Toxicologia (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad de Zaragoza
Grado Veterinaria - 3º curso
Asignatura Toxicologia
Año del apunte 2014
Páginas 116
Fecha de subida 22/09/2017
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Apuntes completos de la asignatura Toxicología de Veterinaria de Zaragoza.

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Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 1- Unidades y Problemas T. 1 UNIDADES Y PROBLEMAS La toxicología es la ciencia que estudia, identifica, estudia y describe, la dosis, la naturaleza, la incidencia, la severidad, la reversibilidad y, generalmente, los mecanismos de los efectos tóxicos que producen los xenobióticos. La toxicología también estudia los efectos nocivos de los agentes químicos, biológicos y de los agentes físicos en los sistemas biológicos y que establece, además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos a previos agentes.
Los agentes tóxicos siguen rutas de exposición. Una ruta de exposición es el camino que sigue un agente químico en el ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la población o individuo expuesto. El análisis de la ruta de exposición describe la relación que existe entre las fuentes (localizaciones y tipo de derrames ambientales) y los receptores (localización de las poblaciones, patrones de actividad, etc.).
DEFINICIONES Tóxico: Cualquier sustancia o agente que tiene efectos adversos en un organismo vivo. Cualquier sustancia puede ser un tóxico, todo depende de la dosis.
- Químico: Arsénico.
- Físico: Radiación.
Veneno: En principio es lo mismo que tóxico.
Toxina: Sustancia tóxica producida por un organismo vivo, de origen biológico.
Xenobiótico: Sustancia extraña al organismo, tóxica o no.
Toxicidad: Potencial de una sustancia de provocar un efecto adverso.
Toxicosis: Cuadro descrito de la enfermedad por un tóxico, en general.
Intoxicación: Exposición a un tóxico. Cuadro clínico de un paciente.
Envenenamiento: Intoxicación con intencionalidad.
Toxificar: Verter tóxicos al medio, por ejemplo, una bacteria que vierte toxinas al medio.
Destoxificar: Neutralizar el medio toxificado o la sustancia tóxica.
Intoxicar: Causar intoxicación.
Desintoxicar: Frenar el cuadro clínico de la intoxicación.
TÓXICOS TIPO DE TÓXICOS Según origen: - Naturales: Suelen ser más tóxicos. Toxinas, arsénico… - Artificiales: Dioxinas (fabricación de plásticos), furanos… Estado físico: sólido, gaseoso, líquido.
Composición química: orgánicos, inorgánicos, sales… Efectos en el organismo: neurotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos… Modo de extracción analítica.
Los estudiaremos según su uso y cuadros clínicos.
CLASES DE TÓXICOS Metales: Naturales o artificiales. Son muy ubicuos. Cd, Hg, Pb, As, Cr… Plaguicidas, pesticidas: Herbicidas, fungicidas… Aditivos y contaminantes alimentarios.
Toxinas: Tóxicos naturales de origen biológico. Microbianas, micotoxinas, algas, plantas, animales.
Disolventes.
Drogas de abuso.
Otros: Productos de combustión, de limpieza, cosméticos… 1 VARIABILIDAD DE LA TOXICIDAD Extremadamente tóxico // Muy tóxico // Moderadamente tóxico // Ligeramente tóxico // “No tóxico” Ante la misma ruta de exposición, los hay más o menos tóxicos.
Todo puede ser tóxico, depende de la dosis, la ruta de exposición, el metabolismo… EFECTOS Nunca son homogéneos. El efecto dosis-respuesta depende de la especie animal y el propio individuo.
Diferencias entre especies: - Fisiológicas: Metabolismo.
- Tamaño: Es muy importante. Contra menor tamaño tenga el animal, mayor relación superficie/tamaño. Estos animales tendrán un metabolismo más rápido, mayores pérdidas por calor y necesitarán menor exposición.
Diferencias individuales: - Diferencias genéticas.
- Edad: Van apareciendo rutas metabólicas.
- Enfermedad: Con una patología se es más susceptible.
- Dieta y modo de vida.
- Exposiciones simultáneas: Exposición a 2 tóxicos con efectos aditivos.
UNIDADES EN TOXICOLOGÍA UNIDADES DE DOSIS Cantidad por unidad de peso vivo.
 Términos absolutos: mg, g…  En relación al peso corporal: mg · kg-1  Comparar entre especies: Experimental. Superficie corporal o consumo de energía.
 Comparar entre sustancias: Moles (nº moléculas) o potencial de toxicidad.
- Potencial de Toxicidad: pT = -log moles/Kg. El inverso del logaritmo de moles/Kg (el exponente cambiado de signo). Ej.: 3’20 · 10-16  pT = 16.
Contra más tóxica sea una sustancia, menos dosis se necesita para causar daño, por lo que su pT será más elevado. El pT y la dosis son inversamente proporcionales.
Contra más elevado sea el pT, más tóxica será la sustancia.
Ejemplo de problema pT: De menos a más tóxicas: Pm DL50 pT A 100 1 g/Kg 1/100 = 10-2  2 B 200 2 mg/Kg 2 · 10-3/200  5 C 300 30 µm/Kg 30 · 10-6/300  7 Sustancia A < Sustancia B < Sustancia C La sustancia B es 1.000 veces más tóxica que la sustancia A, y la sustancia C es 100 veces más tóxica que la B.
(De 7 a 5 van 2 decimales, por lo que son 2 ceros  100 veces; De 5 a 2 van 3  1000).
2 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 1- Unidades y Problemas UNIDADES DE CONCENTRACIÓN  Unidades corrientes: mg/L agua, g/kg alimento, µg/m3 aire…  Unidades de molaridad y similares: Molaridad y Normalidad.
 Partes por millón y billón: ppm, 10-6 (mg/kg, g/t, µg/ml o g…); ppb, 10-9 (µg/kg o L…).
Ejemplo de unidades y conversión Medio Unidades Abreviatura Agua µg/L mg/L µmol/L Ppb Ppm µM Suelo, alimento µg/kg mg/kg µmol/kg Ppb Ppm µL/L µg/m3 Ppm Ppm · PM 3 103/24’5, a 25ºC y 1 atm.
Aire Ejemplos de problemas de unidades 1. Calcular la dosis total de mercurio, en micromoles, ingerida por un perro con el agua, si la concentración en agua es de 0’08 ppm, el consumo diario es de 1’5 litros y estuvo expuesto al agua contaminada durante 7 días. Peso atómico Hg = 200.
0’08 ppm  0’08 mg/L 0’08 mg · 1’5 L · 7 días = 0’84 mg 0’84 mg = 840 µg  840/200 = 4’2 µmoles La dosis ingerida puede indicarse como mg de la sustancia por kg de peso del animal. No hay que confundir esos mg/kg de peso (unidad de dosis) con mg/L agua (unidad de concentración).
2. Cantidad diaria de pienso contaminado con 20 ppb de cadmio que debería consumir un percherón de 500 kg para que en una semana haya consumido 0’023 µmoles/kg peso de cadmio. Peso atómico Cd = 112.
Moles totales consumidos 0’023 µmol/kg · 500 Kg = 11’5 µmoles Cd Conversión a gramos 11’5 µmol · 112 = 1.288 µg Cd 1.288 µg / 7 días = 184 µg/día 184 µg / 20 µg/Kg = 9’2 kg de pienso al día 3. Ordenar de menor a mayor las siguientes concentraciones: 2’5 ppm; 25 µg/kg; 250 ppb; 0’025% Primero dejamos todas en la misma unidad: - 2’5 ppm  2’5 mg/kg - 25 µg/kg = 25 ppb  0’025 mg/kg - 250 ppb = 250 µg/kg  0’25 mg/kg - 0’025% = 0’025 g/100 g = 0’25 g/kg  250 mg/kg Resultado: 25 µg/kg < 250 ppb < 2’5 ppm < 0’025% 3 4 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 2- Toxicología Experimental T. 2 TOXICOLOGÍA EXPERIMENTAL Diseño y parámetro de toxicidad.
DOSIS Cantidad de una sustancia administrada a un individuo o que entra en su organismo. Se mide en unidades absolutas o relativas al peso.
DOSIS-RESPUESTA Concepto fundamental en toxicología. Conforme se aumente la dosis de tóxico, la severidad de los efectos adversos también aumenta.
Tipos:  Respuesta gradual: En un individuo o grupo de individuos a diferentes dosis de un químico.
 Respuesta cuantal: En poblaciones, susceptibilidades. Son unidades discretas, indivisibles (no puede haber 1’5 perros).
CURVAS DE DOSIS-RESPUESTA Son sigmoideas, porque son expresadas en unidades logarítmicas. Muestran que, mientras se va incrementando la dosis, se van observando efectos (mortalidad, pérdida de peso…). Estas curvas son acumulativas, puesto que se anotan los resultados a cada dosis, incluyendo los que ya había.
En la curva, hay dos puntos de inflexión:  16%: Dosis por debajo de la cual no hay efectos, son efectos mínimos.
 84%: Dosis por encima de la cual no aumentan más los efectos.
Dosis Letal Media: DL50. La dosis que produce los efectos en el 50% de la población.
La curva 1 es más tóxica que la 2, puesto que con menos dosis, llega antes a DL50.
PROBITS Es no acumulativa o neta, puesto que solo se anotan los resultados para esa dosis, restando los anteriores. Da como resultado una campana de Gauss.
Con las primeras dosis, las más bajas, van aumentando el número de individuos con efectos. En el punto medio se encuentra el valor máximo de individuos con efectos, correspondiente a DL50. A partir de este punto, el número de individuos desciende.
Los probits son las unidades de probabilidad. A cada desviación estándar le corresponde un porcentaje de distribución o NED (nº de desviación estándar normal). Al representarlo frente a la dosis aparece como una recta. A los NED se les suma 5 y se obtienen valores del 2 al 8, estos son los probits. Hay tablas de probits: por ejemplo, si sale una mortalidad del 34%, el probit correspondiente se busca en la fila de 30 y columna de 4 = 4’59.
5 CALCULO LD50 Métodos clásicos lineales: desuso.
Probits: solo fines de representación gráfica.
Regresión no-lineal: mediante una fórmula de curva sigmoidea.
- Excepciones de curva sigmoidea:  Relaciones dosis-respuesta lineal, cóncava, bimodal: Mecanismos de acción especial o múltiple.
 Efectos horméticos, hórmesis: Ejemplos: Al aumentar la dosis se obtienen beneficios, con bajas dosis hay mucha mortalidad, al aumentarla baja la mortalidad y al subir más vuelve a subir. Con metales u oligoelementos, no se puede vivir sin ellos: si hay carencia o dosis bajas hay muertes, a dosis normales son buenos y a dosis muy altas hay muertes.
FACTOR TIEMPO Periodo de latencia: Tiempo desde la exposición hasta la aparición de síntomas.
Duración de los efectos.
Este factor es tan importante como la dosis. La curva dosis-respuesta puede variar según el tiempo de exposición al tóxico. Hay que tener en cuenta, tanto el tiempo desde la exposición hasta la aparición de los síntomas como la duración de los efectos.
DOSIS EFICAZ, TOXICA Y LETAL Umbral: Concentración que los tóxicos deben alcanzar en su lugar diana para ejercer los efectos deletéreos.
- ED50: Dosis efectiva. Recta dosis-respuesta. Dosis beneficiosa, terapéutica.
- TD50: Dosis tóxica. Síntomas del tóxico.
- LD50: Dosis letal. Mortalidad.
Se trata de que las TD Y LD, estén lo más alejadas posibles de ED, es decir, que la relación entre dosis efectiva y tóxica sea la más alta posible.
OTROS PARÁMETROS A CALCULAR - Índice terapéutico: LD50 / ED50.
- Margen de seguridad: LD1 / ED99. Dosis letal que afectaría al 1% frente a la dosis efectiva que afecta al 99%.
- Índice de cronicidad: LD50 – 1 / LD50 – 90d. Dosis letal media con una única dosis, dividido por la dosis media administrada durante 90 días. Indica que hay acumulación de la sustancia.
- NOEL, LOEL, NOAEL, LOAEL, FEL:  NOEL: Nivel de efectos no observables. Cualquier efecto, aunque no sea adverso. Es la máxima concentración donde no se ve ningún efecto.
 LOEL: Nivel de efectos observables. Es la mínima concentración donde se observan efectos.
 NOAEL: Nivel de efecto adverso no observado. Es la máxima concentración utilizada donde no se observan efectos adversos.
 LOAEL: Mínima concentración utilizada donde se observan efectos adversos.
 FEL: Nivel de efectos adversos claros e inequívocos.
- RfD y ADI: Dosis de referencia y la ingesta diaria aceptable. NOAEL / factor de seguridad.
 ADI: Ingesta diaria aceptable (más para plaguicidas). Cantidad que un individuo puede consumir diariamente y durante toda su vida que no producirían ningún efecto tóxico. Solo podemos fiarnos de NOAEL cuando se conoce muy bien la sustancia, sino se usan otros. El NOAEL se divide entre 10, por la variabilidad entre especies, y otra vez entre 10 por la variabilidad entre individuos, es decir, se divide entre 100 para tener un factor de seguridad.
- Límite de residuo máximo, MRL: Concentración de la sustancia que tiene el alimento o el producto.
6 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 2- Toxicología Experimental FACTOR TIEMPO EN ESTUDIOS IN VIVO - Estudios agudos: dosis de 24 h, efectos en 14 días. Dosis única. Cualquier tipo de efecto.
- Estudios de dosis repetidas:  Subagudos: 14, 21 y 28 días en rata.
 Subcrónicos: 90 días rata.
- Estudios crónicos: toda o casi toda la vida del animal.
TOXICIDAD AGUDA Objetivos: - Definir toxicidad intrínseca de un xenobiótico.
- Valorar susceptibilidad de especies.
- Identificar órganos diana de la toxicidad.
- Obtener información para diseño y dosis de experimentos más prolongados.
Pruebas orales, dérmicas, de inhalación.
TOXICIDAD SUBAGUDA Y SUBCRÓNICA Objetivos: - Estudiar a dosis menores su acumulación.
- Comprobar periodos de latencia.
- Analizar efectos tóxicos no letales.
- Se incluye una fase de reversibilidad.
Dos especies: roedor y no roedor, jóvenes de ambos sexos.
Rutas: oral, dérmica e inhalatoria.
Tres segmentos: Seg.I (Reproducción); Seg.II (Teratogenicidad); Seg.III (Perinatal y postnatal).
TOXICIDAD CRÓNICA Se incluyen estudios de carcinogénesis y multigeneracionales.
Se usan 3 grupos de animales.
Tratamiento diario: 2 años en rata; 18 meses en ratón.
Dosis empleada: MTD (dosis tolerada máxima), disminuye un 10% el peso.
Seg.IV (Estudios multigeneracionales).
MÉTODOS SIN ANIMALES Son métodos ‘in vitro’, cultivos celulares. No se estudian cambios de comportamiento, ni cambios en otros tejidos, alteraciones en presión sanguínea… Pruebas epidemiológicas: Con voluntarios.
Relaciones estructura-actividad, SAR: Con programas informáticos que saben las estructuras moleculares que pueden producir unos efectos u otros.
7 8 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 3- Toxicocinética T. 3 TOXICOCINÉTICA ADME La toxicocinética trata cómo el organismo lidia con los tóxicos siguiendo las etapas toxicocinéticas: - Exposición: El organismo entra en contacto con el xenobiótico.
- Absorción: Paso a sangre.
- Distribución: De sangre a tejidos.
- Metabolización. Modificación de la estructura.
- Eliminación. Al medio externo.
EXPOSICIÓN Momento y manera en que los xenobióticos entran en contacto con un organismo.
Determinantes del tipo de exposición: - Compartimento ambiental del organismo.
- Estado físico del xenobiótico.
- Propiedades físico-químicas del xenobiótico.
- Naturaleza del contacto (único, prolongado…) Rutas de exposición: Alimento, agua, aire, piel, placenta y huevo, rutas artificiales, varias rutas… Control: Monitorización interna y externa.
ASPECTOS CUANTITATIVOS - Desde la fuente de exposición: Emisión, descarga o vertido, transmisión, depósito o sedimentación.
- Existe una relación exposición-respuesta.
ABSORCIÓN La xenobióticos atraviesan las membranas celulares hacia la sangre por: - Difusión por membrana. La mayoría de los tóxicos. Es un mecanismo físico, sin mecanismos fisiológicos, cuyas características son:  Va a favor del gradiente de concentración.
 Temperatura. A mayor Tª, mayor difusión.
 Tamaño molecular. Atraviesan moléculas <= 600 Da.
 Carga eléctrica. Contra más carga tenga la molécula, es decir, más ionizada esté, menos difundirá.
 Lipofilicidad = Liposolubilidad.
- Difusión por poros o filtración. Poros de menos de 0’7 nm. Sobre todo en Acuoporinas. Poco en veterinaria.
- Transporte. Hay saturación y especificidad. Hay pocos tóxicos con este sistema.
- Endocitosis y similares. Son importantes en vía respiratoria.
GRADO DE IONIZACIÓN Los ácidos, bases o sales difunden poco por las membranas. Cuanto más polar sea la molécula, es decir, más cargada esté, estará más disociada y menos difundirá. En los ácidos o bases fuertes, no puede modificarse su grado de ionización.
El grado de disociación depende del pK y pH.
- pK: -log de la constante de ionización = pH al cual está ionizado al 50%.
 Elevado pKa: ácido débil; Bajo pKa: ácido fuerte.
 Elevado pKb: base fuerte; Bajo pKb: base débil.
LIPOSOLUBILIDAD [𝑥𝑒𝑛𝑜𝑏𝑖ó𝑡𝑖𝑐𝑜]𝑜𝑐𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 log 𝑃𝑜𝑐𝑡/𝑎𝑔𝑢𝑎 = log( ) [𝑥𝑒𝑛𝑜𝑏𝑖ó𝑡𝑖𝑐𝑜]𝑎𝑔𝑢𝑎 La mayor parte de las moléculas tóxicas son liposolubles.
Se mide por el Coeficiente de reparto o partición: Poct (Porcentaje en octanol).
Se expresa como log P: Cuanto más liposoluble sea una molécula, mayor será el logaritmo.
9 ABSORCIÓN DIGESTIVA Es la más abundante en toxicología veterinaria, ya que entra por vía oral con el alimento o el agua. En el tracto digestivo hay una gran superficie de absorción, por lo que, casi todo se absorbe.
- Salvo en casos extremos, la sustancia pasa vía porta al hígado, donde se filtra, destruye y elimina. Si se absorbe en la lengua o se administra un supositorio va directo a sangre, no al hígado.
- Hígado: Excreción biliar, biotransformación o acumulación hepática.
- Circulación enterobucal y enterohepática.
- Lugar de absorción: Ácidos en estómago; Bases en intestino.
- Hay biotransformación digestiva. Los rumiantes transforman muchas sustancias en el rumen, por la flora, y en general están más protegidos por ello.
ABSORCIÓN RESPIRATORIA Es muy rara en veterinaria. Se da en animales estabulados en instalaciones mal cuidadas.
Hay tres regiones de importancia toxicológica: - Nasofaríngea. Frena mucho a las partículas grandes.
- Traqueobronquiolar.
- Alveolar, superficie enorme.
Hay absorción de: Gases tóxicos (liposolubles); Disolventes volátiles; Aerosoles (partículas en suspensión).
Las partículas, según su diámetro, tienen diferentes efectos y quedan en diferentes regiones. Las más grandes se quedan en la región nasofaríngea y las más pequeñas llegan a los alveolos, llegando incluso, las minúsculas, a no sedimentar por ser espiradas.
ABSORCIÓN DÉRMICA La piel protege de forma natural ante sustancias naturales, pero ante sustancias liposolubles desconocidas o artificiales la atraviesan. Esta absorción es rápida para compuestos lipofílicos, por la queratina.
Factores de los que depende: pH local, Tª local, grosor de la piel, flujo sanguíneo.
DISTRIBUCIÓN Factores que le afectan: - Flujo sanguíneo por tejidos y tamaño de órganos. En órganos con más flujo, más tóxico tendrán.
- Esfuerzo muscular. Mayor esfuerzo, más bombeo sanguíneo y más distribución.
- Tª ambiental.
- Afinidad por tejidos: Secuestro de moléculas. Si el tejido tiene mucha afinidad por la sustancia, ya no sale.
Lugares de secuestro: - Tejido adiposo: Moléculas muy liposolubles y poco metabolizables.
- Hueso: Metales similares al calcio o hidroxilos. Ej. Plomo sustituye al calcio. Flúor se combina con hidroxilos.
- Hígado y riñón: Metales y otros. Ej. Cadmio, cobre, metales pesados, arsénicos… se unen a proteínas especiales, y muchos no se eliminan nunca (acumulación).
- Proteínas plasmáticas, albumina: En sangre. Todo lo que está en sangre unido a proteínas, no va a ningún otro lado, lo cual protege.
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN, VD Constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad total de un tóxico en el cuerpo y su concentración en el plasma sanguíneo. Es volumen aparente, no real, y depende del secuestro que haya.
Vd = (Dosisiv) / (C0) - Constante de eliminación (k): Fracción del xenobiótico eliminado en un tiempo determinado.
- Vida media de eliminación (t1/2): Tiempo para que la concentración sanguínea sea la mitad. T1/2 = 0’693 / Kel - Aclaramiento (A, CL): Volumen de sangre del que es eliminado completamente un xenobiótico en un determinado tiempo, minuto u hora. A = Kel · Vd - Biodisponibilidad: Porcentaje o fracción F de xenobiótico que una vez administrado alcanza la circulación sistémica.
10 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 3- Toxicocinética ELIMINACIÓN Hay dos posibilidades de eliminación: - Biotransformación: El xenobiótico se convierte en otra molécula diferente. La mayor parte de las veces es de menor o nula toxicidad, aunque puede ser que la molécula resultante sea más tóxica.
- Excreción: Se excreta el producto original o los metabolitos tras una biotransformación. Puede ser renal, fecal, pulmonar, leche, placenta, huevos, sudor, saliva, pelos, uñas.
BIOTRANSFORMACIÓN El objetivo es hacer más hidrosolubles las sustancias liposolubles, mediante reacciones enzimáticas. Se necesita que las moléculas sean hidrosolubles porque todos los sistemas de excreción utilizan conductos con agua. Si no fueran hidrosolubles, no podrían eliminarse y se acumularían.
Estos procesos ocurren sobre todo en hígado y riñón, pero también en pulmón, intestino, placenta, ojo… Factores que le afectan: - Diferencias entre especies.
- Diferencias genéticas: Metabolizadores.
- Diferencias sexuales.
- Edad.
- Factores externos: Alimentación, xenobióticos, enfermedades… Se da en varias fases: 1.
Fase I: Introducen un grupo polar (-NH2, -COOH, -OH). A veces, con esto ya es suficiente y se elimina el metabolito sin pasar por la fase II. Otras veces, puede ocurrir que la molécula resultante con el grupo polar se active.
2.
 Oxidación, reducción o hidrólisis.
 Localización: Membranas celulares. Sobre todo del retículo endoplásmico, mitocondrias y nuclear.
Fase II: Conjugación de una molécula hidrosoluble al grupo polar.
 Localización: Citosol.
EXCRECIÓN RENAL - Filtración glomerular + secreción tubular – reabsorción tubular = Orina.
- Factores que le afectan:  Tamaño: Contra más pequeña sea la molécula, mejor se elimina.
 Solubilidad  Ionización  Captura de iones: Se acidifica o alcaliniza la orina con el propósito de ionizar las moléculas y que no se reabsorban.
EXCRECIÓN BILIAR - Dioxinas, mercurios orgánicos… Aclaramiento biliar, en moléculas mayores de 300 Da.
Polaridad y Glucuronación. Contra más polar sea, más se elimina en bilis.
Proceso activo y pasivo por la concentración en conductos biliares.
DESTINO DE LAS SUSTANCIAS EXCRETADAS - Excreción de la molécula biotransformada por las heces.
- Reabsorción de la molécula biotransformada por el intestino.
- Conversión enzimática de la molécula biotransformada en el intestino, y reabsorción en la sangre.
OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN EN HECES - Cuando no se absorbe completamente la sustancia ingerida.
Sustancias inhaladas que hayan sido deglutidas tras ser devueltas por el respiratorio.
Sustancias excretadas por la saliva, jugo gástrico, intestinal o pancreático.
Excreción directa desde la sangre por difusión pasiva de compuestos altamente lipofílicos (TCDD) y PCBs.
11 12 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 4- Toxicodinamia T. 4 TOXICODINAMIA TOXICODINAMIA El mecanismo de acción de los tóxicos es la forma de actuar en el organismo que tiene una sustancia y ejercer el efecto perjudicial. Es importante conocerlo para comprender el cuadro clínico y conseguir un buen antídoto, tratamiento y diagnóstico.
La ruta más sencilla, es que entre un xenobiótico en el organismo, se transforme en un metabolito no tóxico y se elimine. Algunas veces, el mismo xenobiótico ya es tóxico. No siempre se consigue una detoxificación, creándose metabolitos más tóxicos incluso que la molécula original, mediante un proceso llamado bioactivación, resultando un metabolito reactivo. Puede ser que este metabolito reactivo se haga menos tóxico y se elimine. El metabolito reactivo puede tener toxicidad por sí mismo o puede necesitar de otras moléculas para realizar su efecto.
TIPOS DE MECANISMOS DE ACCIÓN - Por la mera presencia del toxico. El propio xenobiótico es tóxico por sí solo.
- Metabolitos. Se metaboliza en metabolitos y éstos son los tóxicos.
- Sustitución de moléculas endógenas.
- Mecanismos sin interacción especifica:  Agentes que alteran las concentraciones iónicas en la fase acuosa. Ej. Ácidos que alteran el pH, algunas concentraciones de iones…  Disolventes o detergentes que alteran las membranas lipídicas.
 Xenobióticos que simplemente ocupan un espacio. Se depositan en un tejido y causan daño por ocupar ese espacio.
INTERMEDIARIOS REACTIVOS Metabolitos de la metabolización del xenobiótico: A. Metabolitos electrófilos. Están relacionados con la carga, con los electrones.
B. Metabolitos nucleófilos. Hay pocos.
C. Radicales libres.
ESTRUCTURAS ELECTROFÍLICAS Moléculas con un átomo deficiente en electrones, con una carga total o parcial positiva. Este tipo de moléculas van buscando los electrones que les faltan, por lo que interaccionan con otras moléculas que estén en la célula.
- Rotura de un enlace covalente. Ej.: Dos átomos comparten 2 electrones y se rompen de forma asimétrica. Los dos electrones se van con uno de los átomos, que quedará con carga negativa y será el nucleófilo, mientras que el otro átomo queda sin electrones, quedando con carga positiva y será el electrófilo.
- Oxidación-reducción de metales pesados y metaloides.
- Desplazamiento de cargas en una molécula por un átomo electrófilo. Si dentro de una molécula hay un átomo con más afinidad por e-, tira de ellos y se los lleva. Dentro de la molécula se crearán cargas parciales y un espacio deficiente en e-.
 Epóxidos: por metabolización del tóxico. Ej. Bromobenceno es metabolizado por el organismo para que sea más fácil de excretar, se oxida y se crean intermediarios reactivos, que pueden reaccionar con macromoléculas dentro de la célula para coger e-.
MOLÉCULAS NUCLEOFÍLICAS - Cianuro: CN-.
- Monóxido de carbono.
RADICALES LIBRES Moléculas que poseen un electrón desemparejado. Son sustancias muy reactivas, van siempre buscando el otro eque les falta porque deben ir en parejas.
