 2,4-dienoil-CoA reductasa (depenent de NADPH).
- La combinació dels enzims crea un intermediari trans, necessari per al procés.
β-OXIDACIÓ DELS À.G DE NÚMERO IMPARELL DE CARBONI  Els À.G de cadena imparella són poc freqüents però estan presents en les plantes.
 Requereix Biotina (Vit B7, com a piruvat carboxilasa) i Coenzim B12 (desoxiadenosil cobalamina, derivat de la vitamina B12 o cobalamina).
 Canvi de posició dels substituents entre carbonis adjacents.
β-OXIDACIÓ EN PEROXISOMES/GLIOXISOMES  1er pas oxidatiu  Acil-CoA oxidasa, passa els electrons del FADH2 directament a l’O2.
-  L’energia es dissipa com a calor.
2on pas  el NADH format en el segon pas oxidatiu no es pot reoxidar, per tant els equivalent de reducció s’exporten del peroxisoma al citosol, i finalment va a parar als mitocondris.
-  Relació ATP generat/NADH L’acetil-CoA s’exporta : - Glioxisoma (llavors en germinació)  substrat gluconeogènesi.
- Mitocondris  Cicle de l’àcid cíclic.
SÍNTESI DE COSSOS CETÒNICS  Es produeix en el fetge.
 Quan hi ha una acumulació d’Acetil-CoA la tiolasa catalitza la uniò de 2 A-CoA i forma Acetoacetil-CoA  precursors dels 3 cossos cetònics.
a) Acetona b) Acetoacetato c) D-β-hidroxibutirato.
 Quan es dona un increment de la gluconeogènesi (per falta de glucosa ingerida), el cicle de l’acid cíclic va més lent (drenatge de l’oxalacetat) i augmenta el ritme de la conversió d’Acetil CoA en acetoacetat.
- La coenzim A permet que la β-oxidació continuí.
 Els cosso cetònics són utilitzats com a combustible: - El D-β-hidroxibutirato sintetitzat al fetge passa a la sang i s’exporta a la resta de teixits, on es converteix en 2 Acetil-CoA.
- Aquest Acetil-CoA s’usa per la producció d’energia.
- Forma succinat.
PAPER CENTRAL DE L’ACETIL-CoA  De l’Acetil-CoA es forma CO2, Lípids o cossos cetònics.
BIOSÍNTESI D’ÀCIDS GRASSOS Etapa preparativa  síntesi de malonil-CoA  Participa l’intermediari malonil-CoA (3 carbonis)  específic de la biosíntesis.
- El Malonil-CoA es forma a partir d’acetil-CoA i bicarbonat  procés reversible.
- Ho realitza l’acetil-CoA carboxilasa  é 3 regions funcionals_ 1. Proteïna portadora de biotina (gris) 2. Biotina carboxilasa  activa el CO2 unint-lo a un N2 de l’anell de la biotina (necessita ATP).
3. Transcarboxilasa  trasnfereix el CO2 activat fins al Acetil Co-A  forma malonilCoA.
- El braç llarg i flexible de biotina és el que transporta el CO2.
- Les parts blaves de l’enzim són les activades en cada procés.
 Més endavant es dona una seqüència de reaccions repetides catalitzats per l’àcid gras sintasa.
- És un complex multienzimàtic.
 En plantes i bacteris  té 7 llocs actius, que són 7 polipèptids separats.
 En vertebrats  7 llocs actius formen un sol polipèptid llarg.
1. ACP  Porta un grup acil en el enllaç tioester.
2. AT  transfereix el grup acil del CoA al residu Cys del KS.
3. KS  té 3 isoenzims  uneix l’acil i el malonil 4. MT  transfereix el malonil del CoA al ACP 5. KR  redueix el β-keto a β-hydroxyl 6. HD  elimina l’H2O del β-hydroxyl-ACP, creant un doble enllaç 7. ER  redueix el doble enllaç formant el saturat acil-ACP  Proteïna trasnportadora de grups acils (ACP)  Els intermediaris es troben units covalentment al grup –SH de la fosfopanteteïna, grup protètic de la proteïna transportadora d’acils (ACP).