- Rotura simétrica de un enlace covalente. A : B  A · + · B.
- Adición de un e-.
- Perdida de un e-.
13 Moléculas o especies oxigenadas reactivas (ROS) El O2 es vital pero es muy reactivo, es capaz de captar hasta 4 e-.
- Peróxido de hidrógeno. No es un radical, pero a partir de él se pueden formar otros radicales. El organismo tiene enzimas que lo impiden, son defensas antioxidantes.
- Radical hidroxilo. Muy reactivo. En la reacción Fenton, el peróxido de hidrógeno, al juntarse con proteínas, forman radicales libres (OH·).
Origen de los radicales libres - Respiración mitocondrial.
- Citocromo P450.
- Reducción de quinonas.
- Reducción de bipiridilos (herbicida).
MECANISMOS ANTIOXIDANTES - Primarios:  Scavengers: vitaminas E, C, A y carotenos, glutatión… Neutralizan los radicales.
 Enzimas: SOD, peroxidasas, catalasas… Actúan en la eliminación del radical o evitan su formación.
- Secundarios: Sistemas reparadores. Tratan de reparar o contrarrestar los efectos de los radicales.
GLUTATION - L-glutamil-L-cisteinil-glicina.
- Es una defensa muy importante, antioxidante y frente sustancias intermediarias electrofílicas.
- Es un tripéptido, nucleófilo, con un par de e- que compartir.
- La forma reducida es la que puede donar e- y H+. La enzima Glutation peroxidasa rompe la molécula de peróxido de hidrógeno y se forma la forma oxidada.
- Actúa antes de que se produzca el ataque del peróxido de H.
TIPOS DE INTERACCIÓN DE LOS METABOLITOS Modificaciones covalentes: Alquilación o esterificación - Modificaciones no covalentes: Oxidación o reducción.
- CONSECUENCIAS CITOTÓXICAS - Ataque no covalente: estrés oxidativo - En ambos casos se produce agotamiento de GSH (glutation):  Modificación covalente de grupos tioles de enzimas.
 Oxidación de grupos tioles.
 En los dos casos se produce: Alteración de la homeostasis del Ca2+.
 Desequilibrio general en multitud de enzimas.
 Activación de lipasas, proteasas, nucleasas…  muerte celular.
INTERFERENCIA CON FUNCIONALIDAD CELULAR - Alteración de rutas metabólicas. Bloqueo de la cadena respiratoria mitocondrial.
- Alteración de actividad celular especializada: Bloqueo de canales iónicos.
- Alteración de la regulación celular: Expresión génica, transducción de señales… 14 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 5-1- Teratogénesis T. 5 1. TERATOGÉNESIS Perturbadores Endocrinos TOXICOLOGÍA EN LA REPRODUCCIÓN Durante la gametogénesis, una toxicidad es más peligrosa, ya que afecta a células nuevas, en desarrollo. Durante el desarrollo intrauterino es más importante, en el desarrollo embrionario y fetal.
Hay varias formas de que un tóxico llegue al feto: - Indirecta: Alteración de la susceptibilidad materna al tóxico.
- Directa: Que el tóxico, vía sanguínea, atraviese la placenta y llegue al feto.
- Placenta: Que el tóxico tenga como diana la propia placenta, alterándola y afectando indirectamente al feto.
TERATOGÉNESIS Defectos del desarrollo intrauterino inducidos por la exposición a un tóxico entre la concepción y el nacimiento, es decir, durante el desarrollo. Por tóxico, radiaciones, hipertermia, virus… La palabra viene de ‘Teras’, que en griego es ‘monstruo’, por las anormalidades que pueden ocurrir en un feto.
En estos casos, es la madre la que está expuesta al tóxico y es el feto el que lo sufre en mayor medida.
Ejemplo: El caso de la Thalidomide: medicamento para evitar náuseas y mareos durante la gestación. Nacían bebes sin extremidades o muy cortas. Se asoció el uso del medicamento con estos efectos y se prohibió. Esto hizo que se prestara atención a las sustancias a las que la madre estaba expuesta durante la gestación.
Teratógeno: Sustancias que actúan a nivel epigenético, es decir, cambia en la expresión del genoma pero sin cambiar directamente la cadena de DNA, alterando, por ejemplo, el empaquetamiento con las histonas, la transcripción a ARN y proteínas… Los teratógenos no son genotóxicos.
Tipos de anormalidades: - Bajo peso al nacer.
- Baja tasa de crecimiento.
- Anormalidades morfológicas / funcionales.
- Muerte embrionaria o fetal.
PERTURBADORES ENDOCRINOS Perturbador endocrino (PE, EDC) o Agente hormonalmente activo (AHA, HAA): Son sustancias que, en las dosis bajas a las que está expuesta la madre, no le afectan, pero sí que afectan a los sistemas y funciones del feto.
Afectan principalmente en el eje Hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Generalidades: - Xenobiótico que afecta al sistema endocrino de un individuo, causando alteraciones fisiológicas.
- Naturaleza: Naturales (origen vegetal o fúngico) o artificiales (la mayoría), mezclas, contaminantes ambientales.
- Efectos a muy bajas dosis. Un PE, a dosis más altas, puede tener otros efectos.
- Momento de exposición: influye en los efectos, no es lo mismo en un feto a término que un embrión en primeras etapas.
- Latencia en aparición de efectos. El individuo está expuesto como embrión o feto, pero los efectos se ven en edades posteriores.
- Sinergias, adiciones, antagonismos.
15 MECANISMO DE ACCIÓN - Perturbador de la unión H-R: Se considera el mecanismo clásico. La sustancia se mimetiza con la hormona - - original y compite por sus mismos receptores.
 Agonistas: Los que imitan las acciones de la hormona endógena. Ocupan los receptores de la H endógena.
Son xenoandrógenos o xenoestrógenos. Ej.: DDT, PCBs, PBBs.
 Antagonistas: Los que entorpecen la unión de la H endógena, o se unen y no causan acción. Son antiandrógenos o antiestrógenos. Ej.: Vinclozolina, DDE.
Perturbación independiente de la unión H-R: Hacen que la hormona no se exprese tanto, o más de la cuenta.
También que se produzca más hormona, o menos… Perturbación del AhR: Dioxinas. Receptor que se une a sustancias halogenadas. Receptor del citoplasma que al unirse un PE va al núcleo.
Efectos epigenéticos: Tampoco afectan la secuencia de DNA, no son genotóxicos. El más conocido produce alteraciones en la metilación del DNA. Si se hipometila, se expresan mucho más los genes; si se hipermetila, se expresan menos.
Perturbación de sistemas endocrinos no reproductivos: Incorporación de yoduro en la tiroides, o sustancias obesógenas que interfieren con hormonas que actúan en la lipogénesis.
EFECTOS Muy variados, algunos no muy evidentes.
- Infertilidad, subfertilidad.
- Bajos recuentos espermáticos o anormalidades.
- Atrofia gonadal.
- Feminización de machos o lo contrario en hembras.
- Conductas reproductivas anormales.
- Desarrollo mamario precoz.
- Ciclos sexuales anormales.
- Abortos.
- Edema vulva/prepucio.
- Alteraciones a nivel de:  Crecimiento  Tiroides.
 Obesidad  Diabetes.
EJEMPLOS Más conocidos en humano: - Xenoestrógenos, Ftalatos, Piretroides antiandrogénicos… Se usan especies silvestres como testigo de exposición ambiental.
NATURALES - Fitoestrógenos en Leguminosas: Isoflavonas (trébol, soja), cumestrol (alfalfa).
- Micoestrógenos: Zearalenona (de un hongo) afecta a cereales y después a animales (cerdas).
SINTETICOS - Efluentes de papeleras - DES - Atrazina (herbicida) - Vinclozolina (fungicida) - Ftalatos.
16 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 5-2- Mutagénesis y Carcinogénesis T. 5 2. MUTAGÉNESIS Y CARCINOGÉNESIS MUTACIONES Mutaciones: Cambios inesperados y aleatorios en la composición de la información genética.
- Toxicología genética: Estudiar el daño en el genoma y detectar xenobióticos mutagénicos o mutágenos.
- Las consecuencias de las mutaciones dependen de: - Tipos de mutación y su reparación.
- Tipo celular: Somáticas proliferativas o no, reproductoras.
- Lugar de DNA en el que afecta la mutación. Por estadística, afectan más en zonas de DNA que no codifican algo importante.
TIPOS DE MUTACIONES - Mutaciones genómicas o aneuploidía: Afectan a un gran número de cromosomas por problemas en la división. Agentes: Taxol, colchicina… - Aberraciones cromosómicas estructurales: Afectan a la estructura de un cromosoma y se observan con el microscopio óptico. Agentes: Clastógenos (sales de metales).
- Mutaciones puntuales o génicas: No visibles con microscopio óptico.
MUTACIONES PUNTUALES - Sustitución de pares de bases: Transición (las dos del mismo tipo: una purina por una purina) y transversión (de diferente tipo: una purina por una pirimidina).
- Adición o eliminación de bases. Normalmente por fallos en la Polimerasa. Tienen peores consecuencias en general, ya que se altera el patrón de lectura del código genético.
PUNTUALES POR SUSTITUCIÓN - Alteración química de bases. Por ejemplo, una hidroxilamina reacciona con la citosina y hace que se comporte como una timina, con afinidad por la adenina. Esta reacción es una premutación. La mutación ocurre cuando se une a la adenina y cambia la secuencia de lectura.
- Unión de un xenobiótico a bases: Agentes alquilantes (epóxidos, gas mostaza…). Se unen a la base y le impiden unirse a su complementaria o hacen que se una a otra.
- Incorporación de análogos inestables: Según la forma en la que esté, se puede unir a una base u otra y modificar la lectura.
En cualquier caso, el efecto del tóxico produce una premutación. Para que la mutación se fije, la célula tiene que dividirse al menos 2 veces.
Ejemplo: El DNA se replica. Una de las dos cadenas se unen perfectamente a su complementaria, pero en la otra hay un tóxico en el lugar donde estaría la base complementaria de la Adenina (se une a la adenina según la forma en la que esté).
En la primera replicación de ese nuevo DNA, una de las cadenas se replicará bien, pero en la que contenía el tóxico se une otra base, porque el tóxico habrá cambiado de forma, y se une una Guanina.
En la segunda replicación, una de las copias será totalmente diferente a la original, por haber fijado ya la mutación.
PRUEBAS DE MUTAGENICIDAD Hay que hacer estas pruebas para comprobar su toxicidad como mutágenos: - Pruebas que detectan lesiones primarias en el DNA: Intercambio de cromátidas.
- Pruebas de mutaciones génicas: Ames.
- Pruebas de aberraciones cromosómicas: Micronúcleos. Se realizan pruebas con muestras de sangre de una población al azar. Los Micronúcleos son pequeños fragmentos de cromosomas que se han perdido en la replicación.
- Pruebas de proliferación celular.
- Pruebas con animales transgénicos: Mutamouse, Big blue… Son animales con un gen determinado a estudiar y se somete a los animales a tóxicos mutagénicos, después de un tiempo se observa si el gen sigue funcionando.
17 CARCINÓGENOS TIPOS Pueden ser agentes físicos o químicos y, según su modo de acción molecular, son: - Carcinógenos Genotóxicos o Iniciadores: Son los que inician las etapas de la carcinogénesis.
 Modifican el DNA.
 Interfieren con la síntesis del DNA. Ej.: Algunos metales incrementan la tasa de error de la Polimerasa.
- Carcinógenos Epigenéticos o Promotores: Actúan más allá del DNA.
 Agentes mitógenos. Estimulan la división celular.
 Agentes citotóxicos. Estimulan la muerte celular.
 Agentes inmunosupresores.
Para producir un cáncer no basta con uno de los dos tipos solamente, tienen que intervenir los dos secuenciadamente, o que las células hayan mutado espontáneamente y luego actúe un epigenético.
FASE DE INICIACIÓN – CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS Un carcinógeno genotóxico o iniciador (tóxico, virus, mutación espontánea, radiaciones…) modifica la secuencia de DNA y la célula pierde el control de división. No todas las lesiones genotóxicas son iniciadoras, ya que la mayor parte de las mutaciones no tienen repercusión en la división celular.
Acciones diana de los genotóxicos: - Activación de proto-oncogenes: Genes implicados en la división celular (src, erb, myc, fos, ras…) que se sobreexpresan e incrementan el ciclo celular. Hay muchos mecanismos para incrementar la expresión del gen:  Incremento en transcripción por mayor actividad promotora. Esto hace que el gen se transcriba un mayor número de veces.
 Translocación a otro promotor por una rotura de cromosoma. Ocurre más frecuentemente en leucemias, donde un gen se intercala detrás de un promotor que se transcriba mucho.
 Amplificación del número de copias del oncogén.
 La proteína del oncogén tiene actividad mucho mayor que la habitual o se incrementa su vida media.
- Inactivación de genes oncosupresores: p53, Rb. El gen p53 repara el ciclo celular en el punto de control, si este gen está inactivado, no se detiene el ciclo celular para corregirse o la célula no se destruye.
Tipos - Xenobióticos alquilantes: Algunos compuestos halogenados, nitrosaminas… - Hidrocarburos aromáticos policíclicos. Benzopireno (cáncer de pulmón en fumadores), con 5 bencenos, que al juntarlo con productos con combustión interna se activa y se forma un epóxido mutagénico.
- Hidrocarburos halogenados.
- Metales: Ni, Cr, Pb, Co, Cd… Producen radicales libres.
- Radiaciones ionizantes y no ionizantes.
- Amianto: Agente físico que entra por vía respiratoria.
- Agentes biológicos: Virus, bacterias, hongos, parásitos.
FASE DE PROMOCIÓN – CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS Siempre tiene que actuar después o más o menos a la vez que la fase de iniciación. En esta fase se estimula la división celular, por selección positiva, negativa o inmunosupresión.
Actúan a largo plazo, repetidamente.
Necesitan la acción previa de un iniciador.
Tipos: No son mutagénicos.
- Agentes mitógenos: Dietiletilbestrol, pesticidas halogenados, PCBs, TCDD… - Agentes citotóxicos: CCl4. Cualquier agente que provoque muerte celular.
- Inmunosupresores: Radiaciones ionizantes, ciclofosfamida, corticoides… 18 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 6- Toxicología Analítica T. 6 TOXICOLOGÍA ANALÍTICA Parte de la Química TOXICOLOGÍA ANALÍTICA Estimación cualitativa y/o cuantitativa de xenobióticos que puedan ejercer efectos en los organismos vivos, mediante el uso de técnicas de Química Analítica.
Aplicaciones: - Toxicología forense, clínica, veterinaria, ocupacional y reguladora, experimental, ambiental.
ETAPAS DEL PROCESO - Elección y toma de muestras.
- Envío de muestras.
- Proceso analítico:  Descomposición o extracción de la muestra.
 Purificación y separación del analito del grueso de impurezas.
 Identificación y cuantificación del analito.
 Elaboración del informe.
- Interpretación de los resultados.
MUESTRAS Muestras a analizar: - Vía oral: Contenido gastrointestinal.
- Orina: Casi todos se eliminan por riñón.
- Tras absorción oral, van al hígado.
- Órgano específico. Si hay sospecha clara.
- Según metabolitos.
Muestras a enviar: Se envían acompañadas de un informe, cada una individualizada, etiquetada y custodiada.
- Sangre completa, no congelada.
- Suero sanguíneo congelado.
- Orina, heces (congelar), vómitos o espirados (congelar), leche, biopsia hepática.
- Pelo.
- Vísceras (congelar), fluido ocular, ingesta y cebos.
- Alimento, plantas, suelo, agua.
EXTRACCIÓN DE SUSTANCIAS ORGÁNICAS NO VOLÁTILES - Tejido molido:  Acidificar y destilación de vapor.
 Destilar: Test para volátiles, colorimetría, GLC.
 Test para metales, Espectroscopia.
 Alcalinizar y extraer con orgánicos.
 Acuosa: Acidificar y extraer con orgánico.
 Orgánico: Extraer con ácido.
INTERPRETACIÓN El análisis debe permitir: - Conocer la dosis.
- Conocer la ruta de entrada.
- Ser capaz de explicar los síntomas.
- Hay que tener en cuenta cambios debidos a maniobras de descontaminación o control de funciones vitales.
19 20 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 7- Tratamiento General de las Intoxicaciones T. 7 TRATAMIENTO GENERAL DE LAS INTOXICACIONES Tema muy importante en Toxicología PREVENCIÓN Controlar el entorno de los animales para evitar la exposición a xenobióticos peligrosos.
- Animales de compañía: Esconder medicinas en el hogar, pesticidas, productos de limpieza y bricolaje, del automóvil, no trata animales por cuenta del dueño, seguir instrucciones de tratamientos, utilizar un producto para las especies indicadas, plantas ornamentales, rodenticidas… - Animales de abasto: Origen del heno y alimento de confianza almacenado contra micotoxinas, identificación de plantas tóxicas y su erradicación o control, no dejar pastar animales hambrientos en terrenos con plantas tóxicas, control de pesticidas, medicinas, derivados del petróleo… ETAPAS DE ACTUACIÓN Etapas ante una intoxicación en un animal de urgencia: 1. Control de funciones vitales: Estabilización. Controlar las funciones vitales del animal para estabilizarlo antes de actuar contra el tóxico.
2. Comprobar si se trata de una intoxicación. Anamnesis y examen del animal. Todas tiene una sintomatología temprana y severa. Realizar preguntas al propietario para ver de qué se trata.
3. Prevención de complicaciones. Estar preparados o adelantarnos a que ocurran diversas complicaciones añadidas.
4. Eliminación del tóxico no absorbido. En piel, digestivo… evitar que el resto del tóxico llegue a circulación sanguínea.
5. Inactivación del tóxico absorbido: Tratamiento con antídotos.
6. Eliminación del tóxico absorbido. Es difícil, poco eficaz y peligroso. Solo si se puede.
IDENTIFICACIÓN DE LA INTOXICACIÓN Anamnesis: Una vez que el animal esté estabilizado, recopilar toda la información anterior a la intoxicación.
- Indagar posibles exposiciones.
- Primeras indicaciones.
Examen del animal: - Sobre el lado izquierdo. Así se consigue que el píloro quede hacia arriba y que no pase contenido al intestino.
- Inspección sistemática.
- Reconocimiento de síntomas.
Laboratorial: - Hematología y urianálisis.
- Glucosa, creatinina, BUN, electrolitos, pH… - ECG, oximetría, radiografía, ultrasonidos… SÍNTOMAS HABITUALES Alteraciones cardiovasculares: Taquicardia – bradicardia, hipertensión – hipotensión.
Trastornos digestivos: Vómitos y diarreas.
Alteraciones nerviosas: Convulsiones, trastornos motores, midriasis, miosis, nistagmo… Otros síntomas: Renales, ictericia, disnea, hemorragias, fotosensibilizadores, ausencia de hipertermia, alteraciones de la piel, olores… 21 FUNCIONES VITALES Lo principal es controlar las funciones vitales del animal.
- Inconsciencia: Si está inconsciente está grave. Intubación endotraqueal y, vía intravenosa, glucosa + tiamina.
- Respiración: Hacer que respire si no puede solo. Intubación o traqueotomía, y auscultación torácica para oír los ruidos.
- Circulación: Acceso a vena, tratar shock, cianosis.
- Convulsiones: Hay que pararlas, sino no podemos hacer nada. Anestésicos o sedantes para sedarlo.
- Temperatura: Hay que controlarla.
PREVENIR COMPLICACIONES Respiratorias: Oclusión de vías, aspiración, hipoxemia, neumonía, edema pulmonar, depresión respiratoria… Cardiovasculares: Arritmias, colapso cardiovascular, hipotensión… Neurológicas: Edema cerebral, depresión SNC, coma… Renales: Mioglobinuria, fallo renal… Varios: Desequilibrio ácido-base, hipotermia, septicemias… INSTRUMENTAL DE EMERGENCIA Tubos endotraqueales, bisturí, catéteres, bombas de vacío, tubo endogástrico, respiradores artificiales y anestésicos, onda vesical, material de traqueotomía, antídotos.
ELIMINACIÓN DE TÓXICO NO ABSORBIDO - Exposición externa: Lavado con agua abundante y fría.
- Exposición oral: Es lo más común en veterinaria.
 Émesis, lavado gástrico, lavado enterogástrico completo, transformación en forma inabsorbible, catárticos, laxantes o purgantes.
ÉMESIS Ventajas: - Muy eficaz en perro, gato, hurón, cerdo… - Elimina el 25-50% del contenido gástrico en la primera hora.
Inconvenientes: - Retrasa la insaturación de otros tratamientos.
- Menos eficaz que el lavado gástrico.
- Sólo se recomienda en el lugar de la exposición.
- No recomendable en rumiantes, équidos, aves, conejo, roedores… Émesis contraindicada con: - Agentes corrosivos. Evitarlo para que el corrosivo no queme más el digestivo al volver a salir.
- Hidrocarburos volátiles y derivados del petróleo. Hay mucho riesgo de inhalarlo al vomitarlo y dará otros síntomas más graves.
- En animales inconscientes. Aspirarán el vómito.
- En caso de convulsiones. El vómito las incrementa.
Eméticos recomendados: - Jarabe de ipecacuana: Humano. Extracto líquido 7 ml; HCL 0’1N 2’5 ml; Glicerina 10 ml; Jarabe simple 100 ml.
- Apomorfina inyectable: Los induce rápidamente. Intramuscular o intravenoso. Puede producir inconsciencia y hay que poner el antídoto naloxona.
- 3% agua oxigenada, 1-2 ml/Kg. Induce el vómito rápidamente. Es un método casero y eficaz.
- Xilazina, 0’44 mg/Kg: Más recomendado en gatos.
22 Toxicología Bloque I- Toxicología General Tema 7- Tratamiento General de las Intoxicaciones Eméticos no recomendados: - Agua caliente con sal: Produce hipertensión.
- Detergentes.
- Claras de huevo.
- Agua caliente con mostaza molida.
- Sulfato de cobre. Absorbe el cobre y lesiona el hígado y el riñón.
LAVADO GÁSTRICO El animal tiene que estar sedado o inconsciente, y se siguen los siguientes pasos: 1. Se hace una intubación endotraqueal.
2. Lo ponemos sobre su lado izquierdo.
3. Los cuartos traseros ligeramente hacia arriba.
4. Darle grandes volúmenes de agua. 10 – 20 ml agua / Kg peso. Así se distiende el estómago y se consigue: a. El peristaltismo se frena.
b. Los pliegues del estómago se abren y se lavan mejor.
5. Se mete el tubo endogástrico, pasando por el esófago.
6. Se introduce el agua con un embudo.
7. Se sigue echando agua hasta que salga limpia.
a. Primera vez: Agua con carbón activo. 2 – 3 minutos en el estómago para que absorba el tóxico.
b. Siguientes: Agua.
c. Último: Agua, menos volumen, con carbón activo y se deja. Se puede poner también un purgante.
En pequeños animales se hace con jeringuilla y catéteres, con más cuidado.
TRANSFORMACIÓN EN FORMA INABSORBIBLE 1. Precipitación con sulfatos, quelantes, azul de prusia… Para intoxicaciones con metales.
2. Ionización de ácidos y bases débiles. Si están ionizadas, les cuesta más a las moléculas atravesar la mucosa y así evitamos que se absorba más.
3. Carbón activo. Se administra en suspensión en agua al 20%, 1-3 g/kg peso, en todas las especies.
 Con o sin sorbitol (70%) como purgante.
 Antes o después del lavado gástrico.
 Variedades: Superactivado y en tabletas (doble dosis).
 Es muy eficaz, salvo con metales y algunos insecticidas, donde no hace nada, y los corrosivos, que está contraindicado.
CATÁRTICOS, LAXANTES O PURGANTES Recomendados: - Perro, gato, cerdo, roedores: Sacáridos: Sorbitol, manitol.
- Muciloide hidrofílico psyllium: Metamucil.
- Aves y reptiles: Mantequilla de cacahuete, fruta, vegetales.
- Conejo: Heno de Phleum pratense.
- Grandes animales: Aceite mineral pesado, con tubo al rumen (2 – 4 L/500 Kg peso).
No recomendados: - Formadores de grandes volúmenes: PEG (salvo para lavado completo).
- Estimulantes o irritantes.
- Relajantes.
- Lubricantes (salvo en grandes con sonda).
- Osmóticos salinos (salvo Na2SO4 en Pb).
Sorbitol, Manitol 1 – 2 g/Kg peso, al 35/70%.
Se puede administrar con el carbón activo.
Contraindicaciones: Deshidratación, obstrucción intestinal, diarrea.
23 INACTIVACIÓN DEL TÓXICO ABSORBIDO  ANTÍDOTOS Tipos de antídotos según mecanismo: - Formación de complejos: Quelantes. Eliminación de metales pesados por orina o bilis.
- Aceleración de la biotransformación.
- Bloqueo de la biotransformación. Cuando el tóxico es el metabolito resultante.
- Aceleración de la excreción.
- Competición con sus receptores o dianas.
- Antagonismo farmacológico.
- Reparación de la molécula diana.
ELIMINACIÓN DEL TÓXICO ABSORBIDO - Diuresis forzada y captura de iones: Bicarbonato y ácido ascórbico. Primero hay que comprobar que el riñón este bien.
- Dosis repetidas de absorbente.
- Otros: Hemodiálisis, plasmaferesis, transfusión sanguínea, hiperventilación.
24 Toxicología Bloque II- Toxicología Industrial Tema 8- Sustancias Corrosivas T. 8 SUSTANCIAS CORROSIVAS Corrosiones Digestivas SUSTANCIAS CORROSIVAS Ácidos, bases y otros (metales alcalinos, fenoles, cresoles, fósforo blanco…), que provocan un alto grado de desnaturalización de proteínas tisulares, con gran morbilidad inmediata y a largo plazo.
ÁLCALIS FUENTES DE ÁLCALIS PRODUCTO COMERCIAL COMPOSICIÓN Lejías Hidróxidos de NH4, Ca, Li, Na… Cal Óxido de calcio Desinfectantes Amonio cuaternario, hipoclorito, fosfatos, permanganatos, hexaclorobenceno, fenol.
Tintes y blanqueadores Amoniaco, H2O2 Limpiasanitarios Na-metasilicato, sosa Quitapinturas NaOH, Cl metileno, fenoles y cresoles Desatascadores Sosa y potasa Detergentes de lavadoras Na3-fosfatos, Na-metasilicato, Na-carbonato Cemento Óxido de calcio FISIOPATOLOGÍA DE ÁLCALIS - Saponifican lípidos formando jabón y provocan la deshidratación de células.
- Lesión: Necrosis por licuefacción.
- En 24 horas puede haber hemorragia, edema, inflamación, y posterior perforación.
- Lesiones distintas si son sólidos o líquidos.
- Áreas afectadas por líquidos: Zona ventral, estrechamientos naturales (cricofaringe, arco aórtico, hiato diafragmático).
ÁCIDOS FUENTES DE ÁCIDOS PRODUCTO COMERCIAL COMPOSICIÓN Limpiadores de piscinas y sanitarios Na-bisulfito, HCL, H3PO4 Baterías Ácido sulfúrico Limpia metales Ácido nítrico Desatascadores HCl, sulfúrico Antiherrumbre Fluorhídrico, oxálico FISIOPATOLOGÍA DE ÁCIDOS - Ácidos reductores, formadores de sales, secantes, vesiculizantes, competidores metabólicos… - Lesión: Necrosis coagulativa, seguida de escara dura en el caso de reductores y secantes.
- Lesión principal en antro pilórico.
25 SINTOMATOLOGÍA DE LAS QUEMADURAS - Zona oral: Disfagia, ptialismo, sialorrea, dolor, edemas, mucosas jabonosas.
Disnea por edema faríngeo o inspiración.
Dolor intenso en tórax o abdominal.
Hematemesis con resto de mucosas (vómito sanguinolento).
EVOLUCIÓN DE LAS CORROSIONES 1. Fase aguda: 1 – 2 semanas.
 Inflamación, quemaduras, obstrucción de vías respiratorias, perforaciones, mediastinitis, peritonitis, neumonía por aspiración, septicemia y muerte.
2. Fase de latencia: 2 – 6 semanas:  Postinflamación, neovascularización, proliferación de fibroblastos, contracturas o estenosis cicatricial.
3. Fase crónica: Toda la vida.
 Obstrucciones, fístulas en esófago y vías respiratorias, debilidad por malnutrición, cáncer x1000, aclorhidria.
TIPOS DE LESIONES - Tipo I – Superficial: Inflamación, hiperemia, sin pérdida de tejido.
- Tipo II – Transmucosal: Úlceras superficiales, falta de mucosa y muscular afectada.
- Tipo III – Transmural: Ulcerativas, destrucción extensa, perforación probable.
DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO 1.
2.
3.
4.
5.
6.
Anamnesis.
Síntomas: Dolor, dificultad respiratoria, hematemesis… Inspección visual de orofaringe y laringe.
Radiografías de tórax.
Hemograma.
Endoscopia flexible en 24 horas y mínima insuflación de aire.
DIAGNÓSTICO ENDOSCÓPICO - Dentro de las primeras 24 horas.
- Esofagoscopio flexible y mínima insuflación de aire.
- Contraindicaciones: Quemaduras en faringe posterior, laríngeas o con dificultad respiratoria (salvo intubados).
TRATAMIENTO - 26 Dilución con agua en pequeños volúmenes.
Evitar complicaciones, shock, volemia.
Laparoscopia y antibióticos profilácticos en caso de perforación o eutanasia.
Esteroides para evitar contracciones en corrosiones transmucosales.
Prohibido: Émesis, lavado gástrico, carbón activo, catárticos, neutralización.
Toxicología Bloque II- Toxicología Industrial Tema 9- Contaminantes Persistentes T. 9 CONTAMINANTES PERSISTENTES POPs CONTAMINANTES ORGÁNICOS PERSISTENTES Los contaminantes orgánicos persistentes o POPs (Persistent organic pollutants) son sustancias que se van a acumular y no van a poder ser eliminadas fácilmente ya que no tienen enzimas para ser metabolizadas.
Son compuestos con unas propiedades físico-químicas que, una vez liberados en la naturaleza: - Tienen una elevada permanencia al ser resistentes a la degradación.
- Se distribuyen ampliamente a través del agua, la tierra y sobre todo el aire.
- Son bioacumulables en los tejidos y pueden aumentar su concentración a través de la cadena trófica (biomagnificación).
- Son altamente tóxicos para el ser humano, animales y el medio natural.
BIOACUMULACIÓN Y BIOMAGNIFICACIÓN Estas sustancias son bioacumulables, y se acumulan más en el hígado y el tejido adiposo.
La biomagnificación es un proceso de bioacumulación de una sustancia tóxica, aumentando cada vez su concentración. La sustancia se encuentra en bajas concentraciones en organismos al principio de la cadena trófica y en mayor proporción a medida que se asciende por la cadena trófica. Los animales predadores tienen mayor concentración de la sustancia que las presas.
HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLIHALOGENADOS - Usos industriales: PCBs (Bifenilos policlorados) y PBBs (Bifenilos polibromados).
- Subproductos de la combustión industrial: PCDDs (Policlorodibenzodioxina) y PCDFs (Policlorodibenzofuranos).
ESTRUCTURA QUÍMICA - Se conocen generalmente como dioxinas (TCDD, el más estudiado, con sustitución de 4 cloros).
- Actúan uniéndose al receptor de hidrocarburos arilos, AhR.
CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS - Baja hidrosolubilidad, alta liposolubilidad (se acumulan en el tejido adiposo).
Semivolatilidad.
Elevado peso molecular.
Normalmente son polihalogenados, Cl, o Br.
Resistencia a degradación ambiental química, biológica o fotolitica.
TOXICOCINÉTICA Estas sustancias se pueden absorben por cualquiera de las vías de absorción y se distribuyen y acumulan en el hígado y la grasa.
Tienen una metabolización muy lenta y solo se eliminan por la bilis, aunque muy poca cantidad (10%). El resto, el 90%, queda acumulado en el organismo. Puede haber algo de eliminación por orina.
También se pueden eliminar en la leche, los huevos y en la placenta. Estas sustancias pueden atravesar la placenta y producir efectos teratogénicos, aunque estarán en la misma concentración que tenga la madre. En la leche y en los huevos sí que estarán a mayores concentraciones.
27 TOXICODINAMIA Son sustancias liposolubles y muy estables. Causan bioacumulación y biomagnificación del tóxico.
- Toxicidad: Inmunotóxicos, atrofia de timo, caquexia, efectos teratogénicos, promoción tumoral… - Síntomas agudos: Cloracné, alopecia, adema facial. En individuos de alta exposición.
- Expresión de numerosos genes vía DRE (elementos en respuesta a dioxinas). Son secuencias específicas de DNA a las que se pueden unir las dioxinas y provocar su expresión.
RECEPTOR AHR El receptor AhR (Receptor de hidrocarburos arilos) es un factor de transcripción activado por ligando. Regula, entre otros, genes implicados en el metabolismo de xenobióticos, de crecimiento celular y de diferenciación.
La toxicidad depende de la afinidad del xenobiótico por el receptor, según el xenobiótico que sea y el polimorfismo que presente.
Mecanismo de acción: En condiciones normales, el receptor está en el citoplasma unido a proteínas que lo estabilizan. Cuando el animal está expuesto a estas sustancias liposolubles, éstas pasan al citoplasma por difusión y se unen al receptor. Esta unión hace que las proteínas cambien de conformación y se exponga una secuencia oculta que dirige el complejo formado al núcleo por translocación. Una vez en el núcleo, las proteínas vuelven al citoplasma y el complejo de la dioxina con el receptor se une a un translocador que lleva a la dioxina al DNA.
En el DNA, la dioxina se une a secuencias DRE (secuencias específicas para dioxinas) que activan la expresión de genes, como los que controlan el incremento de citocromos y otro genes que participan en la producción de tumores.
PCB: BIFENILOS POLICLORADOS - Uso: Estabilizador de plásticos y PVC, cables, pegamentos, transformadores, refrigerantes, fluidos dieléctricos, retardantes de fuego, aceites lubricantes, pinturas, barnices… - Transporte global por aire, tras volatilización en suelo.
- Hepatotóxicos, fatiga, cefalea, teratogénicos.
- Alteración de estrógenos, feminización de machos, crías intersexuales y fallo reproductor en depredadores superiores y ballenas.
PBB: POLIBROMOBIFENILOS - Uso: Retardantes de fuego, pinturas, barnices, plásticos, telas, aviones, electrónicos… Toxicidad y ecotoxicidad similar a PCBs.
Alteran rutas hormonales, estrógenos y hormonas tiroideas principalmente.
Uso muy restringido, y prohibiciones según compuesto y país.
PCDD Y PCDF PCDD: Dibenzodioxinas policloradas.
PCDF: Dibenzofuranos policlorados.
- Origen: Combustión de compuestos orgánicos en presencia de cloro a <1.200ºC. En incineradoras, refinerías, fundiciones, fábricas químicas, tabaco, fuentes naturales, herbicidas, blanqueado de papel y telas… - Mecanismo: Receptor AhR. Carcinógeno de grupo 1 (demostrado en humano). Cloracné, teratogénesis, problemas de tiroides, inmunosupresión, problemas en SN, diabetes… ANÁLISIS DE EFSA European Food Safety Authority. Sobre niveles de dioxinas en alimentos y piensos.
- 7.000 muestras de 21 países europeos entre 1999 y 2008.
- En relación al contenido de grasa, los niveles medios más altos se detectaron en hígado y en productos cuyo origen es el hígado animal.
- En relación al peso total del producto, el nivel medio más alto se encontraron en hígado de pescado y productos de hígado de pescado.
- En piensos, ha sido en el aceite de pescado donde se han encontrado los niveles medios más altos.
28 Toxicología Bloque II- Toxicología Industrial Tema 10- Alcoholes y Glicoles T. 10 ALCOHOLES Y GLICOLES GENERAL Estas intoxicaciones no son habituales. La más frecuente es la de etilenglicol, el cual es el componente principal del anticongelante.
- Alcoholes: Tienen un solo hidroxilo. Son monohídricos. Son metanol, etanol, isopropanol… - Glicoles: Tienen dos hidroxilos. Son dihídricos. Son etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol… Ambos tipos son metabolizados por la enzima Alcohol deshidrogenasa hepática, y suelen sufrir bioactivación.
ETILENGLICOL (EG) HO – CH2 – CH2 – OH USOS - Los anticongelantes tienen un 95% de EG. Este producto tiene un sabor dulce para los animales, por eso lo - ingieren.
Líquido de frenos, 75 – 95%.
Refrigerantes, 95%.
Descongelante de parabrisas, 50%.
Otros: Tintas y colorantes, películas, plásticos, poliésteres… TOXICIDAD - Las dosis letales mínimas son:  Gato: 1’5 ml/Kg.
 Perro: 5 ml/Kg.
 Aves: 7 ml/Kg.
 Hombre: 1’4 ml/Kg.
- La toxicidad la producen sus metabolitos, que son muy tóxicos y producen acidosis y fallo renal. Hay 3 tipos de metabolitos:  Efectos en el SNC.
 Fallo renal.
 Acidosis.
- El 50 – 70% de los perros intoxicados mueren.
TOXICOCINÉTICA - Vida media: 3 horas. Con tratamiento dura unas 17 horas, por lo que tiene que ser largo.
 Vida media de los metabolitos: 12 horas.
- Antes de metabolizarse es tóxico como el etanol.
- Metabolización por la enzima Alcohol deshidrogenasa.
TOXICODINAMIA Es un mecanismo de acción complejo. Antes de metabolizarse, el EG tiene efectos sobre el SNC: Efecto narcótico o eufórico como el etanol.
Sus metabolitos son los responsables del cuadro tóxico (bioactivación) y producen acidosis metabólica y fallo renal.
Con la bioactivación se intenta eliminar el metabolito, pero en vez de eso, se provoca su activación y la producción del cuadro tóxico.
METABOLISMO DEL ETILENGLICOL Etilenglicol  Ácido glicólico  Ácido oxálico.
Es una ruta compleja, sobre todo en el hígado.
La enzima los trasforma en ácido glicólico, que produce una gran acidosis. Después, se convierte en ácido oxálico, que provoca hipocalcemia y cristales de oxalato cálcico que se acumulan en los tejidos, sobre todo en la nefrona y producen toxicidad (fallo renal).
29 Cristales de Oxalato cálcico Hay dos tipos, los monohidratados (forma de varilla) y los dihidratados (forma de sobre). Suelen formarse más los monohidratados, ya que son más estables.
MECANISMO DE ACCIÓN - Etilenglicol antes de metabolizarse: Irritación del sistema gastrointestinal e hiperosmolaridad, lo que produce - el aumento de la orina y beben más. Pueden morir por deshidratación.
Glicoaldehído: Alteraciones del SNC.
El oxalato induce hipocalcemia (la concentración de calcio puede bajar la mitad), acidosis que ioniza Ca 2+.
Ácido glicólico se acumula por saturación de LDH, que es la encargada de eliminarlo y hay poca.
Acidosis intensa y afecta a múltiples órganos y al SNC.
Todos los metabolitos son nefrotóxicos.
SÍNTOMAS Cuanto antes se evite que el EG se metabolice, mejor pronóstico tendrá el animal. Hay 3 fases: - Fase I: Síntomas por EG a los 30 segundos hasta 12 horas:  Irritación gástrica-náuseas y vómitos, depresión, ataxia, fasciculaciones, hipotermia, diuresis osmótica con poliuria y polidipsia (no gato) con deshidratación.
- Fase II: Aparente recuperación a las 12 horas en perros.
 Los signos nerviosos desaparecen.
 Los gatos siguen deprimidos, sin polidipsia.
- Fase III: A las 36 – 72 horas de la ingestión en perro y a las 12 – 24 horas en gato.
 Oliguria y fallo renal, coma, vómitos, ataques.
 Anuria a las 72 – 96 horas.
DIAGNÓSTICO - Anormalidades tempranas:  Acidosis metabólica: Baja mucho el HCO-3 desde la primera hora, siguiendo, a las 3 – 18 horas, con un incremento en la relación anión-gap, a veces hiperfosfatemia por aditivos.
 Osmolaridad sérica se incrementa en una hora:  Medirla con un osmómetro.
 Calcularla con iones.
 Diferencia entre lo medido y lo calculado: gap. El gap normal es: <=10 mOsm/Kg.
 Tóxico: ~450 mOsm/Kg, gap ~150 mOsm/Kg. Se incrementa la diferencia.
 Cristales de Ca-oxalato a las 3 horas en gato y 6 horas en perro. Pueden verse los cristales en la orina.
 Inspección con lámpara de Wood para fluorescencia. Suelen añadir compuestos que den fluorescencia para verlo en el vómito.
- Anormalidades tardías:  Función renal: Incremento de BUN (nitrógeno ureico) y creatinina. 24 – 48 h en perro y 12 – 24 h en gato.
 Hiperfosfatemia por menor filtración glomerular.
 Hiperkalemia cuando hay oliguria o anuria.
 Hipocalcemia e hiperglucemia frecuentes.
 Hematuria, proteinuria, glucosuria.
TRATAMIENTOS - Poco útil: Émesis, lavado de estómago, carbón activo.
- Tratamiento I:  Evitar la oxidación de EG por la ADH antes de 3 – 8 horas (gato – perro).
 Antídoto ideal: Fomepizol (4-metilpirazol). Casi no produce efectos secundarios. Se inyecta intravenoso:  Perro: Inicial 20 mg/Kg, a las 12 – 24 horas 15 mg/Kg, a las 36 horas 5 mg/Kg.
 Gato: Inicial 125 mg/Kg, a las 12 – 24 – 36 horas 31’3 mg/Kg.
 Etanol hasta 100 – 200 mg/dl hay que mantener en sangre. La ADH tiene más afinidad por el etanol y así no metaboliza el EG.
 Dosis inicial: 10 ml/Kg de etanol al 10%.
 Dosis de mantenimiento: 1 ml/KG/Hora.
- Tratamiento II:  Para evitar la deshidratación se dan constantemente fluidos intravenosos y, además, hacer que el riñón siga funcionando.
 Bicarbonato al 5% vía intravenosa para la acidosis metabólica. Perro 8ml/Kg y gato 6 ml/Kg.
 Sintomático: 1 ml/Kg de 10% borogluconato de Ca.
30 Toxicología Bloque II- Toxicología Industrial Tema 10- Alcoholes y Glicoles ETANOL CH3 – CH2 – OH Origen: Raro, masa de pan con levadura en perro o en tratamiento de intoxicación con EG.
Mecanismo: Interacción con biomembranas e inhibición de receptor GABA.
Síntomas: Ataxia, letargia, sedación, hipotermia, acidosis metabólica e hiperosmolaridad.
Tratamiento de apoyo: Controlar la respiración, acidosis y deshidratación.
METANOL CH3 – OH En animales no primates es igual de tóxico que el etanol. En primates y humanos es muy tóxico.
Produce ceguera porque afecta al nervio óptico.
Origen: Anticongelante, aditivo de gasolina, limpia cristales, alcohol de quemar...
Toxicidad: Perro 11’25 ml/Kg, primates 1’25 ml/Kg.
Metabolismo: Metanol > Formaldehído > Formato > CO2 + H2O.
Mecanismo: El ácido fórmico es neurotóxico.
Síntomas: En no primates es como el etanol.
Tratamiento: En no primates, como el etanol. En primates, como el EG.
31 32 Toxicología Bloque II- Toxicología Industrial Tema 11- Petróleo T. 11 PETRÓLEO FUENTES DE SUSTANCIAS TÓXICAS - Gas: H2S, hidrocarburos ligeros, xileno, benceno, tolueno.
- Líquido: Crudo, aceites minerales, combustibles.
- Sólido: Alquitrán.
EMISIONES EMISIONES POR COMBUSTIÓN - Dioxinas y furanos.
SO2.
Compuestos de azufre (tiofenos, disulfuro de carbono…).
Hidrocarburos aromáticos policíclicos.
EMISIONES VOLÁTILES Y GAS ÁCIDO - Ácido sulfhídrico (H2S).
- Hidrocarburos volátiles.
- Xileno, benceno tolueno, naftaleno, fluoreno… H2S – ÁCIDO SULFHÍDRICO - Altera procesos bioquímicos, SOD eritrocitaria, catalasa, GHSPX, citocromo C oxidasa pulmonar… Lesiones corneares, edema y ceguera.
Necrosis, erosiones y úlceras en el aparato respiratorio.
A dosis elevadas provocan edema pulmonar y fluido eosinofílico al espacio bronquiolar.
OTROS PRODUCTOS - Agua de producción, iones y lubricantes.
Miles de productos de reparación y mantenimiento.
Anticongelante como el metanol.
Cromatos.
Grasa y lubricantes: Litio, plomo, molibdeno.
TOXICOLOGÍA DEL PETRÓLEO Y DERIVADOS En rumiantes que ingieren petróleo, keroseno diésel, aceite de motor, gasolina, brea líquida… Se observan síntomas complejos, destacando el vómito en escopetazo, síntomas neurológicos y neumonía. Si el animal sobrevive, acumulará el tóxico en su grasa.
TOXICIDAD - Elevada: Vía oral DL50 <10 ml/Kg. Por ingerir acetona benceno, disulfuro de carbono, diésel, tolueno, xileno… - Moderada: Vía oral DL50 10-20 ml/Kg. Ingesta de diésel, gasolina, isopropanol, trementina.
- Baja: Vía oral DL50 >20 ml/Kg. Ingesta de aceite de motor, combustibles de avión o de mecheros.
SÍNTOMAS - Agudos: Timpanismo, émesis, debilidad muscular, ataxia e incoordinación, ataques, hipertermia, disnea, diarrea sanguinolenta, petróleo en nariz y heces, atonía ruminal, depresión.
- Subagudos >24 h.: Depresión, neumonía, anorexia, estreñimiento, tos, tumbados, atonía ruminal, abortos, pérdida de peso, olor y petróleo.
- Crónicos >30 días: Letargia, anorexia, debilidad, pérdida de producción, menor reproducción, tos crónica, laminitis.
33 PATOLOGÍAS PRINCIPALES - Pulmonar: Neumonía por aspiración. Petróleo en pulmones, macrófagos espumosos, en alveolos y linfa, fibrosis y necrosis. Células inflamatorias, restos vegetales en alveolos, embolia, úlceras, pseudomembrana, abscesos, adhesión pleural fibrinosa… - Hepática: Hígado graso, friable, congestión centrolobular, hepatocitos con vacuolas de petróleo.
- Gastrointestinal: Olor, úlceras, hemorragias serosas y congestión mucosal, necrosis aislada de enterocitos… - Otros: Tubulonefrosis, nefritis intersticial. Hemorragias y edema celular en cerebro y cerebelo.
EN FAUNA SALVAJE Intoxicación, hipotermia y pérdida de la flotabilidad.
SÍNTOMAS COMUNES EN AVES - Emaciados, atrofia de pectorales, sin grasa.
Diarrea, hemorragias en pulmón, bazo, hígado, intestino y riñón.
Infecciones y aspergilosis.
Cambios hormonales e hipertiroidismo.
TRATAMIENTO RUMIANTES - Disminuir timpanismo: Intubación, pero no trocar.
Ruminotomía para limpieza del rumen. Lavado gástrico peligroso: Riesgo de vómito y aspiración.
Catárticos sacáridos. El aceite mineral es poco efectivo.
Carbón activado absorbe los aditivos, pero poco los productos destilados.
Tratamiento de apoyo: Oxigenoterapia, antibioterapia.
No usar esteroides.
GENERAL - Descontaminación: Limpieza de la boca, ojos y orificios nasales con trapos o gasas húmedas en agua dulce o - SSF. También en plumas y piel.
Ringer lactato oral incluso intubado, o alimento líquido.
Carbón activo, laxantes o sueros orales.
Protectores gastrointestinales a base de pectina, 5 – 7 días.
Lesiones oculares.
LIMPIEZA - Agua caliente abundante y jabón neutro. Aceite vegetal en tortugas.
- Frotar con la mano, cepillos suaves o esponjas, en la misma dirección que las plumas. Usar ducha.
- Inspección de lesiones oculares.
34 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 12- Toxicología de los Plaguicidas T. 12 TOXICOLOGÍA DE LOS PLAGUICIDAS Plaguicida: Agente físico, químico o biológico, utilizado para evitar, destruir, repeler o mitigar a organismos perjudiciales para el hombre y animales domésticos.
TIPOS DE PLAGUICIDAS Por usos: - Insecticidas.
- Herbicidas. Los más utilizados.
- Fungicidas.
- Rodenticidas.
- Biocidas / Avicidas.
- Atrayentes / Repelentes.
Por componentes químicos: - Metales (poco utilizados), Organoclorados (DDT, Lindano… casi todos están prohibidos), Organofosforados y Carbamatos (inhiben colinesterasas de las sinapsis, por lo que se acumula Acetilcolina en la sinapsis), Piretroides, Fenoles sustituidos, Ureas sustituidas, Cumarinas, Ácidos orgánicos, Aminas orgánicas, Triazinas.
USO DE PLAGUICIDAS Son muy utilizados en todo el mundo, teniendo a la cabeza los herbicidas.
SÍNDROMES QUE PRODUCEN - Síndromes colinérgicos.
Convulsiones.
Fallos generales del organismo.
Lesiones de todo tipo.
VALORACIÓN TOXICOLÓGICA Todos los plaguicidas pasan por todas estas pruebas ya que tienen todo tipo de efectos.
- Estudios de toxicidad aguda. Toxicidad Subcrónica. Toxicidad crónica. Efectos en la reproducción. Ecotoxicidad.
IMPORTANCIA SOCIAL Inconvenientes: Tienen importantes efectos ambientales.
Ventajas: Controlan plagas y enfermedades. Por ejemplo, los DDT controlan mucho la malaria.
35 36 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 13- Insecticidas Organoclorados y Piretrinas T. 13 INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS Y PIRETRINAS INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS TIPOS DE ORGANOCLORADOS Y PRINCIPALES COMPUESTOS - Diclorodifeniletanos o Etanoclorados. DDT, Dicofol, Metoxicloro.
- Ciclodienos. Clordán, Aldrín, Dieldrín, Endrín, Endosulfán, Heptacloro… - Ciclohexanos clorados (HCH). Lindano, Toxafeno, Clordecona, Mirex.
TOXICIDAD Ciclodienos > HCH > Etanoclorados En general, tienen efectos tóxicos que varían entre 10 y 200 mg/Kg de peso.
TOXICOCINÉTICA - Pueden absorberse por todas las rutas, aunque los DDT se absorben poco por la piel.
- Tienen una biotransformación muy lenta y sufren secuestro en tejidos grasos.
- Son de eliminación lenta. En los DDT hay una eliminación del 1% diario por bilis y orina.
TOXICODINAMIA DDT - Provoca una neurotoxicidad periférica: 1. Inhibe el transporte de K+.
2. Los canales de Na+ se cierran lentamente.
3. Inhibe la Bomba Na+/K+ y la Ca2+ ATPasa.
4. Inhibe la captura de Ca2+ por la calmodulina.
- Interfieren con el metabolismo esteroideo: Provocando efectos estrogénicos y alteraciones en la reproducción y el calcio.
- Es un carcinógeno promotor: Origina inducción enzimática, hipertrofia hepatocelular, tumores de hígado y de mama y linfomas de Hodgkin.
- Mecanismo: Cuando se despolariza la neurona, entra sodio. En la membrana del axón tenemos un canal complejo que tiene dos puertas: una externa y otra interna. La externa está bloqueada por muchos tóxicos (BTX, GTX…). Cuando el potencial de acción está en marcha, la externa está cerrada y la interna abierta.
El DDT hace que la externa quede abierta. Según sea mayor la afinidad y fuerza de unión por esa puerta, mayor será el efecto tóxico. El sodio entra igualmente, pero como la externa no se cierra, vuelve a salir. Esto provoca un potencial de acción en espiga (muchas entradas y salidas de sodio).
CICLODIENOS Y HCH - Tienen acción en el SNC similar a la picrotoxina. Bloquea los canales de cloro activados por el GABA.
- Antagonista competitivo del GABA, lo que provoca menor entrada de cloruros: Repolarización parcial.
- Inhibición de la Bomba Na+/K+ y la Ca2+/Mg2+ ATPasa.
SÍNTOMAS - DDT: Parestesias, hipersusceptibilidad a estímulos, temblores muy persistentes, fasciculaciones, convulsiones tónico-clónicas, mareos, vómitos… - Lindano: Más grave. Temblores persistentes, ataxia, convulsiones tónico-clónicas, postración, degeneraciones hepática y renal.
TRATAMIENTO - Descontaminación según la ruta de exposición con carbón activo y purgante.
- Terapia de apoyo con Valium o barbitúricos.
- Animales en ambiente caliente y tranquilo, en penumbra.
29 PIRETRINAS Y PIRETROIDES Son los insecticidas menos tóxicos. Las Piretrinas son productos orgánicos que provienen de las flores del Crisantemo o Piretro.
PIRETROIDES: PIRETRINAS SINTÉTICAS Ácido crisantémico + Alcohol  Piretroide.
- Tipo I: Son ésteres del ácido crisantémico. Aletrina.
 Producen una intoxicación de estimulación de temblor.
- Tipo II: Son alcoholes 3-fenoxibenzílicos y radicales diclorovinilos. Cipermetrina. Tienen más resistencia ambiental, son liposolubles y no se acumulan porque los animales los biotransforman muy bien. Mata a los insectos.
 Producen intoxicaciones de tipo motor.
TOXICIDAD - Las dosis letales son muy variadas, pudiendo ir de 31 – 4640 mg/Kg.
- Los mamíferos son menos sensibles a sus efectos por la rápida eliminación, mayor Tª corporal y menor afinidad por ellos.
- Los gatos, peces, y crustáceos son muy sensibles.
- Los más afectados son los insectos, por su baja Tª corporal.
TOXICOCINÉTICA - Principal exposición por la piel, con secuestro y liberación lenta del tóxico.
Absorción: 1-2% por la piel, 40-60% por vía oral.
Rápida distribución por la lipofilicidad.
Vida media de pocas horas por la rápida biotransformación.
MECANISMO DE ACCIÓN Estado de hiperexcitabilidad celular por incremento de despolarización debido a: - Enlentecen la apertura y cierre de los canales de Na+ voltaje-dependientes.
- Los de tipo II bloquean los receptores GABA.
- Disminuyen la corriente en los canales de Cl- voltaje-dependientes (Maxicanales).
Los DDT y Piretroides hacen que el periodo refractario dure más tiempo, produciendo potenciales en espiga.