- El grup prostètic és el 4’-fosfopanteteina  unit covalentment al grup OH de la Ser del ACP.
 El grup prostètic conté la vitamina B (àcid pantotènic), que també es troba al coenzim A.
- El grup –SH es el lloc d’entrada del grup malonilo surant la síntesi d’àcids grassos.
 Síntesi de palmitat  El malonat activat cedeix unitats de 2 carbonis a la cadena creixent a cada cicle, alliberant un CO2 (el mateix que s’ha incorporat a la reacció de l’aceoA carboxilasa) - El procés es va repetint fins que s’arriba a formar l’àcid gras de 16 carbonis (palmític).
- Llavors actua la tioesterasa (TE) i l’allibera.
ÀCID GRAS SINTASA 1. Condensació dels grups acetil i malonil  formen acetoacetil-ACP (mitjançant el grup –SH).
- De la 4’-fosfopanteteina surt un CO2.
- Es dona en el KS.
2. Reducció del grup carbonil  El acetocetil-ACP es redueix en el carbonil.
- En el C-3 es forma D-β-hidroxibutiril-ACP.
- Es dona pel KR  NADPH es qui dona els electrons.
3. Deshidratació  s’elimina aigua del C-2 i C-3 de D-β-hidroxibutiril-ACP.
- Es produeix un doble enllaç que origina el trans-Δ2-butenoil-ACP.
- Es dona en el HD.
4. Reducció del doble enllaç  el doble enllaç es redueix (satura) i forma butiril-ACP.
-  Ho fa la ER, que es NADPH dependent.
La biosíntesis dels àcids grassos necessiten acetil-CoA, ja que actua com una reacció d’encebament.
- La resta de molècules que s’afegeixen son malonil-CoA.
 Procés general: COMPARACIÓ DE β-OXIDACIÓ I BIOSÍNTESI  La biosíntesi i la degradació dels àcids grassos:  Es donen per vies diferents,  Són catalitzades per conjunts d’enzims diferents.
 es donen en compartiments diferents de la cèl·lula.
BALANÇ DE LA BIOSÍNTESI DEL PALMITAT TRANSPORT D’ACETAT AL CITOSOL  Es du a terme per la llançadora del grup acetil, des del mitocondris al citosol.
 La mmb interna del mitocondris es permeable a tots els compostos del procés.
 A la matriu el piruvat es converteix en acetil-CoA.
 Els grups acetil surten del mitocondris en forma de citrat i s’alliberen com acetil-CoA en el citosol, per a la síntesi d’àcids grassos.
 L’oxalacetat es redueix a malat que torna a la matriu in torna a ser oxalacetat.
 So l’oxalacetat es catalitzat per l’enzim màlic, llavors es forma piruvat i redueix un NADPH alliberant CO2.
REGULACIÓ DE LA SÍNTESI D’ÀCIDS GRASSOS  La regulació be donada per diferents hormones (regulació covalent): - Insulina  desencadena l’activació - Glucagó i adrenalina  desencadenen la fosforil·lació i per tant la inactivació.
 El citrat a part de pecursor també es activador de la via.
Regulació  El palmitil-CoA inhibeix el pas de Acetil-CoA a Malonil-CoA.
al·lostèrica BIOSÍNTESI D’ALTRES ÀCIDS GRASSOS  Sistema d’elongació d’àcids grassos present a reticle endoplàsmic llis i a mitocondris.
 Mecanisme amb etapes similars a la síntesi de palmitat (incorporació de carbonis de 2 en 2) però components diferents.
 El palmitat és el precursor del estearat i altres àcids grassos saturats de cadenes més llargues.
-  També donen a lloc àcids grassos monoinsaturats, com són el palmitoleat i oleat.
El linoleat es converteix en altres àcids grassos poiinsaturats o en icosanoids.
OBTENCIÓ ÀCIDS GRASSOS INSATURATS  Es dona en el lumen del reticle endoplasmàtic llic.
 Les fletxers blaves mostren la ruta dels e- quan el acil gras CoA i el NADPH son oxidats per l’oxigen.