CANAL DE NA+ El canal de sodio es una molécula transmembrana que hacen que la entrada de Na + sea muy controlada. Estas sustancias tóxicas actúan sobre la puerta externa de la molécula, haciendo que se quede abierta. Por esto, el sodio entra en mucha más cantidad a la célula, vuelve a salir y vuelve a entrar, provocando que se sobreexcite y haya potenciales en espiga, produciendo convulsiones.
SÍNTOMAS Muy similares en perro, gatos y grandes animales.
- Salivación, vómitos, parestesias. Muy similares a la intoxicación por organoclorados. En estas intoxicación, rara vez hay diarrea, lo que si ocurre con los organoclorados.
- Hiperexcitabilidad, temblores, ataques, coreoatetosis.
- Disnea, debilidad, postración, muerte.
TRATAMIENTO 1. Valium o barbitúricos para calmar las convulsiones y la hiperexcitabilidad.
 No hacer inducción de vómito 2. Sedación profunda. Aunque esté sedado, seguirá teniendo pequeños ataques pero menos graves y controlados.
3. Intubación endotraqueal y sueroterapia.
4. Descontaminarlo, tras una o dos horas tras la intoxicación, mediante un lavado de estómago, carbón activo, agua y jabón… 5. Apoyo de las funciones vitales, en lo que ayudará el Valium administrado para las convulsiones.
6. Aceite vegetal en la piel para reducir parestesisas en una exposición dérmica.
7. Relajantes musculares cuando ya está controlado (metocarbamol).
8. Atropina para síntomas digestivos, opcional. Dosis bajas para relajar.
30 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 14-1- Rodenticidas Anticoagulantes T. 14 1. RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES Los rodenticidas en general son un peligro potencial para todas las especies de mamíferos, aves, tanto domésticas como salvajes que pueden verse expuestas directamente a cebos para roedor o por consumo de roedores envenenados.
TIPOS Muy diversos en naturaleza química y modo de acción.
- Fósforo y Zn2P3.
- Fluoroacetato.
- P-nitrofenol-urea (ANTU).
- Talio.
- Arsénico, estricnina.
- Anticoagulantes. Los son el 95% de los rodenticidas.
RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES Son las Warfarinas y Superwafarinas.
Tienen su origen en el Trébol dulce o Meliloto, y la Ferula communis. Tienen unas sustancias (Cumarina) que, al ser contaminadas con hongos, se convierten en Dicumarol, que son las sustancias que tienen el efecto anticoagulante. Se producían cuadros hemorrágicos en el ganado que consumía el heno contaminado de estas plantas.
PRIMERA GENERACIÓN DE RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES Se crearon sustancias sintéticas como las Warfarinas, siendo los primeros derivados cumarínicos artificiales.
Tienen las mismas propiedades anticoagulantes y una toxicidad baja/moderada, siendo la DL50 = 10 – 50 mg/Kg peso.
Para que estas sustancias tengan efecto se necesita una exposición continuada al cebo para el control de roedores.
No son muy específicos solo para roedores, pudiendo afectar a cualquier especie. Debido al uso continuado que tuvieron, las especies pueden hacerse resistentes.
SEGUNDA GENERACIÓN DE RODENTICIDAS ANTICOAGULANTES Debido a estas resistencias se crearon nuevos compuestos, las Superwarfarinas, más tóxicos que las warfarinas.
Estas sustancias, con una única dosis ya se tiene un efecto tóxico mayor. El cuadro clínico es más grave y dura más.
Tienen toxicidad alta y acción prolongada. Los perros son especialmente susceptibles, siendo el cerdo algo más resistente.
PRINCIPIO ACTIVO GENERACIÓN DL50 CONCENTRACIÓN EN CEBO GR CEBO/RATA PARA DL50 Warfarina Primera 20 – 300 mg/Kg 0’025 – 0’03 % 58 Brodifacoum Segunda 0’2 – 4 mg/Kg 0’005 % 1’3 Bromadiolona Segunda 11 – 15 mg/Kg 0’005 % 6’5 Difacinona Segunda 0’9 – 8 mg/Kg 0’005 – 0’02 % 15 CLASIFICACIÓN ESTRUCTURA QUÍMICA - 4-hidroxicumarinas: Bromadiolona, Brodifacoum y difenacoum (superwarfarinas), cumafuril y cumatetralilo (warfarinas).
- Indandionas: Superwarfarinas como la Difacinona y la clorofacinona.
NÚMERO DE DOSIS - De múltiples dosis: Cumarinas, las de primera generación.
- De dosis única: Las de segunda generación. Se combinan con antibióticos-sulfamidas para evitar la síntesis de vitamina K en los roedores.
39 TOXICOCINÉTICA Los animales normalmente se exponen por vía oral, al ingerir el cebo. También vía dérmica o inhalatoria se puede absorber el tóxico. La vía oral es casi del 100% con un pico de 2 – 8 horas tras la absorción.
La vida media de las warfarinas es larga, de 27 – 41 horas, por eso son de acción prolongada. La vida media de las superwarfarinas es 10 veces mayor ya que tienen circulación entero-hepática.
Se eliminan a través de las heces.
Las superwarfarinas pueden acumularse en el tejido adiposo porque son lipofílicas.
TOXICODINAMIA Impiden la formación del coágulo de forma muy específica, por inhibición de la enzima vitamina K1 epóxido reductasa. Se encuentran hematomas, hemorragias… En la cascada de coagulación, estas sustancias actúan en la activación de los factores (II, VII, IX, X) que necesitan unir calcio para activar el siguiente factor de coagulación. Para unir el calcio se necesita la vitamina K.
El factor sin activar necesita carboxilarse para poder unirse al calcio. Esta reacción de carboxilación depende de la vitamina K. Si esta reacción no se produce, los factores no se activan y no continuará la cascada de coagulación. La vitamina K tiene que estar reducida para carboxilarse, y se forma un epóxido. Después la vitamina K se recicla para volver a actuar. Los rodenticidas anticoagulantes actúan sobre la enzima que vuelve a transformar el epóxido en la vitamina K para reciclarla. Por esto, el epóxido se acumula y el animal se queda sin vitamina K para realizar la coagulación.
Las superwarfarinas se unen con mucha mayor afinidad (100 veces más afinidad) a la enzima vitamina K1 epóxido reductasa. Por esta gran afinidad son más tóxicas. Estas sustancias son liposolubles y tienen vidas medias más largas, pudiendo permanecer más tiempo en el organismo por circulación entero-hepática. Su volumen de distribución es 6 veces mayor y su concentración en el hígado también mayor que las warfarinas.
SÍNTOMAS Hasta que no se agotan los factores de coagulación no se ven síntomas, a las 8 horas a 2 días post-ingestión, dependiendo de la vida media de esos factores. El factor II es el que tiene la vida media más larga, 2 días.
Al inicio de los síntomas el animal tiene dolor abdominal y dorsal, letargia y debilidad. Mientras avanza la sintomatología, se ven hemorragias espontáneas por encías, nariz, saliva, melena, petequias, hematomas en salientes óseos y órganos internos, y hematuria. Más gravemente hay anemia, shock y muerte del animal.
También puede observarse, ya en la clínica, un sangrado prolongado en el punto de inyección.
La duración varía mucho, desde pocos días hasta meses, dependiendo del agente.
DIAGNÓSTICO Por los síntomas y anamnesis, valorando la posibilidad de haber estado expuesto. La hematología sirve para ver si alguna coagulopatía. En este caso se observa: - Tiempo de protrombina: Se eleva desde el principio por el factor VII que controla y tiene una vida media muy corta.
- Tiempo de tromboplastina parcial activada: Activa el factor XII. Si el tiempo está incrementado significa que la coagulación está tardando en producirse.
- Tiempo de proteínas inducidas por la ausencia de la vitamina K.
Ver si el animal va remitiendo con el tratamiento. En la necropsia del animal se observan hemorragias internas.
TRATAMIENTO - El tratamiento general si no han pasado más de 2 horas: Emético y tratamiento con carbón activado.
- Si ha pasado más tiempo, se hace un tratamiento de soporte: En casos graves con hemorragias intensas, reposición de sangre o plasma y/o concentrados de complejos de protrombina. Esto último más en humano.
- El tratamiento específico es administrar vitamina K. La dosis y la duración dependerá de la sustancia.
 Se inicia por vía subcutánea y se continúa por vía oral.
 Precauciones:  Vía intramuscular produce hematomas.
 No vía intravenosa, ya que puede provocar anafilaxis.
 No usar vitamina K3 o K4 en las primeras fases de la intoxicación, ya que necesitan metabolizarse en el hígado a K1 y activarse, lo que conlleva más tiempo.
40 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 14-2- Otros Rodenticidas T. 14 2. OTROS RODENTICIDAS No examen ESTRICNINA (ALCALOIDE) TOXICIDAD Y TOXICOCINÉTICA La dosis DL50 es baja, de 0’3 – 1 mg/Kg de peso, y se absorbe por todas las vías, aunque lentamente por la piel. En los primeros 5 minutos, desaparece de la sangre el 50% de la dosis y se distribuye por los tejidos, especialmente en hígado y riñón.
Tiene una eliminación lenta, desapareciendo la mitad de la dosis en unas 6 horas y el resto en 24 – 48 horas. Se elimina en 10 horas por biotransformación hepática y menos por orina.
MECANISMO DE ACCIÓN Es un inhibidor competitivo de los receptores de glicina de la médula espinal y del tronco del encéfalo. Tiene mucha afinidad por estos receptores. El bloqueo de las inhibiciones postsinápticas de la glicina provoca la desinhibición y se incrementa el número de impulsos motoneuronales que alcanzan los músculos. Su acción afecta a todos los músculos estriados, aunque mayoritariamente a los extensores.
SÍNTOMAS Según la fase en la que se encuentre el animal, habrá unos síntomas u otros: - Fase I: Hiperreflexiba, en 15 – 30 min: Inquietud, nerviosismo, temblores musculares, contracción cervical, abdomen tenso.
Fase II: Convulsiones tónicas dolorosas por estímulos, aspecto de caballete y opistótonos por extensores, orejas estiradas, labios contraídos en sonrisa, respiración interrumpida. También hay midriasis y cianosis, pero el animal está consciente. Las convulsiones duran entre 30’’-2’, seguidos de relajación de 10-15 min cada vez más cortos. Al final, se produce la muerte, que es dolorosa.
Opistótonos: Contracción continuada o rigidez de los músculos, el cuerpo queda en C invertida.
- Fase III: Paralítica o curárica. Muerte por asfixia, anoxia y agotamiento en las fases segunda o tercera. Todo el cuadro dura 1-2 horas y los animales sobreviven entre 5-10 ataques. Las lesiones son poco claras, cebo en estómago y rigor mortis rápido.
DIAGNÓSTICO Se trata de un diagnóstico clínico por la urgencia. Se hace un historial de posible exposición al cebo y se identifica estricnina en el estómago, orina o sangre, ya que resiste a la putrefacción y siempre queda en estómago e hígado.
TRATAMIENTO No hay ningún antídoto específico y se realiza un tratamiento general y descontaminación. El lavado de estómago se hace con permanganato potásico. También se hace oxigenación y ventilación endotraqueal.
Hay que mantener la relajación utilizando diazepam (2 mg/Kg) y si no basta, fenobarbital o incluso pancuronio, aunque hay que tener en cuenta que se paralizaría todo y habría que realizar respiración artificial.
Es recomendable que los animales estén en sitios tranquilos y en silencio.
BROMETALINA Es una difenilamina sin sabor ni olor, de color blanco. Se usa en los cebos como alternativa en casos de resistencias a las warfarinas.
Es un rodenticida neurotóxico. Su dosis letal es muy baja y mata en una única dosis. DL50 gato – 0’4-0’7 mg/Kg; DL50 perro – 2’4-5’6 mg/Kg.
TOXICOCINÉTICA La absorción es vía oral y muy rápida. A las 4 horas de la ingesta, hay un pico en el plasma. Tiene una vida media de 6 días. Puede atravesar la barrear Hemato-encefálica.
Durante la biotransformación hepática mediante N-desmetilación, se producen metabolitos tóxicos.
Se elimina por la bilis.
41 MECANISMO DE ACCIÓN En las mitocondrias, desacopla la fosforilación oxidativa, por lo que falta ATP y falla la Na/K-ATPasa. Esto hace que aumente el sodio intracelular y que las células acumulen agua. Se produce un edema de mielina, vacuolización, problemas de conducción nerviosa y lesiones en los axones.
También se produce un incremento de la presión intracraneal.
SÍNTOMAS Tardan en aparecer desde 10 horas hasta varios días tras la exposición, durando hasta 12 días.
- Fase aguda: Edema cerebral, temblores, hiperexcitabilidad, hiperestesia (sensación exagerada de los estímulos táctiles), ataques.
- Fase moderada: Progreso lento en varios días, no ladran, anorexia, vómito, letargia, temblores, parálisis, acostados de lado, coma y muerte por parálisis respiratoria.
LESIONES - Degeneración espongiforme de la sustancia blanca.
Microgliosis.
Vacuolización del nervio óptico.
Presencia de megacariocitos en el bazo.
DIAGNÓSTICO Se realiza una historia clínica y de exposición. Se hace análisis del cebo, del contenido gastrointestinal, SNC, hígado y riñón.
TRATAMIENTO Se hace un tratamiento general, con corticoides y diazepam.
42 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 14-3- Avicidas T. 14 3. AVICIDAS AVITROL (4-AMINOPIRIDINA) Es el avicida más utilizado para el control del exceso de aves como palomas, estorninos… en ciudades y campos.
A dosis bajas, es repelente de aves. Provoca hiperactividad, lo que hace que las aves vuelen muy ruidosas y asusten al resto, que no se acercarán.
A dosis altas, es tóxico para todas las especies y se ha prohibido en muchas ciudades y países.
TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINAMIA Se absorbe por el trayecto gastrointestinal, se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina. Su mecanismo de acción se basa en que bloquea los canales de potasio, prolongando el potencial de acción. Con ello, se incrementa la acetilcolina en la placa neuromuscular.
Es metahemoglobinizante.
A dosis altas afecta al SNC y a dosis bajas, al SNC y al hígado.
SÍNTOMAS Los síntomas aparecen en 10-15 min, y la muerte puede ocurrir desde los 15 minutos hasta las 4 horas. En todas las especies aparece hiperactividad, convulsiones, ataques, fallo cardíaco y fallo respiratorio.
Las aves se muestran desorientadas, erráticas, con temblores, se caen, apoyan el esternón y tienen convulsiones durante horas hasta que mueren.
Los mamíferos se intoxican al consumir aves intoxicadas, y muestran hiperexcitabilidad, salivación, temblores, incoordinación, convulsiones y fallo cardio-respiratorio.
DIAGNÓSTICO Se trata de un diagnóstico clínico por la urgencia. Se hace un historial de posible exposición al cebo y se identifica estricnina en el estómago, orina o sangre, ya que resiste a la putrefacción y siempre queda en estómago e hígado.
TRATAMIENTO Se realiza un tratamiento general.
Hay un antídoto, el pancuronio, pero solo se usa en humanos muy intoxicados.
El propanolol frena la toxicidad cardíaca, las arritmias. Las convulsiones pueden controlarse con diazepam o barbitúricos.
43 44 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 15- Insecticidas Anticolinesterasa T. 15 INSECTICIDAS ANTICOLINESTERASA Son intoxicaciones muy importantes en veterinaria.
Estos insecticidas son sustancias que inhiben la enzima Acetilcolinesterasa provocando la acumulación de acetilcolina en las sinapsis.
Origen: Agentes nerviosos que se usaron en la guerra química. Todos ellos son muy letales.
- Serie G: Fueron los primeros sintetizados. Tabun, Sarin, Somán, Ciclosarin… - Serie V: VX, VE, VM… - Agentes Novichok.
Se empezaron a sintetizar como insecticidas, con menor toxicidad y mayor especificidad de especie, aunque siguen siendo muy tóxicos. Las concentraciones del principio activo en los productos que se usan pueden ir desde un 1% hasta un 90%. La DL50 también es muy diversa, 1 – 50 mg/Kg.
TIPOS - Organofosforados (OP): Son ésteres de ácido fosfórico. Consta de un fósforo pentavalente que puede formar un doble enlace con O y S. Dos ejemplos de los más usados son Diclorvós y Diazinón (en collares antiinsectos). Son más tóxicos.
- Carbamatos: Son ésteres de ácido carbámico. Tienen una química más simple y son menos tóxicos que los organofosforados.
ALTAMENTE TÓXICOS Organofosforados Carbamatos MODERADOS LIGEROS TEPP (tetraetilpirofosfato), paratión-paraoxón, forato, mevinfós, gutión.
Diazinón, coumafós, crufomato, triclorfón.
Diclorvós, malatiónmalaoxón.
Aldicarb, carbofurán, tirpate, dimetilán.
Aminocarb, bendiocarb, metomil, primicarb.
Carbaril, fenetcarb.
* Cuando termina en –oxón es más tóxico que el original.
Paratión: En el organismo se biotransforma en un compuesto más tóxico, el paraoxón.
Diazinón: Se usa en los collares para mascotas.
Diclovós y malatión: En productos domésticos. El malatión se transforma en el malaoxón.
TOXICOCINÉTICA Los OP son más tóxicos que los Carbamatos. Además, los compuestos que terminan en –oxón son más tóxicos que los que terminan en –tión.
La DL50 está entre 1 – 50 mg/Kg de peso.
Organofosforados: - Se absorben por todas las vías.
- Se distribuyen por todo el organismo.
- La desulfuración oxidativa es de bioactivación. El resto de reacciones de fase I son de inactivación.
 La fase activada dura un tiempo limitado en los mamíferos, teniendo un pico de alta toxicidad seguido de la inactivación en fase II. En los insectos, la especie diana, una vez activado el compuesto no se inactiva.
- En la fase II ocurre una glucuronación y una sulfatación.
- No se bioacumulan.
Carbamatos: - No se absorben por la piel.
No son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que no tienen síntomas nerviosos.
Todas las reacciones de fase I son de inactivación.
En la fase II ocurre una glucuronación, sulfatación y glutation.
El cuadro tóxico que originan los dos tipos de compuestos es muy grave y muy agudo, por lo que el tratamiento es complicado. Es uno de los cuadros tóxicos más graves en animales.
45 TOXICODINAMIA El resultado final será el mismo, pero el método de acción es diferente.
La reacción normal de la enzima ACE-OH (Acetilcolinesterasa) es que se une a la acetilcolina por su sitio activo y hay hidrolisis en dos pasos, obteniendo en el primer paso la colina y en el segundo el ácido acético. La propia enzima inactiva la acetilcolina para que no esté todo el rato estimulando.
Los OP fosforilan la enzima, siendo un proceso “irreversible”. La ACE-OH se une al OP en su sitio activo, se forma un complejo de la enzima fosforilada, que es una enzima inactivada con su sitio activo ocupado. Lentamente, empieza a revertirse la reacción, la enzima se separa del OP y volvemos a tener la enzima activa. La primera reacción (fosforilación) es muy rápida y la segunda (defosforilación) es tan lenta que el animal muere antes de que la enzima se active de nuevo. Por eso se dice que es irreversible, porque es tan lento que es despreciable.
Los Carbamatos hacen carbamilacion de la enzima. Es un proceso reversible. Forman un complejo de la enzima carbamilada, dejándola inactiva. La descarbamilacion espontánea que ocurre es rápida, aunque más lento que la carbamilacion. Aun así, es más rápida que en los OP, por lo que si se tiene en cuenta.
Pueden inhibir otras esterasas: - NTE: Esterasa diana neuropática en neurotoxicidad tardía (OPIDN: Neurotoxicidad tardía por OP).
- Pseudocolinesterasa plasmática con valor en diagnóstico, no clínico, ya que no genera muchos problemas.
RUTAS COLINÉRGICAS Las rutas colinérgicas son aquellas que utilizan la acetilcolina como neurotransmisor. Existen dos tipos de receptores a nivel del SNC: - Receptores muscarínicos: En corazón, ojo, digestivo y bronquios. Están en fibras postganglionares y preganglionares parasimpáticas.
- Receptores nicotínicos: En músculo esquelético y fibras somatomotoras. Están en fibras preganglionares parasimpáticas y simpáticas.
Los tóxicos que utilizan receptores muscarínicos tienen antídoto, los que usan los nicotínicos no.
TIPOLOGÍA COLINÉRGICA Dependiendo de la ruta colinérgica pueden ocurrir diferentes cuadros: - Estimulación muscarínica: Intoxicación por dosis bajas o en las fases iniciales donde aún no se ha absorbido todo. Afecta al SN parasimpático, produciendo hipersecreción  Salivación, diarrea, vómito… Es rápida, entre 5 minutos y 1 hora tras la exposición.
- Estimulación nicotínica: Dosis elevadas, con posible bloqueo de receptores. Los síntomas anteriores siguen viéndose. Actúa a nivel de las fibras somatomotoras, produciendo espasmos musculares llegando a una parada muscular.
- Los síntomas que predominan dependen de la ruta de exposición.
SÍNTOMAS MUSCARÍNICOS Ligera Moderada Anorexia, Dolores cólicos, vómitonáuseas, presión diarrea, salivación, torácica, lacrimación, micciónsudoración, defecación, hipertensión, disnea.
edema pulmonar, miosis, sudoración, hipersecreciones, bradicardia.
NICOTÍNICOS Periféricos Temblores musculares, fasciculaciones, calambres, debilidad muscular, midriasis, taquicardia, depresión respiratoria, parálisis flácida y respiratoria, coma.
SNC (OP) Son de tipo conductual.
Temor, inquietud, vértigo, dolor de cabeza, confusión, apatía, depresión circulatoria, cianosis, temblores-ataxia, convulsiones, coma.
CUADRO COMÚN Suelen predominar los síntomas muscarínicos, aunque todo depende de la ruta colinérgica. Si no se supera la fase aguda o no se ha tratado al animal, éste muere por parada respiratoria y cardiaca.
El OPIDN es poco frecuente. Suele verse al mes de superar una intoxicación. Si aparece es irreversible y no es tratable. El animal tiene secuelas a nivel del SNC.
46 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 15- Insecticidas Anticolinesterasa DIAGNOSTICO - Anamnesis: Exposición a un producto o un cebo en menos de 6 horas.
- Clínico: Síntomas, evolución y respuesta a atropina (antídoto).
- Laboratorial: Actividad en sangre, hematíes y plasma, y corteza cerebral si ha muerto. Queda en un segundo plano porque son intoxicaciones graves y rápidas, por lo que lo primera es actuar con el animal. Lo que se mide en plasma en la Pseudocolinesterasa. Con una sola muestra de sangre no podemos diagnosticar porque no hay un valor de referencia de la actividad de cada especie y de cada individuo. Necesitaríamos saber cuál era su valor sin estar intoxicado, lo que no se hace. Con una segunda muestra vemos la evolución y la respuesta al tratamiento.
- Electrocardiograma para comprobar bloqueos.
- Radiografía de tórax.
TRATAMIENTO GENERAL - Controlar funciones vitales. Oxigenoterapia. Monitorización cardiaca.
- Descontaminación en los que se ha ingerido el compuesto químico (lavado de estómago) o se ha absorbido por la piel (con agua fría sin frotar).
ANTÍDOTO - Atropina. Mejora los síntomas muscarínicos, no los síntomas musculares. La atropina por si sola es muy tóxica, por lo que se da en dosis muy bajas repetidas muchas veces durante 24 – 48 horas. Cada 1 – 2 horas se inyecta una mínima dosis hasta su total atropinización, que es cuando ya no se observa sintomatología muscarínica (cuando desaparece la miosis es lo más evidente). Entonces se para el tratamiento con atropina.
Lo que más se usa es meter la atropina por gotero, donde se mete a una velocidad y a una concentración muy baja.
- Si el animal esta cianótico no hay que usar la atropina. Primero hay que quitar cianosis, con oxigenoterapia, se estabiliza el animal y ya se usa la atropina.
Pralidoxima. Elimina el grupo fosfato de la ACE. Solo sirve en una intoxicación por PO, en Carbamatos no hace nada. Aun así se usa siempre por si acaso, aunque tenga algunos efectos secundarios. Es mejor usarla siempre que no usarla por la duda de que sea un Carbamato. Mejora los síntomas nicotínicos y los del SNC. Los efectos secundarios se ven en un animal sano, en los intoxicados son despreciables porque son peores los de la intoxicación. Produce hipocalcemia con un tratamiento prolongado (2 días), se ve porque tiene temblores musculares, que no se diferencian de los de la intoxicación. Como no se diferencia el temblor nicotínico del de la hipocalcemia, se trata al animal también con calcio.
- Antídoto complementario: La atropina siempre junto a OTROS - Valium: No se usa antes de usar la atropina, porque puede empeorar el cuadro clínico. Primero la atropina con Pralidoxima y luego Valium.
- Otras oximas no se usan, solo la Pralidoxima.
47 48 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 16- Fosfuros T. 16 FOSFUROS FOSFURO DE ZINC (Zn3P2) Es un rodenticida altamente tóxico y de acción lenta, que contiene emético (aunque las ratas no vomitan). Puede ocasionar la muerte, aunque tiene que ser un consumo continuado de un cebo contaminado.
A pH ácido genera el gas fosfina (PH3), que se absorbe y provoca el cuadro tóxico.
TOXICOCINÉTICA La absorción puede ser por vía oral, inhalatoria o por heridas en la piel. En el estómago e intestino, el fosfuro de zinc reacciona con el agua y el ácido clorhídrico generando el gas fosfina, que se absorbe rápidamente en el tracto digestivo. Su metabolismo es por oxidación y reducción. Se elimina por orina, como hipofosfito (H 2PO2-) o fosfina, y por exhalación por el pulmón.
TOXICODINAMIA Altera la función mitocondrial y el metabolismo energético, lo que provoca un fallo en la respiración celular.
Produce una inhibición enzimática y la formación de radicales libres.
Origina un daño celular por la reducción del glutation, el agotamiento de las reservas antioxidantes (superóxido dismutasa y catalasa) y por la peroxidación lipídica.
TOXICIDAD Es muy tóxico para los animales salvajes, las aves y los peces, que son muy susceptibles. También afecta a bovino, ovino, caprino, porcino y conejo.
- Provoca una depresión del SNC y una irritación de los pulmones.
- Daña los vasos y las membranas de los eritrocitos.
- Origina daño hepático, renal y cardíaco.
- Produce un colapso cardiovascular.
- Irrita el tracto alimentario.
- Provoca la muerte por fallo cardíaco y por edema pulmonar o fallo renal.
SIGNOS CLÍNICOS Los síntomas pueden aparecer a los 20 – 24 minutos, y son: - Postración, respiración profunda y lenta, convulsiones.
- Edema pulmonar, transporte de oxígeno inhibido, acidosis metabólica, hipotensión y fallo cardíaco.
- Muerte en 1 hora a dosis altas, y en 4 – 72 horas a dosis bajas.
DIAGNÓSTICO Se lleva a cabo una detección de fosfuro de zinc, fosfina o zinc.
En la necropsia, el contenido estomacal presenta un olor similar al acetileno (ajo).
TRATAMIENTO No hay un antídoto específico. Se le da un tratamiento sintomático: - Inducción al vómito lo antes posible tras la ingestión y administración de carbón activo.
- Administración oral de bicarbonato sódico para frenar la liberación del gas fosfina.
- Administración de gluconato de calcio o lactato de sodio intravenoso para combatir la acidosis.
FOSFURO DE ALUMINIO Se trata de un pesticida usado en fumigación. Provoca el mismo cuadro que el anterior.