LOCALITZACIÓ SUBCEL·LULAR DEL METABOLISME LIPÍDIC  Fonts de NADPH al citosol: SÍNTESI D’ÀCID FOSFATÍDIC (DIACILGLICEROL 3P)  La formació del acil gras CoA activa un grup acil, que transfereix un enllaç ester amb el L-glicerol 3-fosfat.
- Aquest procés desencade na dos processos diferents.
SÍNTESI DE TRIACILGLICEROLS I GLICERFOSFOLÍPIDS  Cal primer l'activació de l'àcid fosfatídic o del cap polar per unió amb CTP formant el derivat CDP-diacilglicerol o CDP-cap polar i PPi.
 Del àcid fosfatídic es formen triacilglicerols i els glicerofosfolípids.
 El grup de cap del fosfolípid es unit al diacilglicerol per un enllaç fosfodièster, formant àcid fosfòric, que es condensa amb dos alcohols, eliminant 2 molècules d’aigua.
BIOSÍNTESI DEL COLESTEROL  El colesterol es troba en les membranes cel·lulars, en les hormones esteroides i els àcids biliars.
 Els isopropens son els intermediaris del procés, que va des del acetat fins a la formació del colesterol.
 Es dona en 4 fases dividits en 3 etapes:  La síntesi de colesterol es dona principalment al fetge (10% del total sintetitzat per dia) i a l’intestí (15% del total sintetitzat)  Les reaccions de la via de síntesi del colesterol tenen lloc al citosol i reticle endoplàsmic (cara citosòlica del ER).
1. Etapa  síntesi del mevalonato a partir del acetat.
- Dona el intermediari mevalonato.
- 2 molècules d’acetil-CoA es condensen i formen acetoacetil-CoA, que al condensar-se es forma Acetil-CoA  dona a un compost de 6 carbonis.
- La HMG-CoA reductasa, enzim clau de la via de síntesi del colesterol, està localitzada a la membrana del ER.
 La HMG-CoA reductasa catalitza el pas limitant en la via de síntesi del colesterol: la conversió del HMG-CoA en mavelonat.
 La velocitat de síntesi de colesterol cel·lular depèn de l’activitat de la HMGCoA reductasa.
REGULACIÓ DE LA SÍNTESI DE COLESTEROL  Té lloc al fetge.
 Està regulat per hormones com son la insulina, el glucagó i el oxysterol.
 Els inhibidors sintètics mimetotzen l’estructura del mevalonat, inhibint la formació de colesterol.
CAPTACIÓ DE COLESTEROL PER ENDOCITOSI  Arriba la partícula LDL, que conté Èster de colesterol. Al arribar es reconeguda pel receptor LDL  El procés de endocitosi facilita la recepció.
 Dins de la cèl·lula en l’endosoma es desfà la molècula LDL i es separa per substancies.
 Les partícules de colesterol queden ancorades a la paret del RE, on es forma el receptor LDL.
- Els receptors abans de sortir a la membrana, son madurats al Golgi.
DERIVATS DELS COLESTEROL SÍNTESI D’HORMONES ESTEROIDES  Les hormones esteroides es formen per ruptura de la cadena lateral i oxidació del colesterol.
 La totalitat de les hormones esteroides humanes provenen del colesterol.
 En el còrtex de la glàndula suprarrenal es sintetitzen dos tipus d’hormones: a) Mineralocorticoides  controles la reabsorció dels ions (Na+, Cl-, HCO3-) b) Glucocorticoides  ajuden a regular la gluconeogènesi i redueix la resposta inflamatoria.
 Les hormones sexuals es sintetitzen a les gònades femenines i masculines en la placenta: a) Progesterona / andrógenos (tstosterona) b) Estrògens  influeixen en el desenvolupament de les característiques sexuals secundaries .
SÍNTESI D’ESTEROLS  En la quarta fase de la formació del colesterol, si al escualen lineal se li tanquen els anells forma un esteroide condensat.
 Està catalitzat per la oxidasa de funció mixta, NADPH depenent.
 El resultat és un epóxid, que quan s cicla dona el nucli esteroideo.
 Si continua el procés es forma el colesterol.
BIOSÍNTESI D’ISOPRENOIDES  L’isopentenil pirofosfat es el precursor de moltes molècules, el conjunt de totes aquests molècules son els isoprenoides  Tenen funcions molt diverses.
...