Produce casos de intoxicación en rumiantes y caballos por la inhalación o la ingestión de granos fumigados.
TRATAMIENTO No hay antídoto específico. Se da un tratamiento sintomático: - Carbón activo y catárticos para defecar.
- Bicarbonato de sodio al 5% por vía oral para frenar la liberación del gas y la conversión del fosfuro a gas fosfina.
49 50 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 17- Acaricidas y Molusquicidas T. 17 ACARICIDAS Y MOLUSQUICIDAS AMITRAZ Es el pesticida que más problemas presenta ya que es el que tiene el uso más extendido, siendo la mayoría de las veces intoxicaciones accidentales.
Es un pesticida formamidínico que se utiliza para controlas arañas, garrapatas, piojos, sarna… Su uso no está recomendado en gatos y caballos, ya que son muy sensibles, ni en animales diabéticos, ya que provoca hiperglucemia.
Es poco tóxico, con una DL50 de 650 – 1.600 mg/Kg, aunque es una intoxicación frecuente en perros y gatos por estar presente en la composición de collares antipulgas y garrapatas.
CINÉTICA Y DINAMIA La absorción es por vía digestiva, con un pico a las 5 horas. También hay absorción dérmica y respiratoria.
Se elimina lentamente por orina, tras una múltiple biotransformación.
Es neurotóxico, estimulando a los receptores α2-adrenérgicos del SNC. Inhibe la MAO, causando sobreestimulación central al no destruirse bien el neurotransmisor.
SÍNTOMAS (hipo- de todo, menos hiperglucemia) Aparecen a las 0’5 – 2 horas tras la ingestión oral, y suelen durar desde 24 horas hasta 1 semana porque tiene eliminación lenta.
- Alteraciones gastrointestinales, depresión del SNC y de la respiración, bradicardia, hipotensión e hipotermia.
- Muerte por parada cardíaca.
- Hiperglucemia y elevación de las transaminasas.
- A dosis bajas, hiperactividad, aunque es poco frecuente.
- En casos graves, ataxia (incoordinación de movimientos), ataques y midriasis (dilatación pupilar).
DIAGNÓSTICO Hay que realizar una historia de exposición al tóxico. Se comprueban los signos de estimulación α2-adrenérgica: alteración de consciencia, depresión de la respiración, convulsiones, bradicardia, hipotermia, hipoglucemia… Por diagnóstico laboratorial se detecta el amitraz o sus metabolitos en el plasma (GC [cromatografía de gases], HPLCUV [cromatografía líquida de alta eficacia con detector UV]), ya que dura mucho en el plasma y en los tejidos.
TRATAMIENTO Requiere hospitalización y se realiza un tratamiento general con descontaminación.
Hay que controlar la temperatura, monitorización cardiovascular, respiratoria y del SNC, y medir la concentración de glucosa e insulina en sangre.
Como antídotos están los inhibidores de α2-adrenorreceptor, yohimbina (en casos de duda) o atipazemol por vía IM (hay que estar seguro, tiene efectos secundarios si no es esta intoxicación).
IVERMECTINA Y SALAMECTINA Se usan como acaricidas, insecticidas y nematocidas. Son Lactonas macrocíclicas semisintéticas, creadas a partir del hongo Streptomyces avermitilis. Nos centramos en la Ivermectina. Es muy segura, salvo en animales especialmente sensibles o mala utilización.
TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINAMIA Es una intoxicación frecuente en los animales jóvenes. El gato es más sensible que en perro, sobre todo en cachorros que tiene la barrera más permeable. En los perros, los pastores de raza Collie tienen una mutación que hace que la barrea hematoencefálica sea muy permeable, por lo que son muy sensibles al tóxico.
La toxicocinética depende de la especie animal, la formulación y la ruta, siendo más frecuente la dérmica por el uso de collares. Tiene un gran volumen de distribución, escasa biotransformación y lenta eliminación, por lo que dura mucho tiempo.
En los mamíferos, bloquea la transmisión postsináptica al potenciar la liberación de GABA.
51 SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO Es neurotóxico y provoca vómitos, deshidratación, bradicardia, bradipnea, cianosis, midriasis, ataxia, temblores, coma y muerte. A veces, hay taquicardia, disnea y miosis (contracción pupilar).
El tratamiento es general, sintomático y de apoyo (sin antídoto), con descontaminación. Se dan dosis múltiples de carbón activo por circulación enterohepática y metocarbamol para frenar los temblores.
FIPRONIL Es una sustancia muy segura y se utiliza en pipetas. Inhibe los canales de cloruro activados por el GABA, pero es poco tóxico, salvo en conejo y erizos.
Provoca síntomas como la hiperexcitabilidad del SNC, temblores, convulsiones, ataques y muerte.
El tratamiento es general, de descontaminación y de apoyo.
IMIDACLOPRID Es un insecticida y acaricida que se usa como fumigador.
Es muy específico para los receptores nicotínicos de los insectos porque es un neonicotinoide. Es muy seguro para los animales domésticos y salvajes, salvo para las abejas que son muy sensibles.
TOXICIDAD Son seguros porque necesitan dosis altas. No es carcinógeno, mutágeno ni teratogénico.
TOXICOCINÉTICA La absorción completa por vía oral se da en 1 hora. Se elimina por la orina en 24 horas y no se distribuye por el SNC.
MECANISMO DE ACCIÓN Actúa sobre los receptores postsinápticos nicotínicos.
SÍNTOMAS Según el tipo de dosis, hay dos cuadros sintomáticos: - Dosis bajas: Letárgicos, con poca actividad.
- Dosis altas: Temblores, cambios aleatorios en las pupilas, movimientos descoordinados e hipotermia.
El tratamiento es general, sintomático y de apoyo.
MOLUSQUICIDAS Metaldehído Se utiliza solo o combinado con metiocarb. Se trata de una intoxicación grave y frecuente, más en pequeños animales. Los granos consumidos tiñen el estómago del molusco de color azul. El granulado tiene un sabor parecido al de la comida de los animales.
TOXICIDAD Y TOXICOCINÉTICA La DL50 se alcanza fácilmente y el caballo es el más sensible.
Se absorbe por inhalación, ingestión y por la piel. En el estómago, se hidroliza parcialmente en polímeros de acetaldehído, que son absorbidos y llegan al SNC. El acetaldehído es oxidado a ácido acético. Tiene una vida media de unas 27 horas y se excreta por la orina y las heces.
MECANISMO DE ACCIÓN Es un agente neurotóxico, sobre todo por la reducción del GABA. Su mecanismo es muy complejo por sus efectos múltiples en el SNC: - El acetaldehído libera serotonina (5-HT) y noradrenalina (NO).
- El metaldehído reduce los niveles de GABA y NO, e incrementa la MAO.
También provoca una acidosis metabólica.
52 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 17- Acaricidas y Molusquicidas SÍNTOMAS Aparecen muy rápidamente, provocando dos tipos de intoxicaciones: - Intoxicación moderada: Ansiedad, hiperestesia (respuesta exagerada a estímulos táctiles), salivación y sialorrea (excesiva producción de saliva), y temblores musculares periféricos. No es frecuente, ya que si se ve al animal consumirlo, se actúa rápidamente.
- Intoxicación severa: Hipotensión, taquicardia, respiración breve y deprimida, nistagmo (movimiento involuntario y rápido de los ojos), midriasis, ceguera, deshidratación, hipertermia, cianosis, convulsiones, ataxia, coma y muerte. La muerte se produce en pocas horas o días.
LESIONES - Hiperemia pulmonar, hepática y renal.
Degeneración hepática, friable (se desmenuza).
Espuma en tráquea y bronquios.
El estómago huele a acetaldehído.
TRATAMIENTO No hay antídoto y lo fundamental, es la descontaminación del animal.
Es sintomático y general, usando sedación con diazepam, carbón activo, lavado gástrico con bicarbonato sódico y catárticos hasta las 12 – 24 horas.
También se usa la oxigenoterapia y el metocarbamol para controlas los espasmos.
Se administra fluidoterapia abundante y se controla la acidosis con lactato sódico o bicarbonato sódico en intoxicación severa.
Hospitalización durante 3 o 4 días.
53 54 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 18-1- Funguicidas T. 18 1. FUNGUICIDAS Son pesticidas que controlan las enfermedades causadas por hongos mediante la inhibición o muerte de éstos. Se aplican vaporizando a mano o mediante el uso de máquinas.
CLASIFICACIÓN - Según la estructura química: Inorgánicos, derivados mercuriales arilos y alquilos, fenoles clorados y tiocarbamatos metálicos.
- Según el modo de aplicación: Funguicidas foliares, de suelo, post-recolección.
- Según el modo de acción: Preventivos, curativos o para erradicar.
TOXICIDAD Su toxicidad suele ser baja y casi todos son citotóxicos, mutagénicos en microorganismos y carcinógenos en un 90% en animales de laboratorio. También son contaminantes ambientales.
TOXICOCINÉTICA La principal vía es la digestiva, aunque por respiración y por la piel también se absorben. Tienen biotransformación hepática, por bioactivación o bioinactivación. Los funguicidas iniciales no se biotransforman y se acumulan, como el Hg, HCB… TIPOS - Funguicidas inorgánicos: KN3, KSCN, Azufre.
- Funguicidas metálicos: Mercuriales inorgánicos y orgánicos.
- Aromáticos monocíclicos halogenados: HCB, PCP, ditiocarbamatos, Benzimidazoles y Ftalimidas.
- Otros: Organomercuriales, azoles y conazoles, cloroalquilos, hidantoínas, morfolinas… HEXACLOROBENCENO – HCB Es muy tóxico y se usa como funguicida post-recolección. No es mutagénico, pero si carcinógeno y teratógeno.
En los animales, produce hepatomegalia, porfiria, alopecia, picor, escaras, anorexia, neurotoxicidad… PENTACLOROFENOL – PCP Es menos tóxico y está es desuso por contaminar con dioxinas. Desacopla la fosforilación oxidativa y produce hipertermia, anorexia, náuseas, dolor pectoral, disnea, coma y muerte.
DITIOCARBAMATOS Son funguicidas foliares, como el mancozeb, maneb, nabam… Son poco tóxicos en agudo, provocando anorexia, diarrea y signos neurológicos como ataxia y contracciones.
Algunos son teratogénicos o carcinógenos y se descomponen en etileno de tiourea. Otros producen neurotoxicidad crónica ocupacional, con debilidad muscular, mareos, fatiga, desorientación… BENZIMIDAZOLES Son el benomil, carbendazim y fuberidazol. Son poco tóxicos aunque causan problemas en la reproducción (pocos espermatozoides, testículos pequeños y cambios histológicos). También causan problemas en el desarrollo con peso reducido, microftalmia, anoftalmia e hidrocefalia.
FTALIMIDAS Son el captán, captafol y folpet. El captán es poco tóxico, irritante ocular y causa problemas digestivos y de irritación dérmica.
55 56 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 18-2- Herbicidas T. 18 2. HERBICIDAS Un herbicida es cualquier compuesto capaz de destruir o alterar gravemente las plantas, frenar su crecimiento o eliminar alguna de sus partes.
CLASIFICACIÓN - Según la estructura química:  Inorgánicos: Arsenitos, cloratos, cianamida, CuSO4…  Orgánicos: Bipiridilos, clorofenoxiacetatos… - Según el tipo de uso: Suelo, pre-emergentes, post-emergentes.
- Según el modo de acción en las plantas: Según la principal enzima afectada.
DERIVADOS DEL DINITRO Son el dinitrofenol, dinitrocresol, dinoseb, binapacril, DNOC… Son herbicidas, funguicidas, acaricidas e insecticidas, o explosivos según modificaciones químicas.
La DL50 es muy alta, de 25 – 100 mg/Kg.
TOXICOCINÉTICA Se absorben bien por todas las rutas y se distribuyen por el hígado, riñón y ojo.
TOXICODINAMIA Es un ionóforo de protones, es decir, permite el paso rápido de iones. Genera protones y disipa su gradiente en la mitocondria, desacoplan la respiración mitocondrial, lo que hace que la energía se convierta en calor.
Incrementan la respiración, el metabolismo y el consumo de energía por glúcidos y grasas. Los rumiantes reducen dinitros en metabolitos diaminos que son metahemoglobinizantes.
SÍNTOMAS - Intoxicación aguda: Hipertermia >45º C. Disnea, temblores, acidosis, oliguria, taquicardia, debilidad, convulsiones, rigidez, neuritis periférica, colapso y muerte. Aparición rápida de rigor mortis.
- Intoxicación crónica: Cataratas, ictericia, fatiga, sed, pérdida de peso, metahemoglobinemia en rumiantes… TRATAMIENTO Se da un tratamiento general con descontaminación y sintomático para mantener fluidos y electrolitos. Para controlar la temperatura se utiliza hielo, no antipiréticos. Se da diazepam para controlar las convulsiones y oxigenoterapia. Se administra glucosa endovenosa en grandes cantidades y bicarbonato sódico en carnívoros. En los rumiantes, hay que trata también la metahemoglobinemia.
DERIVADOS BIPIRIDILOS Son estructuras de anillos bencénicos con nitrógeno y son el Paraquat (llega a los pulmones y se almacena) y el Diquat (provoca más intoxicaciones y es menos corrosivo). Ambos se disuelven con disolventes orgánicos.
TOXICOCINÉTICA Se absorben poco por el digestivo y casi nada por la piel, si no hay heridas. El Paraquat se acumula en neumocitos tipo I y II y en células Clara. El Diquat no se acumula en el pulmón.
Se distribuyen por el resto de órganos y el Paraquat también llega al SNC.
Se elimina sin metabolizar por riñón e hígado.
TOXICODINAMIA Su acción tiene lugar mediantes reacciones cíclicas de oxidación-reducción: El Paraquat intenta ser reducido por el NADPH, que no se recicla. Al estar ocupado el NADPH con el Paraquat, el glutation no se reduce y se produce estrés oxidativo acabando con la muerte de la célula.
Ambas sustancias afectan al riñón, pero solo el Paraquat afecta al pulmón.
57 SÍNTOMAS - Diquat: Síntomas y lesiones digestivas y renales. Cataratas en el perro.
Paraquat: Gastroenteritis, incoordinación, dificultad respiratoria por edema pulmonar y fibrosis alveolar.
Cianosis, taquicardia, taquipnea, enfisema… En casos subagudos provoca:  Fase destructiva: A los 7 días, efectos digestivos, renales y hepáticos.
 Fase proliferativa: Siguientes 3 – 14 días. Fibrosis pulmonar, disnea, fallo respiratorio.
TRATAMIENTO Hay que evitar la absorción digestiva incluso provocando el vómito. Se absorben muy bien con arcillas tipo bentonita o caolín.
En las primeras fases de la intoxicación, utilizar selenio y vitamina E. Provocar diuresis forzada con infusión.
La oxigenoterapia está contraindicada.
GLIFOSFATO Y GLUFOSINATO Ambos son aminoácidos fosfonometilos. El Glifosfato es N-fosfonometilglicina y el Glufosinato es Nfosfonometilhornoalanina.
Son herbicidas no selectivos que inhiben la biosíntesis de ácidos aromáticos. Son poco tóxicos, siendo las especies más afectadas los bóvidos, óvidos y perro, con una DL50 muy elevada.
Se absorben poco por la piel o por vía digestiva.
SÍNTOMAS Náuseas, vómitos, diarrea, debilidad de los miembros.
Irritación ocular, conjuntivitis.
Pérdida de peso, cambios en la bioquímica sanguínea.
ÁCIDOS BENZOICOS – DICAMBA Es un tóxico que mimetiza las auxinas en las plantas, lo que provoca crecimientos anormales en ellas. Es poco tóxico, con una DL50 muy elevada.
Se absorbe y se distribuye rápidamente por todos los órganos, y se elimina por la orina sin metabolizar o conjugado.
TOXICIDAD Es similar a los clorofenóxidos, e induce la proliferación de peroxisomas en el hígado y es PPAR (receptor proliferativo-activado de los peroxisomas) que transcribe factores que intervienen en la expresión de genes.
Induce tumores en la rata.
HERBICIDAS CLOROFENÓXIDOS Son herbicidas muy comunes, que se usan para eliminar las hierbas en las carreteras, vías, aceras… Mimetizan las auxinas y generan crecimientos anormales de las plantas.
En sus inicios, estaban contaminados con dioxinas hasta 50 mg/Kg, y aún hoy sigue ocurriendo.
Existen tres: 2,4-D; 2,4,5-T; MCPA.
TOXICIDAD Son poco tóxicos si están libres de dioxinas. Su DL50 es elevada, aunque el perro es más sensible por tener una DL50 más baja y porque la elimina mal por el riñón.
Estos productos incrementan el contenido de nitratos en las plantas y la palatabilidad de plantas tóxicas.
TOXICOCINÉTICA Se absorben por el digestivo desde el estómago, y por el respiratorio, con picos plasmáticos desde los 10 minutos.
Se distribuyen por el hígado, riñón y cerebro.
El 2,4-D se elimina sin metabolizar por el riñón. La excreción se acelera con la captura de iones alcalina, ya que son ácidos orgánicos.
58 Toxicología Bloque III- Toxicología De Pesticidas Tema 18-2- Herbicidas TOXICODINAMIA Tienen muchos efectos y poco claros: - Desacoplan la fosforilación oxidativa.
- Desmielinizan los nervios periféricos.
- Inhiben la síntesis de ribonucleasa.
- Proliferan en los peroxisomas.
- Elevan los niveles de CP (creatinina fosfoquinasa), LDH (lactato deshidrogenasa), AST (aspartato aminotransferasa).
- Son compuestos alergénicos.
SÍNTOMAS - Síntomas gastrointestinales: En rumiantes provoca anorexia, atonía del rumen, diarrea, úlceras en la boca. En el perro produce vómitos y diarrea.
- Síntomas neuromusculares: Fasciculaciones, debilidad, dolor, ataxia, parestesias, depresión.
- Hipersensibilidad dérmica y respiratoria.
- Alteraciones renales, respiratorias, hepáticas, colapso vascular, edema pulmonar, acidosis, coma.
TRATAMIENTO Se da un tratamiento general, de apoyo y sintomático, mediante vitaminas del complejo B.
OTROS HERBICIDAS - Inorgánicos: Na-arsenito, cloratos, borax...
Ureas y tioureas: diurón, fluometurón, etc.
Inhibidores de la protoforfirinógeno-oxidasa.
Triazinas y triazoles: atrazina, terbutrín, etc.
Anilinas sustituidas: Alaclor, Butaclor, etc.
Amidas y acetamidas: Bensulida, propanil...
Triazolopirimidinas, imidazolinonas, benzoatos...
59 60 Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 19- Micotoxinas T. 19 MICOTOXINAS Son metabolitos secundarios tóxicos producidos por organismos del Reino Fungi, principalmente por los géneros Aspergillus (aflatoxinas), Fusarium (fumonisinas) y Penicillium.
Los factores que afectan al crecimiento de hongos productores de micotoxinas son las condiciones climáticas (sobre todo la humedad), recolección defectuosa de vegetales, defectos en su almacenamiento… La humedad tiene que oscilar entre 10 – 33%, y la HR tiene que ser mayor que el 70%. La temperatura puede oscilar entre 4 – 35º C. De todas formas, aunque haya crecimiento del hongo productor, no quiere decir que haya producción de micotoxinas.
CLASIFICACIÓN - Según su origen:  De campo: Fusarium, Alternaria, Aspergillus.
 De almacenamiento: Penicillium, Aspergillus.
- Según su cuadro tóxico:  Digestivo: Gibberella y Trichothecium.
 Hepático: Aspergillus y Penicillium.
 Nefrotóxico: Aspergillus y Penicillium.
 Neurotóxico: Aspergillus, Penicillium y Gleotinia.
 Carcinógeno: Aspergillus, Penicillium y Fusarium.
 Estrogénico: Fusarium, Gibberella y Trichothecium.
TOXICOCINÉTICA Las micotoxinas se encuentran en micelios y esporas, o son excretadas. La exposición es casi siempre por vía oral y se distribuyen con especificidad tisular, destacando el hígado, riñón y el sistema nervioso.
AFLATOXINAS Son las micotoxinas más importantes, por ser las más frecuentes y peligrosas. Proceden de hongos del género Aspergillus, de las especies A. flavus y A. parasiticus. Se encuentran en cereales, semillas, frutos secos… Contaminan el campo y el almacén.
Requieren una serie de condiciones para su crecimiento: - Humedad elevada, 80 – 85%.
- Temperatura 13 – 42º C, siendo óptima 25 – 30º C.
- Sustratos como el carbono, nitrógeno o azúcares.
Son cumarinas conjugadas con dihidrofuranos, y se nombran con las letras B (blue), G (green) y M (milk). La aflatoxina B1 es la más tóxica.
Sus efectos son: mutagénicas, carcinógenas, hepatotóxicas, inmunosupresoras, teratogénicas, efectos en la reproducción y el crecimiento.
TOXICIDAD La DL50 es muy variable entre especies, oscilando entre 0’3 – 9 mg/kg.
A la toxicidad aguda son muy sensibles las aves de corral, cerdos, terneros, perros y peces. La toxicidad crónica produce carcinogénesis, provocando tumores hepáticos.
TOXICOCINÉTICA Se absorben en el intestino y en el rumen, más en los animales jóvenes. La detoxificación se da en la fase II por conjugación con GSH (glutation), glucurónido o sulfato, y se metabolizan por hidroxilación a M1 y M2.
Se eliminan por la leche, huevos, orina, semen, bilis y heces.
TOXICODINAMIA Sufren una importante biotransformación en el hígado. Se bioactivan a AFB1-8,9-epóxido, que forma aductos con la N7-guanidina, que se comporta como si fuera timina. Así se inhibe la replicación del DNA, RNA y proteínas, lo que origina el hígado graso, coagulopatías e inmunosupresión.
61 AFLATOXINAS COMO RESIDUOS LÁCTEOS Se pueden generar en el producto ya procesado. Aparecen a las 12 – 24 horas tras la ingestión y desaparecen a las 24 – 72 horas tras la exposición. Se encuentran la AFB1 y AFM1, con mayor eliminación en la leche temprana. El umbral en la dieta no debe superar las 15 ppb.
CARNE Aparecen la AFB1 y AFM1, y son abundantes en hígado, riñón y molleja, apareciendo poco en la carne. Tras 2 semanas sin exposición se eliminan todos los residuos.
PATOLOGÍAS - Enfermedad X de los pavos.
Hepatitis epizoótica en perros.
Intoxicación por maíz con moho en cerdos.
Carcinógeno en trucha.
SÍNTOMAS - Cuadro agudo: Muerte asintomática o sistémica (ataxia, disnea, hemorragias, diarrea…).
- Cuadro crónico: Ictericia, hematomas, gastroenteritis, tumores.
Hay un aumento de las enzimas hepáticas (gamma-GT, AST, SDH…) en el suero.
LESIONES - Edemas: Anasarca, edema peritoneal, torácico, de la vesícula y conducto biliar, de la pared del abomaso, del mesenterio del colon y del cerebro.
- Hemorragias: Tracto GI, cavidades corporales, órganos, serosas del epicardio, endocardio, músculo esquelético, tejido perirrenal y vejiga de la orina.
- Lesiones hepáticas: Hígado graso, hinchado, friable y congestionado. Necrosis hepática, fibrosis temprana con ictericia.
- Lesiones renales: En túbulo proximal y glomérulos.
- Lesiones en corazón: Degeneración de las fibras cardiacas.
- Lesiones en cerebro: Degeneración focal en los hemisferios y encefalopatía hepática.
TRATAMIENTO Hay que eliminar el alimento contaminado y hacer un tratamiento sintomático. Se pueden administrar suplementos en la dieta con colina, metionina y N-acetilcisteína.
PREVENCIÓN Para evitar la formación de las micotoxinas hay que administrar granos resistentes a los hongos, evitar daños en el cereal, conservarlos bien controlando la humedad y la Tª, utilizar antifúngicos.
Para evitar el consumo hay que realizar unos muestreos adecuados para detectar su presencia y sus niveles, y se pueden utilizar adsorbentes.
ERGOTISMO – FESTUCOSIS El ergotismo es la intoxicación producida por comer centeno contaminado con cornezuelo, del hongo Claviceps purpurea. Este hongo produce alcaloides del ácido lisérgico, como la ergotamina, ergonovina…, y parasitan el ovario de los cereales y las gramíneas. Su estructura es similar a aminas biogénicas vasoconstrictoras con usos farmacéuticos.
La festucosis es la intoxicación por comer festuca contaminada por el hongo endofítico Neotyphodium coenophialum. Parasita festucas utilizadas para el forraje y crea una simbiosis con ellas, ya que los tóxicos hacen que la planta sea más resistente. Produce toxinas endofíticas, alcaloides como la ergovalina.
TOXICOCINÉTICA Se absorben en el rumen e intestino delgado. El hígado elimina rápidamente los alcaloides de la sangre, y son excretados por la bilis, orina y heces.
62 Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 19- Micotoxinas TOXICODINAMIA Los alcaloides son agonistas de los receptores α2-adrenérgicos y de la dopamina D2. Por esto, se producen dos efectos: - Actividad dopaminérgica, sobre los receptores dopamina D2:  Inhiben la secreción de prolactina, produciendo agalaxia.
 Hipertermia por desgranulación del centro hipotalámico.
 Efecto en otras hormonas reproductivas, como la progesterona, causando problemas en la preñez.
 Efectos sobre el SNC.
- Sobre los receptores α2-adrenérgicos:  Reducción del flujo sanguíneo por vasoconstricción, gangrena de las extremidades, parálisis de las fibras nerviosas por dosis repetidas y lesión directa del endotelio capilar.
 Vasoconstricción por agonismo serotoninérgico-2.
CUADRO CLÍNICO Produce ergotismo gangrenoso con lesiones cutáneas y gangrenosas en la cola y las extremidades, por la vasoconstricción. Hipertermia y fallos en la reproducción. En ocasiones, ergotismo neurotóxico con cuadro nervioso, convulsiones… SÍNTOMAS - Bovino: Cojera posterior, gangrena (comenzando por las extremidades posteriores, orejas, nariz y rabo), - hipertermia, efecto en el pelaje, pérdida de peso por comer menos.
Aves: Gangrena en cresta, pico, patas…, pérdida de peso y debilidad.
Corderos: Cuadro moderado con hipertermia y gangrena solo en la lengua.
Cerdos: Agalaxia, inhibición del crecimiento y de la reproducción.
Équidos: Agalaxia, abortos, potros débiles y pequeños.
Carnívoros: Abortos.
TRATAMIENTO Hay que eliminar el alimento contaminado. Se administra domperidona, un antagonista de la dopamina, para evitar la agalaxia y los efectos uterinos en las yeguas. Los animales con gangrena son sacrificados.
FUMONISINAS Son micotoxinas carcinógenas que proceden del hongo Fusarium verticillioides y contaminan los cereales, especialmente el maíz.
Hay varios tipos, siendo las más tóxicas la B1 y B2. Las del grupo B tienen grupos amino y las del grupo A tienen grupos NH-C=O-CH3.
TOXICOCINÉTICA Tienen una absorción oral escasa y son indetectables 24 horas tras la exposición en sangre, músculo, leche y huevos, pero si pueden detectarse en hígado y riñón. Se eliminan por las heces y la orina.
TOXICODINAMIA Son similares a la esfingosina, por lo que pueden intercambiarse. Tienen una inhibición competitiva con 2 enzimas, la Esfinganina-N-aciltransferasa y la Esfingosina-N-aciltransferasa, por lo que inhiben la síntesis de los esfingolípidos que forman parte de la bicapa lipídica.
MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la conversión de esfinganina en esfingosina y la reacilación de la esfingosina, provocando que ambas se acumulen (suben sus niveles) y que se reduzcan los niveles de esfingolípidos complejos.
A su vez, la esfingosina, inhibe los canales de calcio tipo L, provocando: - Edema pulmonar: Disminuye la contracción del miocardio, provocando un fallo ventricular izquierdo. Es muy habitual en porcino.
- Edema cerebral: Pérdida de tono en las arteriolas cerebrales, produciendo una mayor permeabilidad hematoencefálica. Se da en los équidos.
63 PATOLOGÍA Afectan al hígado de todas las especies, al pulmón y esófago en cerdo, al cerebro en caballo y al riñón en oveja.
- Équidos: Leucoencefalomalacia (LEM) o Hepatotoxicidad. El LEM es la inflamación o reblandecimiento de la sustancia blanca del encéfalo. También causa síntomas neurológicos con hiperexcitabilidad, animales erráticos, ataxia, ceguera, parálisis… - Cerdos: Hepatotoxicidad o EPP (enteropatía proliferativa porcina o edema pulmonar) con disnea, cianosis, inactividad, muerte repentina. También edema intersticial y alveolar.
- Son hepatotóxicas y nefrotóxicas en todas las especies.
- Son teratogénicas y carcinógenas en esófago e hígado.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Se detectan en el alimento mediante ELISA o test rápidos.
No hay un tratamiento.
ZEARALENONA O F2 Es una micotoxina estrógenica producida por el hongo Fusarium graminearum, y se comercializa ilegalmente como anabolizante. Contamina los granos de cereal (maíz, trigo, cebada, arroz…) y forrajes durante el almacenamiento.
Se encuentra tanto en el campo como en el almacén y necesita ciertas condiciones para su crecimiento, como humedad mayor del 20%, Tª 20 – 25º C, oxígeno. Suele coincidir con DON (Deoxinivalenol o vomitoxina).
TOXICIDAD Y CINÉTICA El cerdo es el animal más sensible a esta intoxicación.
Tras una exposición oral, se absorbe rápidamente entre 80 – 85% por el intestino. Se acumula en tejidos reproductores, como el ovario y el útero, y en el tejido adiposo. Tiene una vida media de 86 horas.
Sufre biotransformación a α y β zearalenol, siendo el α el metabolito más tóxico. También sufren glucuronización y circulación enterohepática.
Se elimina por huevos y leche a dosis muy altas.
TOXICODINAMIA Tanto la F2 como sus metabolitos pueden interaccionar directamente con el receptor que se une al 17-betaestradiol, un receptor Estrogénico citosólico. Alteran el eje hipotálamo hipofisario y la LH, que la inhibe y dura unos 40 días. Las hembras prepuberales son muy sensibles.
SÍNTOMAS Produce hiperestrogenismo, que cursa con: - Edema vulvar, vulvovaginitis, prolapso vaginal y rectal.
- Hipertrofia del miometrio y secreciones.
- Hiperplasia mamaria.
- Esterilidad y abortos.
- Pseudopreñez y ausencia de líbido.
TRATAMIENTO Si se elimina el alimento contaminado, los síntomas desaparecen en 3 – 7 semanas. No hay un tratamiento específico eficaz ni antídoto.
TRICOTECENAS Son numerosas micotoxinas que coexisten y que son producidas por varios géneros de hongos, como Fusarium, Stachylobotrys… Se encuentran en los cereales o el heno, y crecen en condiciones de frío (6 – 12º C).
Hay varios tipos: Su toxicidad es D > A > B > C.
- A: T2, Das… Son muy tóxicas y aparecen a baja Tª.
- B: DON (4-desoxinivalenol o vomitoxina), nivalenol… El DON aparece junto a la Zearalenona.
- C: Crotocina.
- D: Macrocíclicos muy tóxicos.
Afectan a cerdos > roedores > perro > gato > gallina > rumiantes.
64 Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 19- Micotoxinas TOXICOCINÉTICA Los cerdos son muy sensibles. En las aves, hay poca absorción e intensa metabolización por los microbios intestinales.
Sufren un metabolismo de fase I y II, con glucuronación y reducción del epóxido. En el rumen, sufren detoxificación por la flora. Tienen una eliminación rápida por orina y heces, y mínima por leche y huevos.
TOXICODINAMIA Inhiben la síntesis proteica, de RNA y de DNA. Estimulan la peroxidación lipídica y la formación de radicales oxigenados. También induce la apoptosis y la inmunosupresión.
ESTAQUIBOTRIOTOXICOSIS Son triotecenas del hongo Stachybotrys y la especie más sensible son los équidos.
- Forma aguda: Es atípica y se da a grandes dosis. Irritación nerviosa, arritmias cardíacas, hemorragias, edema pulmonar, necrosis muscular y úlceras orales.
- Forma crónica: Es lenta, con 3 fases.
 Fase I: Tras 1 – 6 días. Irritación y necrosis en boca, nariz, disfagia y hemorragias.
 Fase II: 15 – 50 días. Leucopenia y trombocitopenia.
 Fase III: 1 – 6 días. Mayor leucopenia y trombocitopenia, fiebre, anorexia, cólicos, pérdida de peso, septicemia y muerte.
SÍNTOMAS A dosis bajas, provocan el rechazo del alimento, y a dosis altas, vómitos y diarreas por una mala absorción.
También producen inmunosupresión, coagulopatías y hemorragias, necrosis en tejidos mitóticos (mucosa intestinal, piel, médula ósea, bazo, testículo y ovario), pérdida de peso y de producción.
Según la especie provocan: - Cerdo: Rechazo del alimento, pérdida de peso, irritación GI, con diarrea, cólico y prolapso rectal.
- Équidos: Son resistentes al DON por su microflora, pero muy sensibles a la T2.
- Rumiantes: Rechazo del alimento, menor producción y lesiones ulcerosas. Son muy resistentes al DON.
- Aves: Rechazo del alimento, pérdida de peso, menor puesta y menor crecimiento con la T2.
TRATAMIENTO Hay que retirar el alimento contaminado y los síntomas desaparecerán en 7 días. En el cerdo, se da carbón activo para frenar la circulación enterohepática de la T2.
OCRATOXINA - OTA Es una nefrotoxina producida por los hongos Aspergillus y Penicillium. Según su contenido en cloro, están los tipos A, B y C. Contamina los cereales, cacahuetes, hortalizas, frutas… Los Aspergillus las producen con alta humedad y Tª, mientras que los Penicillium tienen un mayor rango hasta 5º C.
Se encuentra frecuentemente en la comida para animales en una dosis de 25 ppm y en humana de 100 ppb.
TOXICIDAD Puede afectar a todas las especies, siendo el cerdo el más afectado con una DL50 de 0’2 – 1 mg/Kg. También afecta al perro y pollo, y los roedores y rumiantes son los más resistentes.
Es nefrotóxica, neurotóxica, inmunotóxica y carcinógena.
TOXICOCINÉTICA Se absorbe en el estómago e intestino, y se distribuye por el hígado y, principalmente, por el riñón.
En los rumiantes, la OTA-A se hidroliza por la flora habitual del rumen, por lo que son más resistentes.
Es eliminada lentamente por la bilis y la orina, y algo por la leche, aunque no en rumiantes.
TOXICODINAMIA Inhibe la síntesis proteica y de RNA. También inhibe la respiración mitocondrial en el tejido renal y hepático, y la síntesis de ATP.
65 PATOLOGÍA A dosis elevadas produce inmunosupresión y nefropatía, que cursa con degeneración de los túbulos proximales, atrofia del epitelio tubular, fibrosis intersticial en le corteza y glomérulos hialinizados.
SIGNOS CLÍNICOS - Insuficiencia renal con glucosuria, cetonuria y proteinuria.
Hemorragias.
Inhibición del crecimiento.
Reducción del peso corporal.
Reducción de la producción de huevos.
TRATAMIENTO Hay que eliminar el alimento contaminado. Se da una recuperación lenta, según la gravedad de la lesión renal.
RESUMEN CUADRO / TOXICOSIS TOXINAS ESPECIES AFECTADAS HONGO PRODUCTOR Aflatoxicosis Aflatoxinas Todas Aspergillus Ergotismo Alcaloides ergóticos Festucosis Alcaloides ergóticos (ergovalina) 66 SIGNOS CLÍNICOS Inhibición del crecimiento, hepatotoxicosis, carcinógeno Claviceps Bovino y équido.
Aves, cerdo, carnívoros… Neotyphodium Zearalenona Cerdo Fusarium Ocratoxina Cerdo, perro, aves Aspergillus y Penicillium Nefrotoxicidad Citrinina Cerdo Aspergillus y Penicillium Nefrotoxicidad Fumonisinas Équido, cerdo… Fusarium verticillioides Équido: Edema cerebral.
Cerdo: Edema pulmonar.
Carcinógeno, teratógeno.
Tricotecenas Tipo A: T2, DAS Équidos, rumiantes y aves Fusarium Rechazo del alimento, vómitos, necrosis, pérdida de peso y producción.
Rumiantes: Lesiones ulcerosas en digestivo.
Tricotecenas Tipo B: DON, Vomitoxina Cerdo Fusarium Rechazo del alimento, vómitos, diarrea, cólico, pérdida de peso.
Tricotecenas Équidos Stachybotrys Cojeras, pérdida de peso, hipertermia, gangrena, agalaxia, abortos… Hiperestrogenismo Forma crónica con 1: necrosis; 2: leucopenia y trombocitopenia; 3: cólicos, pérdida de peso, muerte.
Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 19- Micotoxinas T. 19 MICOTOXINAS Son metabolitos secundarios tóxicos producidos por organismos del Reino Fungi, principalmente por los géneros Aspergillus (aflatoxinas), Fusarium (fumonisinas) y Penicillium.
Los factores que afectan al crecimiento de hongos productores de micotoxinas son las condiciones climáticas (sobre todo la humedad), recolección defectuosa de vegetales, defectos en su almacenamiento… La humedad tiene que oscilar entre 10 – 33%, y la HR tiene que ser mayor que el 70%. La temperatura puede oscilar entre 4 – 35º C. De todas formas, aunque haya crecimiento del hongo productor, no quiere decir que haya producción de micotoxinas.
CLASIFICACIÓN - Según su origen:  De campo: Fusarium, Alternaria, Aspergillus.
 De almacenamiento: Penicillium, Aspergillus.
- Según su cuadro tóxico:  Digestivo: Gibberella y Trichothecium.
 Hepático: Aspergillus y Penicillium.
 Nefrotóxico: Aspergillus y Penicillium.
 Neurotóxico: Aspergillus, Penicillium y Gleotinia.
 Carcinógeno: Aspergillus, Penicillium y Fusarium.
 Estrogénico: Fusarium, Gibberella y Trichothecium.
TOXICOCINÉTICA Las micotoxinas se encuentran en micelios y esporas, o son excretadas. La exposición es casi siempre por vía oral y se distribuyen con especificidad tisular, destacando el hígado, riñón y el sistema nervioso.
AFLATOXINAS Son las micotoxinas más importantes, por ser las más frecuentes y peligrosas. Proceden de hongos del género Aspergillus, de las especies A. flavus y A. parasiticus. Se encuentran en cereales, semillas, frutos secos… Contaminan el campo y el almacén.
Requieren una serie de condiciones para su crecimiento: - Humedad elevada, 80 – 85%.
- Temperatura 13 – 42º C, siendo óptima 25 – 30º C.
- Sustratos como el carbono, nitrógeno o azúcares.
Son cumarinas conjugadas con dihidrofuranos, y se nombran con las letras B (blue), G (green) y M (milk). La aflatoxina B1 es la más tóxica.
Sus efectos son: mutagénicas, carcinógenas, hepatotóxicas, inmunosupresoras, teratogénicas, efectos en la reproducción y el crecimiento.
TOXICIDAD La DL50 es muy variable entre especies, oscilando entre 0’3 – 9 mg/kg.
A la toxicidad aguda son muy sensibles las aves de corral, cerdos, terneros, perros y peces. La toxicidad crónica produce carcinogénesis, provocando tumores hepáticos.
TOXICOCINÉTICA Se absorben en el intestino y en el rumen, más en los animales jóvenes. La detoxificación se da en la fase II por conjugación con GSH (glutation), glucurónido o sulfato, y se metabolizan por hidroxilación a M1 y M2.
Se eliminan por la leche, huevos, orina, semen, bilis y heces.
TOXICODINAMIA Sufren una importante biotransformación en el hígado. Se bioactivan a AFB1-8,9-epóxido, que forma aductos con la N7-guanidina, que se comporta como si fuera timina. Así se inhibe la replicación del DNA, RNA y proteínas, lo que origina el hígado graso, coagulopatías e inmunosupresión.
61 AFLATOXINAS COMO RESIDUOS LÁCTEOS Se pueden generar en el producto ya procesado. Aparecen a las 12 – 24 horas tras la ingestión y desaparecen a las 24 – 72 horas tras la exposición. Se encuentran la AFB1 y AFM1, con mayor eliminación en la leche temprana. El umbral en la dieta no debe superar las 15 ppb.
CARNE Aparecen la AFB1 y AFM1, y son abundantes en hígado, riñón y molleja, apareciendo poco en la carne. Tras 2 semanas sin exposición se eliminan todos los residuos.
PATOLOGÍAS - Enfermedad X de los pavos.
Hepatitis epizoótica en perros.
Intoxicación por maíz con moho en cerdos.
Carcinógeno en trucha.
SÍNTOMAS - Cuadro agudo: Muerte asintomática o sistémica (ataxia, disnea, hemorragias, diarrea…).
- Cuadro crónico: Ictericia, hematomas, gastroenteritis, tumores.
Hay un aumento de las enzimas hepáticas (gamma-GT, AST, SDH…) en el suero.
LESIONES - Edemas: Anasarca, edema peritoneal, torácico, de la vesícula y conducto biliar, de la pared del abomaso, del mesenterio del colon y del cerebro.
- Hemorragias: Tracto GI, cavidades corporales, órganos, serosas del epicardio, endocardio, músculo esquelético, tejido perirrenal y vejiga de la orina.
- Lesiones hepáticas: Hígado graso, hinchado, friable y congestionado. Necrosis hepática, fibrosis temprana con ictericia.
- Lesiones renales: En túbulo proximal y glomérulos.
- Lesiones en corazón: Degeneración de las fibras cardiacas.
- Lesiones en cerebro: Degeneración focal en los hemisferios y encefalopatía hepática.
TRATAMIENTO Hay que eliminar el alimento contaminado y hacer un tratamiento sintomático. Se pueden administrar suplementos en la dieta con colina, metionina y N-acetilcisteína.
PREVENCIÓN Para evitar la formación de las micotoxinas hay que administrar granos resistentes a los hongos, evitar daños en el cereal, conservarlos bien controlando la humedad y la Tª, utilizar antifúngicos.
Para evitar el consumo hay que realizar unos muestreos adecuados para detectar su presencia y sus niveles, y se pueden utilizar adsorbentes.
ERGOTISMO – FESTUCOSIS El ergotismo es la intoxicación producida por comer centeno contaminado con cornezuelo, del hongo Claviceps purpurea. Este hongo produce alcaloides del ácido lisérgico, como la ergotamina, ergonovina…, y parasitan el ovario de los cereales y las gramíneas. Su estructura es similar a aminas biogénicas vasoconstrictoras con usos farmacéuticos.
La festucosis es la intoxicación por comer festuca contaminada por el hongo endofítico Neotyphodium coenophialum. Parasita festucas utilizadas para el forraje y crea una simbiosis con ellas, ya que los tóxicos hacen que la planta sea más resistente. Produce toxinas endofíticas, alcaloides como la ergovalina.
TOXICOCINÉTICA Se absorben en el rumen e intestino delgado. El hígado elimina rápidamente los alcaloides de la sangre, y son excretados por la bilis, orina y heces.
62 Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 19- Micotoxinas TOXICODINAMIA Los alcaloides son agonistas de los receptores α2-adrenérgicos y de la dopamina D2. Por esto, se producen dos efectos: - Actividad dopaminérgica, sobre los receptores dopamina D2:  Inhiben la secreción de prolactina, produciendo agalaxia.
 Hipertermia por desgranulación del centro hipotalámico.
 Efecto en otras hormonas reproductivas, como la progesterona, causando problemas en la preñez.
 Efectos sobre el SNC.
- Sobre los receptores α2-adrenérgicos:  Reducción del flujo sanguíneo por vasoconstricción, gangrena de las extremidades, parálisis de las fibras nerviosas por dosis repetidas y lesión directa del endotelio capilar.
 Vasoconstricción por agonismo serotoninérgico-2.
CUADRO CLÍNICO Produce ergotismo gangrenoso con lesiones cutáneas y gangrenosas en la cola y las extremidades, por la vasoconstricción. Hipertermia y fallos en la reproducción. En ocasiones, ergotismo neurotóxico con cuadro nervioso, convulsiones… SÍNTOMAS - Bovino: Cojera posterior, gangrena (comenzando por las extremidades posteriores, orejas, nariz y rabo), - hipertermia, efecto en el pelaje, pérdida de peso por comer menos.
Aves: Gangrena en cresta, pico, patas…, pérdida de peso y debilidad.
Corderos: Cuadro moderado con hipertermia y gangrena solo en la lengua.
Cerdos: Agalaxia, inhibición del crecimiento y de la reproducción.
Équidos: Agalaxia, abortos, potros débiles y pequeños.
Carnívoros: Abortos.
TRATAMIENTO Hay que eliminar el alimento contaminado. Se administra domperidona, un antagonista de la dopamina, para evitar la agalaxia y los efectos uterinos en las yeguas. Los animales con gangrena son sacrificados.
FUMONISINAS Son micotoxinas carcinógenas que proceden del hongo Fusarium verticillioides y contaminan los cereales, especialmente el maíz.
Hay varios tipos, siendo las más tóxicas la B1 y B2. Las del grupo B tienen grupos amino y las del grupo A tienen grupos NH-C=O-CH3.
TOXICOCINÉTICA Tienen una absorción oral escasa y son indetectables 24 horas tras la exposición en sangre, músculo, leche y huevos, pero si pueden detectarse en hígado y riñón. Se eliminan por las heces y la orina.
TOXICODINAMIA Son similares a la esfingosina, por lo que pueden intercambiarse. Tienen una inhibición competitiva con 2 enzimas, la Esfinganina-N-aciltransferasa y la Esfingosina-N-aciltransferasa, por lo que inhiben la síntesis de los esfingolípidos que forman parte de la bicapa lipídica.
MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la conversión de esfinganina en esfingosina y la reacilación de la esfingosina, provocando que ambas se acumulen (suben sus niveles) y que se reduzcan los niveles de esfingolípidos complejos.
A su vez, la esfingosina, inhibe los canales de calcio tipo L, provocando: - Edema pulmonar: Disminuye la contracción del miocardio, provocando un fallo ventricular izquierdo. Es muy habitual en porcino.
- Edema cerebral: Pérdida de tono en las arteriolas cerebrales, produciendo una mayor permeabilidad hematoencefálica. Se da en los équidos.
63 PATOLOGÍA Afectan al hígado de todas las especies, al pulmón y esófago en cerdo, al cerebro en caballo y al riñón en oveja.
- Équidos: Leucoencefalomalacia (LEM) o Hepatotoxicidad. El LEM es la inflamación o reblandecimiento de la sustancia blanca del encéfalo. También causa síntomas neurológicos con hiperexcitabilidad, animales erráticos, ataxia, ceguera, parálisis… - Cerdos: Hepatotoxicidad o EPP (enteropatía proliferativa porcina o edema pulmonar) con disnea, cianosis, inactividad, muerte repentina. También edema intersticial y alveolar.
- Son hepatotóxicas y nefrotóxicas en todas las especies.
- Son teratogénicas y carcinógenas en esófago e hígado.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Se detectan en el alimento mediante ELISA o test rápidos.
No hay un tratamiento.
ZEARALENONA O F2 Es una micotoxina estrógenica producida por el hongo Fusarium graminearum, y se comercializa ilegalmente como anabolizante. Contamina los granos de cereal (maíz, trigo, cebada, arroz…) y forrajes durante el almacenamiento.
Se encuentra tanto en el campo como en el almacén y necesita ciertas condiciones para su crecimiento, como humedad mayor del 20%, Tª 20 – 25º C, oxígeno. Suele coincidir con DON (Deoxinivalenol o vomitoxina).
TOXICIDAD Y CINÉTICA El cerdo es el animal más sensible a esta intoxicación.
Tras una exposición oral, se absorbe rápidamente entre 80 – 85% por el intestino. Se acumula en tejidos reproductores, como el ovario y el útero, y en el tejido adiposo. Tiene una vida media de 86 horas.
Sufre biotransformación a α y β zearalenol, siendo el α el metabolito más tóxico. También sufren glucuronización y circulación enterohepática.
Se elimina por huevos y leche a dosis muy altas.
TOXICODINAMIA Tanto la F2 como sus metabolitos pueden interaccionar directamente con el receptor que se une al 17-betaestradiol, un receptor Estrogénico citosólico. Alteran el eje hipotálamo hipofisario y la LH, que la inhibe y dura unos 40 días. Las hembras prepuberales son muy sensibles.
SÍNTOMAS Produce hiperestrogenismo, que cursa con: - Edema vulvar, vulvovaginitis, prolapso vaginal y rectal.
- Hipertrofia del miometrio y secreciones.
- Hiperplasia mamaria.
- Esterilidad y abortos.
- Pseudopreñez y ausencia de líbido.
TRATAMIENTO Si se elimina el alimento contaminado, los síntomas desaparecen en 3 – 7 semanas. No hay un tratamiento específico eficaz ni antídoto.
TRICOTECENAS Son numerosas micotoxinas que coexisten y que son producidas por varios géneros de hongos, como Fusarium, Stachylobotrys… Se encuentran en los cereales o el heno, y crecen en condiciones de frío (6 – 12º C).
Hay varios tipos: Su toxicidad es D > A > B > C.
- A: T2, Das… Son muy tóxicas y aparecen a baja Tª.
- B: DON (4-desoxinivalenol o vomitoxina), nivalenol… El DON aparece junto a la Zearalenona.
- C: Crotocina.
- D: Macrocíclicos muy tóxicos.
Afectan a cerdos > roedores > perro > gato > gallina > rumiantes.
64 Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 19- Micotoxinas TOXICOCINÉTICA Los cerdos son muy sensibles. En las aves, hay poca absorción e intensa metabolización por los microbios intestinales.
Sufren un metabolismo de fase I y II, con glucuronación y reducción del epóxido. En el rumen, sufren detoxificación por la flora. Tienen una eliminación rápida por orina y heces, y mínima por leche y huevos.
TOXICODINAMIA Inhiben la síntesis proteica, de RNA y de DNA. Estimulan la peroxidación lipídica y la formación de radicales oxigenados. También induce la apoptosis y la inmunosupresión.
ESTAQUIBOTRIOTOXICOSIS Son triotecenas del hongo Stachybotrys y la especie más sensible son los équidos.
- Forma aguda: Es atípica y se da a grandes dosis. Irritación nerviosa, arritmias cardíacas, hemorragias, edema pulmonar, necrosis muscular y úlceras orales.
- Forma crónica: Es lenta, con 3 fases.
 Fase I: Tras 1 – 6 días. Irritación y necrosis en boca, nariz, disfagia y hemorragias.
 Fase II: 15 – 50 días. Leucopenia y trombocitopenia.
 Fase III: 1 – 6 días. Mayor leucopenia y trombocitopenia, fiebre, anorexia, cólicos, pérdida de peso, septicemia y muerte.
SÍNTOMAS A dosis bajas, provocan el rechazo del alimento, y a dosis altas, vómitos y diarreas por una mala absorción.
También producen inmunosupresión, coagulopatías y hemorragias, necrosis en tejidos mitóticos (mucosa intestinal, piel, médula ósea, bazo, testículo y ovario), pérdida de peso y de producción.
Según la especie provocan: - Cerdo: Rechazo del alimento, pérdida de peso, irritación GI, con diarrea, cólico y prolapso rectal.
- Équidos: Son resistentes al DON por su microflora, pero muy sensibles a la T2.
- Rumiantes: Rechazo del alimento, menor producción y lesiones ulcerosas. Son muy resistentes al DON.
- Aves: Rechazo del alimento, pérdida de peso, menor puesta y menor crecimiento con la T2.
TRATAMIENTO Hay que retirar el alimento contaminado y los síntomas desaparecerán en 7 días. En el cerdo, se da carbón activo para frenar la circulación enterohepática de la T2.
OCRATOXINA - OTA Es una nefrotoxina producida por los hongos Aspergillus y Penicillium. Según su contenido en cloro, están los tipos A, B y C. Contamina los cereales, cacahuetes, hortalizas, frutas… Los Aspergillus las producen con alta humedad y Tª, mientras que los Penicillium tienen un mayor rango hasta 5º C.
Se encuentra frecuentemente en la comida para animales en una dosis de 25 ppm y en humana de 100 ppb.
TOXICIDAD Puede afectar a todas las especies, siendo el cerdo el más afectado con una DL50 de 0’2 – 1 mg/Kg. También afecta al perro y pollo, y los roedores y rumiantes son los más resistentes.
Es nefrotóxica, neurotóxica, inmunotóxica y carcinógena.
TOXICOCINÉTICA Se absorbe en el estómago e intestino, y se distribuye por el hígado y, principalmente, por el riñón.
En los rumiantes, la OTA-A se hidroliza por la flora habitual del rumen, por lo que son más resistentes.
Es eliminada lentamente por la bilis y la orina, y algo por la leche, aunque no en rumiantes.
TOXICODINAMIA Inhibe la síntesis proteica y de RNA. También inhibe la respiración mitocondrial en el tejido renal y hepático, y la síntesis de ATP.
65 PATOLOGÍA A dosis elevadas produce inmunosupresión y nefropatía, que cursa con degeneración de los túbulos proximales, atrofia del epitelio tubular, fibrosis intersticial en le corteza y glomérulos hialinizados.
SIGNOS CLÍNICOS - Insuficiencia renal con glucosuria, cetonuria y proteinuria.
Hemorragias.
Inhibición del crecimiento.
Reducción del peso corporal.
Reducción de la producción de huevos.
TRATAMIENTO Hay que eliminar el alimento contaminado. Se da una recuperación lenta, según la gravedad de la lesión renal.
RESUMEN CUADRO / TOXICOSIS TOXINAS ESPECIES AFECTADAS HONGO PRODUCTOR Aflatoxicosis Aflatoxinas Todas Aspergillus Ergotismo Alcaloides ergóticos Festucosis Alcaloides ergóticos (ergovalina) 66 SIGNOS CLÍNICOS Inhibición del crecimiento, hepatotoxicosis, carcinógeno Claviceps Bovino y équido.
Aves, cerdo, carnívoros… Neotyphodium Zearalenona Cerdo Fusarium Ocratoxina Cerdo, perro, aves Aspergillus y Penicillium Nefrotoxicidad Citrinina Cerdo Aspergillus y Penicillium Nefrotoxicidad Fumonisinas Équido, cerdo… Fusarium verticillioides Équido: Edema cerebral.
Cerdo: Edema pulmonar.
Carcinógeno, teratógeno.
Tricotecenas Tipo A: T2, DAS Équidos, rumiantes y aves Fusarium Rechazo del alimento, vómitos, necrosis, pérdida de peso y producción.
Rumiantes: Lesiones ulcerosas en digestivo.
Tricotecenas Tipo B: DON, Vomitoxina Cerdo Fusarium Rechazo del alimento, vómitos, diarrea, cólico, pérdida de peso.
Tricotecenas Équidos Stachybotrys Cojeras, pérdida de peso, hipertermia, gangrena, agalaxia, abortos… Hiperestrogenismo Forma crónica con 1: necrosis; 2: leucopenia y trombocitopenia; 3: cólicos, pérdida de peso, muerte.
Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 20- Cloruro de Sodio T. 20 CLORURO DE SODIO – NaCl La intoxicación por cloruro de sodio, también llamada intoxicación por sal, hipernatremia o intoxicación por sodio, se produce principalmente porque los animales están privados de agua.
El sodio (Na+) es un nutriente mineral esencial, muy deseado por los animales. Las necesidades diarias de este mineral, junto con el agua, se incrementan en la lactación, durante el ejercicio y con la temperatura.
En el organismo, hay diversos mecanismos reguladores de sodio, como la sed, la ADH y la reabsorción renal, que determinan los límites en condiciones normales (mEq/L).
mEq/L Équidos 132-146 Bovino 132-152 Suidos 135-150 Cánidos 141-152 Felinos 147-156 Las dietas de los animales contienen un 0’5 – 1% de sal, aunque también se les puede dar bloques de minerales y sales. El sodio también se encuentra en las aguas (naturales, salmuera, de mar). La etiología de la intoxicación está en utilizar sueros lácteos como alimento o para pasta, mezclar incorrectamente los alimentos, usar la sal como emético o realizar tratamientos orales incorrectos con soluciones electrolíticas.
TIPOS DE INTOXICACIÓN - Intoxicación aguda: Hipernatremia aguda o toxicosis directa de sodio. Se dice directa porque se debe a una ingestión masiva de sodio, con aparición de los síntomas en 1 o 2 días. El animal más sensible es el cerdo, con una dosis tóxica de 2’2 g/Kg. Los équidos y los rumiantes necesitan unos 6 g/Kg y el perro 4 g/Kg.
- Intoxicación crónica: Hipernatremia crónica o toxicosis indirecta de sodio. Se debe al aumento de la concentración de sodio debido a la privación de agua, que puede ser por negligencias, congelación de las tuberías… Los síntomas aparecen en 4 – 7 días.
PATOGÉNESIS Cuando se sufre una hipernatremia, se activan los osmorreceptores que activan la ADH y el mecanismo de la sed.
Si no se corrige la intoxicación, el nivel de sodio en la sangre será excesivo, provocando: - Salida de agua intracelular e intersticial al fluido extracelular para intentar diluir el sodio de la sangre.
- El sodio puede atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al fluido cerebroespinal, siendo el SNC el más sensible.
- Las células cerebrales aumentan su osmolaridad intracelular para evitar la pérdida de agua.
- Si se produce rápidamente, se pierde mucha agua y las células encogen.
- El cerebro se encoge, provocando hemorragias y la inhibición de la glicolisis.
- Si la hipernatremia disminuye rápidamente, hay un edema cerebral, ya sea intoxicación aguda o crónica.
CUADRO CLÍNICO - Cerdo:  Signos tempranos: Anorexia, sed, intranquilidad, prurito.
 Signos avanzados: Movimientos erráticos, cabeza agachada, círculos o giros sobre un miembro, posición de perro sentado, acostado de lado.
 Terminal: Animales recostados de lado, movimientos de miembros, opistótonos.
 Muerte en 24 horas tras los síntomas.
- Ganado: Gastroenteritis, debilidad, anorexia, deshidratación, temblores, ataxia, parecen ciegos, convulsiones o parálisis parcial. Muerte en 24 horas desde los síntomas.
- Aves: Depresión, debilidad, disnea, muerte repentina.
- Perro: Vómitos a las horas de la ingestión, diarrea, temblores musculares e incluso ataques. En esta especie hay un pequeño margen, ya que su valor normal máximo es de 150 mEq/L y la intoxicación no se produce hasta los 180 mEq/L.
67 LESIONES - Irritación gástrica, úlceras y hemorragias, contenido seco.
- Lesiones histológicas limitadas al cerebro: Edema cerebral y meningitis.
- Acumulación eosinofílica perivascular en el cerdo, que desaparece a las 40 horas.
DIAGNÓSTICO Si el sodio sanguíneo (sérico) está por encima de los límites y de otros fluidos, y la concentración de sodio en el cerebro de mayor a 2.000 ppm, se trata de una intoxicación por sodio.
TRATAMIENTO Si no hay síntomas, hay que tratar la ingesta de sal con abundante agua y observar al animal durante horas.
En cambio, si hay síntomas, hay que recuperar el equilibrio agua-electrolitos lentamente, durante 2 o 3 días, para que no aparezca un edema. El consumo de agua debe ser inferior o igual a 0’5% del peso corporal cada varias horas.
Existe la determinación de la deficiencia de agua libre o DAL, que da como resultado la cantidad de litros de agua que un animal necesita para recuperar unos valores de sodio normales en sangre.
𝑵𝒂 𝒔𝒖𝒆𝒓𝒐 𝒎𝒆𝒅𝒊𝒅𝒐 𝑫𝑨𝑳 (𝑳) = 𝟎′ 𝟔 𝒙 𝒑𝒆𝒔𝒐 𝒄𝒐𝒓𝒑𝒐𝒓𝒂𝒍(𝑲𝒈) 𝒙 [ − 𝟏] 𝑵𝒂 𝒔𝒖𝒆𝒓𝒐 𝒏𝒐𝒓𝒎𝒂𝒍 El procedimiento será: - Se debe administrar el 50% o menos del DAL en 24 horas, y el resto en 48 horas.
- Reducir la concentración de suero a 0’5 – 1 mEq/L/hora.
 Si no hay deshidratación, administramos 5% de dextrosa a 3’7 mL/Kg/hora para disminuir el sodio sérico hasta 1 mEq/L/Hora.
- Los diuréticos, como la furosemida, evitan el edema pulmonar durante el tratamiento con fluidos.
- Los fluidos intravenosos deben estar ligeramente hipertónicos para evitar el edema cerebral.
 Se comienza con 170 mEq/L de sodio y se disminuye (más hipotónicos) tras desaparecer los síntomas.
- Si hay edema cerebral, se debe administrar manitol y dexametasona.
68 Toxicología Bloque IV- Toxicología Alimentaria Tema 21- Urea T. 21 UREA La intoxicación por urea, también por nitrógeno no proteico (NNP) e hiperamonemia en rumiantes.
Suele ser típica en los rumiantes, ya que las bacterias del rumen sintetizan urea.
El origen de la intoxicación es diverso: - Suplemento en la dieta de NNP, como urea (CO[NH2]2).
- Otros suplementos como acetato, bicarbonato, Carbamato, lactato, sulfato y fosfato amónicos, dicianodiamida, biuret… - Éstos se administran como melazas, en bloques minerales, con pienso, ensilados, paja… - Si los animales tienen acceso a fertilizantes con alto contenido en urea (40%).
Hay varios factores que predisponen la aparición de la intoxicación: - Dietas pobres en carbohidratos.
- Rumen con pH elevado.
- Hipertermia, que incrementa la actividad ureasa.
- Deshidratación.
- Estrés.
- Insuficiencia hepática.
- Alteraciones en la microflora del rumen.
PATOGÉNESIS La urea que ingresa en el rumen es transformada por la ureasa bacteriana en amoniaco (NH 3). Éste es utilizado para ser protonado (H+) y convertirse en ion amonio (NH4). El ion amonio en exceso puede provocar un aumento del pH de 5-6, que es lo normal, hasta 8-9, cuando se desprotona y pasa a la sangre en forma de amoníaco.
En el hígado, el amoníaco entra en el ciclo de la urea y se excreta.
En la sangre, puede producirse hiperamonemia, que provoca interferencia en la síntesis de energía a nivel sistémico provocando: - Inhibición del ciclo de Krebs y acidosis láctica.
- Interferencia con la energía en el SNC.
- Inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa.
- Acidosis metabólica sistémica e Hiperkalemia, produciendo paro cardíaco.
TOXICIDAD La DL de urea oral en caballos es de 4 g/Kg, pero es poco frecuente y de sales de amoníaco es de 1’5 g/Kg.
La dosis tóxica oral en ganado no adaptado es de 0’4 g/Kg y la dosis letal es de 1 – 1’5 g/Kg. Los animales adaptados toleran mayores dosis.
SÍNTOMAS Aparecen rápidamente, en 30 min., desde la ingesta de una dosis tóxica de NNP, y en muchos animales a la vez.
Los síntomas más comunes son: Inquietud, ataxia, temblores musculares, bruxismo (rechinar de dientes), salivación, debilidad, dificultad respiratoria, dolor y distensión abdominal. Es frecuente observar pulso en las yugulares. Otros síntomas son hipertermia, arritmias cardiacas, vómitos y cianosis.
Es un cuadro rápido, en menos de 4 horas los animales yacen, convulsionan y mueren.
LESIONES Las lesiones que se producen no son significativas, teniendo congestión generalizada, meteorismo, edema pulmonar y, a veces, hemorragias subepicárdicas y miocárdicas.
69 DIAGNÓSTICO Debe ser rápido y debemos tener una historia compatible con la exposición a NNP, síntomas compatibles y de curso rápido y grave, y datos laboratoriales.
Hay que comprobar el pH del rumen. Los animales afectados lo tendrán entre 8 y 9 y olor a amoníaco. Como confirmación, se puede determinar el amoníaco en suero o plasma, fluido ocular o ruminal, en muestras congeladas inmediatamente. Se tratará de una hiperamonemia si en suero o plasma hay más de 1 mg/dL y en rumen o abomaso más de 80 mg/dL.
TRATAMIENTO Debe ser muy rápido, se trata a muchos animales muy graves y es poco eficaz.
Será efectivo si no han pasado más de 20 minutos tras la aparición de los síntomas. Hay que administrar ácido acético (o vinagre) vía oral y abundante agua fría. Si los animales recaen, se les administra la mitad de la dosis de nuevo. Se puede aplicar una terapia de apoyo administrando fluidos y anticonvulsionantes.
Los animales que yacen o tienen convulsiones suelen morir.
PREVENCIÓN - Hay que administrar dietas abundantes en carbohidratos para estabilizar la flora bacteriana.
- Introducir NNP progresivamente, en 2 semanas.
- El contenido de urea debe suponer aproximadamente el 3% de cereales, 1% de la ración total o 1/3 del nitrógeno total.
- Prestar atención a los periodos de ayuno, ya que la flora puede desadaptarse.
70 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 22- Toxicología Vegetal T. 22 TOXICOLOGÍA VEGETAL TIPOS DE SÍNDROMES Hematúrico Saponinas y lectinas Cardíaco Leguminismos Hemorrágico Glucósidos cianogenéticos Nervioso Senevolismo y crucíferas PRINCIPALES GRUPOS TÓXICOS Alcaloides Taninos Lectinas Oxalatos Saponinas Cumarinas Glucósidos cardíacos y cianogenéticos Fotosensibilizantes Aceites esenciales SÍNDROME HEMATÚRICO Se produce por taninos y fenoles.
Están en plantas de los géneros Amaranthus, Allium, Spartium y Aesculus.
SÍNDROMES CARDÍACOS Por los géneros Digitalis, Strophantus, Nereum, Helleborus, Taxus, Scilla y Convallaria.
SÍNDROMES NERVIOSOS Se clasifican según el mecanismo de acción: - Alteración de los canales de sodio: Aconitum napellus, Lupinus polyphyllus, Rhododendron spp… - Estimulantes de médula.
- Convulsionantes: Las cicutas (Cicuta virosa, Conium maculatum, Aethusa cynapium).
- Solanáceas: Las hay de acción central (Solanum dulcamara), de acción periférica (Atropa belladona y Datura stramonium) y de acción ganglionar (Nicotiana tabacum).
SÍNDROMES DIGESTIVOS Según lo que provocan están: - Cuadro digestivo: Arum maculatum.
- Hepatotoxicosis: Senecio jacobea.
- Fotosensibilizantes: Trifolium repens.
- Otras: Brionia dioica, Colchicum autumnale, Euphorbia cyparissias, Rhamnus cathartica.
SAPONINAS Se encuentran en Agrostemma githago, Gº Beta (remolacha), Glycine máxima (soja), Medicago sativa (alfalfa), Paris quadrifolia.
71 LECTINAS Son Ricinus communis y Abrus precatorius.
CRUCÍFERAS, SENEVOLISMO Son Lepidium draba, Lolium temulantum, Raphanus raphanistrum y Sinapis arvensis.
72 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 23- Nitratos y Nitritos T. 23 NITRATOS Y NITRITOS Intoxicación por Sustancias Metahemoglobinizantes La metahemoglobina es la hemoglobina oxidada (Hb-Fe3+), el hierro en forma férrica. Los nitratos no son tóxicos, pero se reducen rápidamente a nitritos, que convierten la hemoglobina en metahemoglobina.
La función de la hemoglobina es transportar oxígeno a los tejidos, en concreto, 4 átomos de O 2. Si el átomo de hierro de la Hb se oxida, convirtiéndose en metaHb, pierde esta función vital. La sangre con metaHb tiene un color achocolatado.
MECANISMOS REDUCTORES DE METAHB - NADH metahemoglobina reductasa o NADH-diaforasa: Se trata de una cadena de reducciones redox y es el responsable del 95% de la reducción de metaHb. Un citocromo B5 del eritrocito se oxida para reducir la metaHb en Hb. Por encima del 2% de metaHb se considera patología.
- Reductasa latente o diaforasa unida a NADPH: No reduce mucha cantidad de metaHb ya que necesita flavinas como cofactores.
- Glutation reducido: Responsable de la reducción del 12% de la metaHb.
- Ácido ascórbico: Responsable de la reducción del 16% de la metaHb.
CAUSAS DE METAHEMOGLOBINEMIA - Exposición a agentes que oxidan hierro hémico.
- Causas congénitas: Deficiencias en mecanismos reductores fisiológicos.
- Anormalidades estructurales de la Hb.
FUENTES DE METAHEMOGLOBINIZANTES - Nitratos / Nitritos:  Plantas acumuladoras de nitratos.
 Aguas con bacterias nitrorreductoras.
 KNO3 como diurético.
 Dinitrofenoles (herbicidas).
 Materia orgánica y jugos de ensilados en agua.
- Aminas aromáticas: Anilinas, bencidina, diclorobencidina, naftilaminas… - Cloratos: Herbicidas y desfoliantes.
- Otros: Quinonas, sulfonamidas, anestésicos locales… PLANTAS ACUMULADORAS DE NITRATOS Algunos ejemplos son el maíz, mijo, sorgo, avena, Gº Lolium, trigo, Gº Brassica… Las plantas utilizan los nitratos para producir sus proteínas y este tipo de intoxicación es más frecuente en rumiantes, por consumir estas plantas. En los monogástricos, la intoxicación es más habitual por otras vías.
La acumulación de NO3 en las plantas depende de: - Especie vegetal.
- Partes de la planta. Más en tallo.
- Edad. Más en jóvenes.
- Exceso de fertilizantes, que acelera su metabolismo.
- Clima. La sequía hace que se acumulen más.
- Lesiones foliares. Provocan que no se realice la fotosíntesis con normalidad y, como en esta ruta se consumen nitratos, se acumulan.
- Procesado de las plantas.
PROBLEMA DE LOS NITRATOS En los rumiantes y équidos, los nitratos se reducen en el rumen a nitritos, y éstos a amonio. Si hay un consumo excesivo, se sobrepasa la capacidad de las bacterias de utilizar los nitritos y pasan a la sangre, donde difunden a los eritrocitos y oxidan la Hb directamente, sin ser metabolizados, por los que se les llama oxidantes directos.
En los monogástricos, los nitritos se obtienen de otras fuentes.
73 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS NITRITOS Oxidan el hierro ferroso (Fe2+) a férrico (Fe3+), por lo que la Hb pasa a metaHb. Falta oxígeno en los tejidos porque ni se une ni se libera de la metaHb, provocando una hipoxia anémica*.
Los nitritos y las hidroxilaminas producen vasodilatación por conversión a óxido nítrico (NO), produciendo una hipoxia hipocinética.
*Tipos de hipoxia: - Hipoxia arterial: Obstrucción, depresores respiratorios. Falta oxígeno en la sangre.
- Hipoxia anémica: Menor Hb funcional. Hay una presión parcial de oxígeno normal en sangre, pero falla su transporte.
- Hipoxia hipocinética: Disminución de flujo por paro cardíaco o vasodilatación. Problema en la circulación sanguínea.
- Hipoxia histotóxica: Incapacidad celular de utilizar el oxígeno. Todo está bien, menos el tejidos dañado.
TOXICIDAD Depende de la concentración de metaHb: - Concentración normal: 1 – 2%.
- 10 – 15%: Piel y mucosas cianóticas, pero marrones.
- 20 – 40%: Rigidez del tronco, cefalea, fatiga y debilidad.
- 40 – 60%: Letargia, disnea, bradicardia, obnubilación.
- 60 – 80%: Convulsiones, coma, muerte.
También hay que tener en cuenta otros niveles, como: - Dosis letal de nitratos: ≤ 1 g/Kg en rumiantes.
- Dosis letal de nitritos: 150 mg/Kg en rumiantes y 70 mg/Kg en cerdo.
- Anilinas: 200 – 300 mg/Kg en humano.
- Cloratos: 1 g/Kg en bovino, 2 g/Kg en ovino.
SÍNTOMAS El cuadro clásico presenta debilidad, cianosis, ataxia, colapso y muerte. Algunos animales pueden presentar taquipnea. También hay sintomatología gastrointestinal, ya que son irritantes de la mucosa digestiva. Otros animales permanecen erguidos, pero se colapsan y mueren en pocos minutos.
La sangre es oscura, achocolatada, que puede aparecer por orificios naturales. Este color desaparece varias horas después de morir.
A veces, se producen abortos a los 3 – 7 días tras los episodios agudos, o con 0’6 – 1% de nitrato.
LESIONES Las lesiones son muy características, aunque no sirven para el diagnóstico.
- Tejidos de color castaño por falta de oxígeno.
- Vísceras congestionadas con sangre líquida achocolatada.
- Degeneración de la grasa del hígado.
- Cianosis generalizada, con meninges oscurecidas.
- Degeneración cardíaca y renal.
- MetaHb precipitada en la orina, túbulos llenos de metaHb y necrosis del epitelio tubular.
DIAGNÓSTICO Es laboratorial: - Determinación de metaHb. Habrá metahemoglobinemia con valores mayores al 2%.
- Determinación de nitratos en fluido ocular, plasma o suero. Si en el fluido ocular hay más de 10 ppm, hay una exposición elevada. Si es más de 20 ppm, hay intoxicación.
- Determinación de nitrato en fluidos orgánicos, mediante el método difenilamina.
74 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 23- Nitratos y Nitritos TRATAMIENTO Primero se aplica un tratamiento general, controlando las funciones vitales, lavado de estómago, purgantes… Solo con esto se notará mejoría en el animal.
En casos más graves, hay que reducir la metaHb en Hb. Para ellos se administra azul de metileno vía intravenosa (dosis muy diluida de 1 – 2% en SSF, a 1 – 2 mg/Kg peso). La dosis total al final del tratamiento no debe superar los 7 – 10 mg/Kg, ya que el azul de metileno es muy oxidante. Solo se llega hasta los 10 mg/Kg en casos muy graves y repetible a menos dosis.
El azul de metileno se oxida a azul de leucometileno gracias a la enzima NADPH diaforasa. El azul de leucometileno es incoloro, y a la vez, se reduce la metaHb a Hb. La enzima vuelve a reducir el azul de leucometileno en azul de metileno. Hay que tener cuidado, ya que el azul de metileno es oxidante y, además de volver a formar metaHb, produce anemia, temblores y disnea.
Con este tratamiento, los tejidos se tiñen y la orina es de color verde oscura. La recuperación es inmediata y completa en 1 hora.
Si hay bajas concentraciones de metaHb, se puede administrar como complementario oxígeno hiperbárico (4 atm).
Si se trata de una metaHb hereditaria, se puede dar ácido ascórbico, en una dosis de 5 – 20 mg/Kg.
También hay que tratar la vasodilatación y el colapso circulatorio.
PREVENCIÓN El contenido en las plantas de nitrato debe ser menor o igual al 0’5%, si es más de 1’5% es tóxico.
Si el rumen contiene energía suficiente, podrá metabolizar más nitrato, por lo que se pueden dar suplementos de maíz.
Hay que evitar el acceso de los animales a campos abonados con nitratos o ciertos herbicidas, hasta transcurridas varias semanas.
Cortar el heno más alto.
75 76 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 24- Plantas Hepatotóxicas T. 24 PLANTAS HEPATOTÓXICAS ALCALOIDES PIRROLIZIDÍNICOS Son arilaminas cíclicas hepatotóxicas. Son ésteres de ácidos carboxílicos y pirrolizidina que actúan en las venas hepáticas y en el riñón. Destacan la Senecionina, la Monocrotalina y la Retrorsina.
Algunas de las plantas responsables de estas intoxicaciones son: - Senecio jacobea o hierba de Santiago.
- Senecio vulgaris o Senecio común.
- Crotalaria spectabilis.
- Heliotropium spp.
Estas plantas son plantas de mal sabor que contaminan el forraje, el heno o el grano, y son consumidas directamente cuando faltan otras plantas, al principio de la primavera, en sequía o con exceso de pastoreo.
Las concentraciones de alcaloides pirrolizidínicos (AP) no varían mucho en la planta verde o en la seca.
TOXICIDAD La DL50 es alta, oscilando entre 35 – 300 mg/Kg. La toxicidad de cada sustancia es: Retrorsina > Senecionina > Monocrotalina > Heliotrina.
El consumo de Senecio en un 1 – 5% del peso corporal produce lesiones hepáticas en pocas semanas. Los équidos y el vacuno son más sensibles que los pequeños rumiantes.
TOXICOCINÉTICA Tras la absorción intestinal, se acumulan en el hígado, pasan a la leche y pueden atravesar la placenta.
Se destoxifican por la oxidación a un N-óxido estable, y también se bioactivan a electrófilo.
Se eliminan por orina, bilis y leche.
TOXICODINAMIA Se bioactivan en pirroles electrofílicos, que son alquilantes radicales de N. Se unen covalentemente a proteínas (en los grupos tioles) y al DNA. Esto bloquea la replicación del DNA y su transcripción.
El efecto antimitótico genera megalocitos que, al morir, son sustituidos por material fibroso. Se produce una hiperamonemia por la menor función hepática.
También afectan al pulmón y al riñón, y son mutágenos, carcinógenos y teratógenos.
SÍNTOMAS La intoxicación es distinta según la planta consumida, teniendo seneciosis, crotalarismo, ictericia toxémica (heliotropos)… La sintomatología es característica, con una insuficiencia hepática acompañada, a veces, de insuficiencia pulmonar en el crotalarismo.
El daño se acumula lentamente, durante semanas o meses, pero los síntomas son repentinos.
Los síntomas más comunes son pérdida de peso, ictericia, dermatitis fotosensibilizante y comportamiento anormal por encefalopatía hepática e hiperamonemia.
En el vacuno provoca depresión con ataques agresivos, diarrea que origina prolapso rectal, dolor abdominal, ceguera y muerte en 2 – 3 días.
En el caballo provoca depresión, parecen ciegos, caminan sin sentido, ataxia, episodios de galope espontáneo que terminan en trauma y muerte.
LESIONES - Intoxicación aguda: Necrosis centrilobular con hemorragia.
- Intoxicación crónica: Necrosis hepatocelular en áreas de la porta, obstrucción de pequeñas venas e hipertensión de la vena porta, megalocitosis, fibrosis, hiperplasia de conductos biliares y, a veces, esteatosis hepática.
En el SNC causa encefalopatía espongiforme por hiperaminemia y también causa lesiones en el pulmón, riñón, estómago, intestino, páncreas… 77 DIAGNÓSTICO - Historia y síntomas.
- Bioquímica clínica: Gamma-glutamil transferasa, fosfatasa alcalina, transaminasas, hiperbilirrubinemia, hiperproteinemia, leucocitos inflamatorios.
- Biopsia hepática, necropsia o ultrasonidos: Hígado pequeño, duro o fibrótico, pálido.
TRATAMIENTO No existe tratamiento específico y eficaz. Hay un mal pronóstico porque los síntomas aparecen cuando el hígado está muy degenerado.
Se da una terapia de apoyo para ayudar a la regeneración hepática con fluidos intravenosos, glucosa y antibióticos, y cuidar las heridas por fotodermatitis.
Se usan donantes de grupos tioles como el glutation o N-acetilcisteína.
FITOTOXINAS FOTOSENSIBILIZANTES Son aquellos procesos producidos por sustancias que en el organismo se activan por la energía luminosa y se hacen inestables, adquiriendo entonces un carácter tóxico.
Suelen ser sustancias que fluorescen al excitarse con luz UV de 400 – 410 nm (banda Soret). En su estado excitado interaccionan con macromoléculas o con oxígeno molecular generando radicales libres tóxicos.
Pueden ser sustancias fluorescentes o hepatotóxicas que alteran el metabolito hepático.
Pueden tener varios orígenes: - Endógeno: Acumulación de porfirinas por alteraciones del metabolismo hepático.
- Exógeno: Fármacos, micotoxinas o sustancias vegetales:  Fármacos: Sulfamidas, antibióticos.
 Vegetales: Fagopirina, hipericina, filoeritrina, psolarenos… Las plantas responsables son: - Primarias: Agave lechugilla, Hypericum perforatum, Medicago sativa.
- Hepatógenas: Brassica napus, Tetradymia glabrata, Tribulus.
TOXICODINAMIA Suelen ser reacciones fotodinámicas dependientes de oxígeno. Las moléculas xenobióticas se excitan con la luz UVA y, al volver a su estado energético basal, ceden la energía al oxígeno molecular, que se convierte en singlete de oxígeno o se reduce para formar otros radicales libres altamente reactivos.
Estos productos reactivos son capaces de dañar componentes celulares o macromoléculas, y causar muerte celular o inflamación.
La lesión resultante elabora una variedad de mediadores inmunes a partir de queratinocitos y leucocitos locales, que reclutan células más inflamatorias a la piel, originando el cuadro típico de fototoxicidad.
SÍNTOMAS Y LESIONES Se ve la piel enrojecida, ampollas o vesículas tras minutos u horas de la exposición a la luz UV. Son similares a quemaduras solares graves.
Los síntomas dependen de si es una planta primaria o secundaria o hepatógena.
Se producen zonas blancas lesionadas, con prurito e hipersensibilidad cutánea, y párpados y ollares secos. En el caso de la hepatógena los animales pueden estar deprimidos, con diarrea y, a veces, ictericia y orina rojiza.
TRATAMIENTO Es sintomático, con cremas regenerativas, protegerlos de la luz y purgantes.
78 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 25- Oxalatos T. 25 OXALATOS Los oxalatos pueden ser solubles e insolubles: - Solubles: Se absorben y pueden unir calcio y magnesio. Son nefrotóxicos.
- Insolubles: Son irritantes.
OXALATOS DE CALCIO INSOLUBLES La unión calcio+oxalato crea cristales de diferentes formas en hojas y tallos. Los más importantes son los que tienen forma de aguja o rafidios que pueden llegar a medir 2 – 3 mm. Son un mecanismo de defensa de las plantas o un reservorio de calcio.
Se pueden encontrar en plantas de la familia Araceae, que son de zonas tropicales pero crecen muy bien en el interior, por lo que pueden tenerse en los hogares. Algunos ejemplos son Dieffenbachia (la más grave), Phillodendron, Monstera y Colocasia.
TOXICIDAD Causa cuadros sobreagudos, es decir, los síntomas se ven inmediatamente. Son irritantes de la mucosa oral y digestiva, siendo los rumiantes menos sensibles al tener la lengua más queratinizada.
Estos compuestos se localizan en las vacuolas explosivas eyectoras, que están en la epidermis de las plantas. Al ser masticadas por el animal, salen disparadas hacia la mucosa.
Los síntomas son irritación local severa, salivación, laringoespasmo (si llegan al fondo de la cavidad oral), cólico, diarrea sanguinolenta, depresión, postración.
Para los canarios es mortal, pero en el resto es pasajera.
El tratamiento normalmente no es necesario, ya que el cuadro remite en 2 – 4 horas. Se puede hacer un lavado de la cavidad oral con abundante agua fría y antiinflamatorios para bajar la inflamación. Si fuera necesario, podemos dar un alimento rico en calcio, como leche o yogur, en pequeñas cantidades.
OXALATOS SOLUBLES Está el ácido oxálico que, si pierde un protón da el oxalato ácido y si pierde dos protones da el ion oxalato. El ácido oxálico es la forma predominante en pH ácido 1-2, en el estómago de los monogástricos, el oxalato ácido en pH 3-6 y el ion oxalato en pH mayor de 6, ambos en el rumen.
Estos compuestos se encuentran en multitud de plantas, siendo las más importantes Beta, Chenopodium, Halogeton, Oxalis y Rumex, todas ellas malas hierbas.
TOXICIDAD Todas las especies son susceptibles, sobre todo los herbívoros que comen plantas crudas.
- Rumiantes: Tiene menor toxicidad por la precipitación con el calcio y la metabolización por los microorganismos (Oxalobacter formigenes) del rumen. El pH del rumen es más alcalino por lo que el ácido oxálico estará más ionizado, precipitará antes y no se absorberá tanto. Gracias a la flora ruminal, estos animales se adaptan mejor a dietas ricas en oxalatos. Si se produce intoxicación, en vacuno y ovino causa nefropatías.
- Équidos: Disminuye el calcio en la sangre, por lo que el organismo lo coge del hueso y origina osteodistrofia fibrosa.
TOXICOCINÉTICA El ácido oxálico se absorbe en el estómago, a pH ácido. En los rumiantes, una parte se hace insoluble con el calcio, otra parte se metaboliza a CO2 y formato, y otra parte se absorbe.
Los mayores problemas se dan cuando el ácido oxálico pasa a sangre.
Se excreta por el riñón.
79 TOXICODINAMIA - Toxicidad Celular: Quelación de Ca y Mg intracelulares provocando estrés oxidativo y apoptosis en el riñón, vasos sanguíneos… - Desequilibrio de electrolitos:  Hipocalcemia: Por la precipitación como oxalatos de calcio. Provoca convulsiones, espasmos, sintomatología nerviosa…  Hipomagnesemia y tetanias: Rigidez muscular por falta de Mg.
 Deficiencia nutricional: Por la unión de Ca, Mg y Fe.
- Cálculos de oxalato cálcico renales y biliares. Son los responsables del 75% de los cálculos.
CUADRO CLÍNICO - Toxicidad aguda: Más en rumiantes que en équidos, a las 24 horas, por el ion oxalato.
 Inactivación de enzimas esenciales por falta de Ca y Mg.
 Fallo renal agudo por los cristales de Ca-oxalato.
 Tetania muscular, parálisis flácida, convulsiones por hipocalcemia o Hipomagnesemia.
- Toxicidad subaguda: En rumiantes, a las semanas o meses. Obstrucción tubular renal, fibrosis, obstrucción del tracto urinario y fallo renal crónico.
- Toxicidad crónica: Deficiencias minerales crónicas y resorción ósea.
TOXICIDAD EN RUMIANTES - Cuadro agudo: Afecta más al ovino que al vacuno. En ovino, a las pocas horas, desorientación, cabeza baja, anorexia, espuma blanca o con sangre en la boca, debilidad, rigidez, ataxia, taquipnea, coma y muerte. Hay hemorragias y edema en el rumen por la lesión vascular. Los riñones están edematosos y los glomérulos hialinizados. Hay depósito de oxalatos de calcio en el rumen y los riñones. En vacuno produce un cuadro parecido pero más subagudo.
- Cuadro subagudo o crónico: Se producen muertes a partir de 1 o 2 días. Hay síntomas característicos de una hipocalcemia, como tetanias, fasciculaciones, ataxia, rigidez, depresión, salivación, taquipnea, disnea, bruxismo (rechinar los dientes involuntariamente), edema pulmonar, postración y muerte. Los riñones aparecen con necrosis tubular, nefrosis, dilatación de túbulos contorneados y túbulos colectores. Hay cristales birrefringentes en el riñón.
TOXICIDAD EN ÉQUIDOS - Cuadro crónico: Tras meses expuestos. Hay un hiperparatiroidismo nutricional secundario u osteodistrofia fibrosa. Hay cojeras por laminitis, hinchazón de estructuras óseas y los maxilares. Los animales están débiles o incluso caquécticos o muertos. Hay nefrotoxicidad con túbulos dilatados y células degeneradas y aplanadas. En los túbulos hay cristales.
TRATAMIENTO Hay que impedir el acceso a las plantas tóxicas. A los animales con hipocalcemia, eclampsia y rigidez se les da calcio intravenoso como borogluconato. También se dan purgantes y lavado de estómago con lactato de calcio.
80 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 26- Lectinas y Leguminosas T. 26 LECTINAS Y LEGUMINOSAS LECTINAS Las lectinas son hemoaglutininas o fitohemoglobinas, cuya intoxicación es muy rara. Son glucoproteínas que unen carbohidratos específicamente. Como excepción está la Ricina, que es una RNA N-glicosidasa y la más tóxica.
Se clasifican según los carbohidratos con los que interaccionan y el número de cadenas proteicas unidas con puente disulfuro.
Las lectinas se encuentran en las semillas de numerosas plantas, muchas de ellas leguminosas, y en animales.
Muchas de ellas resisten a las enzimas digestivas pero se destruyen con calor. Generan anticuerpos.
Hay varios tipos de lectinas, de los que veremos: - Lectinas de leguminosas: Hay muchas, como la concavalina A. tienen 2 – 4 subunidades y cada una interacciona con azúcares. Las plantas las usan de defensa y reconocimiento de bacterias en simbiosis. Algunas de las leguminosas son Glycine máxima (soja), Robinia pseudoacacia, Phaseolus vulgaris y Canavalia ensiformis.
- Tipo ricina: La más importante es la de Ricinus communis, con 2 subunidades, la subunidad A tóxica que degrada el RNA ribosomal, y la subunidad B de entrada a la célula tras la unión a glucoconjugados. Otras lectinas de este tipo son abrina, viscumina, modeccina y volkensina. Algunas de las plantas que tienen son Ricinus communis, Abrus precatorius y Croton tiglium.
TOXICIDAD Y TOXICOCINÉTICA En general, son muy tóxicas, con una DL50 muy baja. El ricino es letal tomando 10 – 20 semillas, el Abro con tan solo 1 semilla.
Se absorben bien por el digestivo tras la interacción con glucoconjugados como la N-acetilgalactosamina.
Se eliminan por leche y orina.
TOXICODINAMIA Las de tipo leguminosa producen depresión de crecimiento por inhibición de las criptas. Se unen a glucoproteínas y azúcares intracelulares alterando sus funciones. También producen alteraciones hepáticas con necrosis centrolobular y alteraciones metabólicas.
Algunas de las de tipo ricina con aglutinantes y hemolíticas como la ricina. La ricina produce fallo hepático, renal, de células endocrinas, es pirógena, leucocitosis, hipoglucemia… SÍNTOMAS El periodo de latencia es de 10 – 12 horas. En la fase inicial hay quemaduras en la boca según la semilla, gastroenteritis hemorrágica y deshidratación.
En le fase tardía, tras varios días, estupor, hipotensión, hemorragias del SNC, necrosis hepática y renal, ictericia, disnea. Con la ricina hay convulsiones, opistótonos y muerte.
LESIONES Se produce una degeneración grasa y necrosis del hígado. También hay degeneración del miocardio y obstrucción de capilares por coágulos. Como biopatología hay aumento de urea, glucosa, bilirrubina, transaminasas, LDH...
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO El diagnóstico es convencional, pero frente a ricina se usa ELISA.
Hay que mantener al animal, sobre todo los electrolitos, y se hace un tratamiento sintomático.
81 LEGUMINISMOS Son intoxicaciones crónicas originadas por el consumo de determinadas especies de leguminosas.
LOCOÍSMOS Es el leguminismo más frecuente en ovino. Se debe a un consumo de hierbas perennes como Astragalus, Oxytropis y Swainsona. Está originado por toxinas desconocidas, como la miserotoxina, swainsonina… Los síntomas son crónicos, con marcha torpe, cabeza levantada, nerviosismo, desconocimiento del medio, animales solitarios, incoordinación, tambaleo, emaciación (adelgazamiento patológico), diarrea, lagrimeo. En casos graves hay locura, movimientos raros, respuestas violentas.
Las lesiones que producen son edema pulmonar y cerebral, microhemorragias en cerebro y corazón, y degeneración hepática, congestión… Para el tratamiento se usan azul de metileno y tiamina.
LATIRISMO Se trata de paresias (parálisis parcial) espásticas por consumo monótono y prolongado de Lathyrus cicera (garbanzo), L. sativus (almorta), L. odoratus (guisante de olor)… Pueden causar diversas patologías.
NEUROLATIRISMO Está producido porque la toxina es análoga del glutamato, como lo son el ODAP y el DAB. Produce adinamia del tercio posterior, disnea sofocante, hemorragia nasal y bucal.
OSTEOLATIRISMO – ODORATISMO Es una osteopatía y neuropatía por consumo de Lathyrus con alto contenido en derivados aminopropionitrilos.
Producen una dificultad en la sulfoconjugación de polisacáridos y en el entrecruzamiento colágeno-elastina.
Los síntomas son marcha anormal, oscilación del tercio posterior, deformidades óseas en la 5ª vértebra dorsal, exóstosis (crecimiento externo anormal del hueso) e incurvaciones de huesos largos.
El tratamiento es preventivo, dando un consumo cada 1 – 2 semanas, descorticando las semillas y calentándolas a 110º C.
82 Toxicología Bloque V- Toxicología Vegetal Tema 27- Glucósidos Cianogenéticos T. 27 GLUCÓSIDOS CIANOGENÉTICOS Son moléculas orgánicas que constan de un azúcar y una parte aglicona unida mediante un enlace glucósido.
CIANURO Es cualquier compuesto químico con un grupo ciano –C=N. La toxicidad del compuesto dependerá de la capacidad para liberar el ion cianuro CN–.
Las fuentes de cianuro son: cianamida, cianuro de calcio, cianhídrico, nitrilos, glucósidos, cianuro potásico, ferricianuro potásico, cianuro de sodio… Algunas de las plantas con cianuro son el Sorgo (menos en la semilla), Prunus (excepto en frutos), Sambucus nigra o saúco, maíz.
El contenido en CN– varía según campos muy abonados con nitratos y pobres en fosfatos, hay mayores concentraciones en hojas, semillas, brotes nuevos y plantas jóvenes. Su contenido disminuye lentamente en el heno, hasta un 50%.
La sequía, la molienda y la masticación liberan enzimas hidrolíticas, como la β-glicosidasa o la hidroxinitrilo-liasa, que rompen el glucósido.
TOXICOCINÉTICA Hay una buena absorción ya que atraviesa fácilmente las membranas. La absorción respiratoria es mayor que la digestiva y por la piel. Parte del CN– de los glucósidos hidrolizados en el rumen son eructados e inspirados.
La eliminación es compleja: - 80% como tiocianato por la rodanasa (enzima mitocondrial), que se elimina muy bien por la orina.
- 15% reacciona con la cistina y se excreta.
- Por pulmones y orina se elimina sin modificar.
- También se oxida a formato y CO2.
- Se une a la hidroxicobalamina como cianocobalamina.
TOXICODINAMIA Se une de forma estable a Fe3+ de las metaloporfirinas y al citocromo oxidasa mitocondrial, al que bloquea.
También bloquea la cadena respiratoria por oxidación del hierro y de la síntesis de ATP. Desvía el piruvato a lactato y produce acidosis metabólica. Los tejidos más afectados son los que tienen gran actividad de fosforilación oxidativa, como el SNC y el miocardio.
También tiene unión inhibidora a muchas enzimas y proteínas. El CN– estimula los quimiorreceptores de la carótida y la aorta: - Disminuye la pCO2.
- Posterior depresión del centro respiratorio en el SNC.
- Constricción arterial cerebral.
- Reducción del flujo sanguíneo.
SÍNTOMAS - Intoxicación Sobreaguda: Poco frecuente en veterinaria. Aparecen tras 1 – 5 minutos tras la exposición.
Inhibición de los centros bulbares, el animal cae, grita, vomita, disnea y paro cardíaco.
- Intoxicación Aguda: Es la más frecuente y se da a partir de los 15 minutos. Tiene tres fases, con una duración total de 0’5 – 1 hora:  Excitación, temblores, polipnea, disnea, salivación, lagrimeo, vómitos, taquicardia.
 Animal cae, disnea, convulsiones, midriasis hipóxica, emisión de heces y orina, mucosas brillantes, bradipnea, bradicardia.
 Respiración débil, mucosas cianóticas, colapso vascular, muerte.
- Intoxicación crónica: Muy rara y con síntomas no característicos, como náuseas, vómitos, ptialismo, incoordinación, convulsiones, parálisis del tercio posterior.
LESIONES La sangre está brillante, pero puede hacerse oscura si la necropsia se retrasa. La sangre no coagula o lo hace muy lentamente.
Las mucosas están brillantes, pero pueden hacerse cianóticas al terminar la respiración.
El rumen puede hincharse de gas, con olor a almendras amargas.
83 DIAGNÓSTICO - Clínico: Combinación de animal comatosos, hipotenso, apneico, midriasis, bradicardia, mucosas brillantes sin cianosis.
- Laboratorial: Solo confirmatorio. Se cogen muestras de:  Plantas sin romper, refrigeradas y en frascos herméticos. Se miden las concentraciones en peso seco.
 Contenido gástrico/ruminal, sangre heparinizada, hígado y músculo.
TRATAMIENTO Normalmente no da tiempo, pero se da un tratamiento general con descontaminación (el carbón activo es ineficaz) y control de funciones de vías respiratorias con oxigenoterapia, bicarbonato sódico, cardiomonitorización, glucosa o dextrosa… Suele bastar si el animal sobrevive 2 – 3 horas de síntomas.
Existe un tratamiento antidótico para impedir que el CN– se una a la citocromo oxidasa y liberar el ya unido.
Conviene utilizarlo cuando la concentración plasmática de CN– es de 3 – 40 µg/ml. Es un tratamiento peligroso ya que se tiene un tratamiento doble, de nitritos más tiosulfato: - Nitritos: Generan metaHb con más afinidad por el cianuro que la citocromo oxidasa.
 Nitrito de sodio 20 mg/Kg en infusión intravenosa a partir de una disolución 10 g/100 ml. Puede repetirse a 10 mg/Kg.
 Hay que conseguir un 10 – 40% de metaHb.
 Se genera cianometahemoglobina.
- Tiosulfato de sodio: Después de los nitritos. Libera el cianuro de la cianometaHb y se genera tiocianato y sulfito en la sangre y en hígado a través de la rodanasa.
 Se administran más o igual de 500 mg/Kg de peso intravenoso a partir de tiosulfato al 25 – 40%, rápidamente. Es repetible cuanto sea necesario.
Hay otras alternativas más seguras en rumiantes: - Tiosulfato sódico sólo vía oral para el rumen.
- Azul de metileno intravenoso.
84 Toxicología Bloque VI- Drogas de Abuso Tema 28- Drogas de Abuso T. 28 DROGAS DE ABUSO Debido al aumento en el consumo de ciertos tipos de drogas en la población, también ha aumentado el riesgo potencial de la exposición de los animales domésticos, aunque siguen siendo intoxicaciones poco frecuentes. Las más comunes son por alcohol, tabaco, sedantes y cannabis, produciéndose también por cocaína y drogas recreativas.
Entre los pequeños animales, los perros son los más susceptibles, seguidos de gatos, hurones y pájaros.
La intoxicación, normalmente es por una exposición accidental, pero también hay envenenamiento intencionado. Hay un gran reto en el diagnóstico ya que incumbe al propietario.
En los grandes animales, las intoxicaciones más frecuentes se dan por una exposición a plantas como la marihuana en los pastos, aunque también es frecuente el doping en los caballos.
CLASIFICACIÓN - Depresoras del SNC:  Marihuana o cannabis.
 Hipnosedantes: Barbitúricos y benzodiacepinas.
 Opioides.
- Estimulantes del SNC: Cocaína y Anfetaminas.
MARIHUANA O CANNABIS Procede de la planta Cannabis sativa o C. indica. De estas plantas se obtienen diversas sustancias: - Marihuana: Hojas secas troceadas y las flores.
- Hashish: Resina seca y comprimida de C. sativa.
- Cannabinoides: El más importante es el THC, un lípido soluble presente principalmente en hojas y flores.
El cannabis puede ser usado en terapia como tratamiento de náuseas por la quimioterapia, frente al dolor crónico o como estímulo del apetito.
Su DL50 oral en el perro es de 3 g/Kg, teniendo un amplio margen de seguridad, ya que la dosis letal es 1.000 veces mayor que la dosis efectiva.
TOXICOCINÉTICA Puede absorberse vía inhalatoria y oral, aunque por vía oral habrá un solo un 25% de concentración en sangre que la que fuera obtenida vía inhalatoria. Se unen a proteínas y se metabolizan en el hígado.
El THC es altamente liposoluble, por lo que se distribuye rápidamente al cerebro, grasa, hígado y riñón. Se acumula en las áreas motoras, sensoriales, neocorticales y límbicas.
Se excreta por las heces y orina.
MECANISMO DE ACCIÓN Existen unos receptores Cannabinoides CB1 y CB2, a los que se unen los endocannabinoides producidos en el organismo.
- CB1: Están principalmente en el SNC, en las neuronas presinápticas del cerebro. Su función es la neuromodulación.
 Cerebro: Función cognitiva.
 Hipocampo y amígdala: Emociones.
 Cerebelo: Movimiento y reflejos posturales.
 Ganglio basal y SNA: Dolor y función GI y cardíaca.
- CB2: Son del sistema inmune y del SNP. Su función es la regulación del dolor y de la inflamación.
SIGNOS CLÍNICOS Aparecen en 30 – 60 minutos tras la ingestión o 6 – 12 minutos tras la inhalación, y son similares a los que aparecen en humanos: aumento del apetito, midriasis, alteraciones del comportamiento, incontinencia urinaria, hiperestesia, taquicardia, ataxia, desorientación, depresión.
TRATAMIENTO Hay una buena tasa de recuperación, dependiente de la dosis y la ruta de exposición. Se hace una descontaminación, y el tratamiento es de soporte y sintomático.
85 HIPNOSEDANTES MECANISMO DE ACCIÓN Se unen al receptor de GABA, con aumento de la permeabilidad de la membrana postsináptica al cloro, hiperpolarización y excitabilidad reducida.
Reducen la liberación de NE y otros de NT.
BARBITÚRICOS Son derivados del ácido barbitúrico. En veterinaria, son usados para la anestesia, sedación, control de convulsiones y eutanasia. Están clasificados según la duración de su actividad. La intoxicación se produce por sobredosis iatrogénica, por ingestión accidental de fármacos prescritos o ilegales o de tejidos de animales eutanasiados.
La DL50 en perros es de 40 – 60 mg/kg IV o 85 mg/Kg vía oral, y en gato de 125 mg/Kg vía oral. Hay un bajo margen de seguridad, ya que la dosis terapéutica es un 50 – 70% de la DL50.
TOXICOCINÉTICA Tienen absorción por el sistema digestivo, una rápida distribución y pueden pasar la barrera HE. Los de acción rápida son muy liposolubles y entran rápido en el cerebro, con una rápida depresión del SNC. También pueden atravesar la placenta.
Son metabolizados en el hígado por la citocromo P450. El Fenobarbital es metabolizado muy rápido en rumiantes y caballo, algo menos en perro y más lento en humano y gato.
Se excretan por la orina, tanto el producto como sus metabolitos, y algunos de forma pH-dependiente.
SIGNOS CLÍNICOS Aparecen 30 – 60 minutos después de la ingestión y su duración es variable, dependiente del agente, de la presencia de alimento en el estómago, de la especie animal, estado nutricional, peso… Se produce una profunda depresión del SNC y anestesia, ataxia, debilidad, desorientación, pérdida de los reflejos, hipotermia.
TRATAMIENTO Descontaminación, y tratamiento de soporte y sintomático.
BENZODIACEPINAS Son el Diazepam, Lorazepam… Son utilizados en sedación, control de convulsiones y como ansiolíticos en humana.
Su estructura se compone de un anillo de benceno unido a diazepina. La intoxicación se produce por sobredosis por ingestión accidental de fármacos prescritos.
Su DL50, tanto IV como vía oral, en rata y ratón es alta.
TOXICOCINÉTICA Tienen buena absorción por el GI, son muy liposolubles y entran rápido en cerebro, hígado y bazo.
Sufren biotransformación en el hígado, por conjugación con glucurónido. Se eliminan por la orina.
SIGNOS CLÍNICOS Producen ataxia, debilidad, desorientación, incoordinación, hipotermia. Se han descrito casos de fallo hepático en gatos.
TRATAMIENTO Descontaminación, y tratamiento de soporte y sintomático. Se puede administrar un antagonista, como el Flumazenil, vía IV.
86 Toxicología Bloque VI- Drogas de Abuso Tema 28- Drogas de Abuso OPIOIDES Son alcaloides extraídos de la resina de la planta Papaver somniferum. La exposición de los pequeños animales se da por ingestión accidental de fármacos prescritos o ilegales, o de forma intencionada. Hay varios tipos: - Opioides naturales: Morfina (control del dolor y sedación) y Codeína.
- Opioides sintéticos: Heroína (semisintético), Metadona, Oxicodonona e Hidrocodona (Vicodin®).
Hay una gran variación en su toxicidad, por ejemplo, DL50 de la morfina IV en perro de 133 mg/Kg, vía SC en gato de 40 mg/Kg, DL50 de la heroína vía oral en gato de 20 mg/Kg o vía SC en perro de 25 mg/Kg.
TOXICOCINÉTICA Tienen absorción vía GI y rápida absorción vía SC. La heroína es más lipofílica que la morfina, por lo que tiene un paso más rápido por la barrera HE.
Son metabolizados en el hígado. En el caso de la morfina, un 50% es conjugado con glucurónido.
Sus metabolitos se excretan por orina, algunos siendo pH-dependientes.
MECANISMO DE ACCIÓN Se unen a receptores opioides µ, δ, κ, σ, estimulados por endorfinas endógenas. Estos receptores se encuentran en el SNC, GI, corazón, hígado, páncreas… La morfina tiene efectos analgésicos por unión a receptores µ1 y depresión respiratoria por unión a receptores µ 2.
SIGNOS CLÍNICOS Dependen de la edad, especie y droga. Producen vómitos, defecación y salivación. También depresión del SNC, miosis y ataxia, depresión respiratoria en los casos más graves, hipotermia, coma, convulsiones y cianosis.
TRATAMIENTO Se hace descontaminación y un tratamiento de soporte y sintomático. En los cuadros más graves se puede administrar un antagonista, como la Naloxona por vía IV, IM o SC.
COCAÍNA Es un alcaloide natural de las plantas Erythroxylon coca y E. monogynum, originarias de los Andes y cultivadas principalmente en México Bolivia, Perú, Colombia y Asia.
Se comercializa de dos formas: Sal o polvo por vía IV o intranasal, o base libre que se vaporiza y se fuma (crack).
También por vía oral. La intoxicación en los animales se da por ingestión.
Es una intoxicación típica de perros policías y de caballos de competición, y su DL50 de la cocaína pura es de 13 mg/Kg IV en perro.
TOXICOCINÉTICA Tiene buena absorción por todas las mucosas, teniendo un pico en el plasma a los 15 minutos o 2 horas tras la ingestión. Puede atravesar la barrera HE.
Sufren hidrólisis por las esterasas del plasma y desmetilación en el hígado. Tanto la cocaína como sus metabolitos se excretan por la orina.
MECANISMO DE ACCIÓN Aumenta la liberación de catecolaminas y bloquea la recaptación de NE, serotonina y dopamina, aumentando la concentración de NT en la sinapsis.
SIGNOS CLÍNICOS Produce estimulación del SNC, con hiperactividad, ataxia, midriasis, vómito, hipersalivación, temblores, convulsiones, taquicardia y taquipnea.
TRATAMIENTO Se hace una descontaminación y tratamiento de soporte y sintomático.
87 ANFETAMINAS Son las metilfeniletilamina y se usan en medicina humana para el control del apetito en pacientes obesos, narcolepsia y déficit de atención. Se venden en el mercado ilegal como speed. La intoxicación en los animales de compañía por una ingestión accidental o en el doping en caballos.
En los perros, 10 mg/Kg vía IV produce la muerte en 3 horas, y tiene una DL50 por vía oral de 20 – 27 mg/Kg.
TOXICOCINÉTICA Absorción rápida en GI, con un pico en plasma a las 1 – 3 horas tras la ingestión. Es muy liposoluble, con un paso rápido por la barrera HE.
Se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina.
MECANISMO DE ACCIÓN Provocan un incremento en la liberación de catecolaminas (NE), dopamina y serotonina. También inhiben la MAO y la recaptación de catecolaminas.
SIGNOS CLÍNICOS Produce midriasis, hiperactividad, hipersalivación, hipertermia, temblores y convulsiones.
TRATAMIENTO Se hace una descontaminación y un tratamiento de soporte y sintomático.
OTRAS SUSTANCIAS ESTIMULANTES Son las metilxantinas, como la cafeína, teobromina y teofilina. Actúan como antagonistas del receptor de Adenosina (A1) produciendo efectos de estimulación del SNC, diurético, relajante de la fibra lisa… Esta intoxicación puede deberse a una ingestión de chocolate, produciendo excitación del SNC, hiperactividad, vómitos, temblores y convulsiones.
La dosis letal de cafeína en perros es de 140 – 150 mg/Kg y de teobromina de 250 – 500 mg/Kg.
Recordatorio Diagnóstico diferencial de depresores del SNC: Benzodiacepinas, opioides, barbitúricos, etilenglicol, etanol, metanol, Ivermectina… Diagnóstico diferencial de estimulantes del SNC: Cocaína, anfetaminas, cafeína, teobromina (chocolate), metaldehído, insecticidas organofosforados o Carbamatos… 88 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 29- Introducción T. 29 TOXICOLOGÍA MINERAL - INTRODUCCIÓN METALES Los metales son elementos con gran reflectividad, alta conductividad eléctrica, alta conductividad térmica y elevada ductilidad mecánica y resistencia. En cuanto a sus características toxicológicas, pueden reaccionar en medios biológicos perdiendo electrones para formar cationes.
En la tabla periódica, el 75% son metales y 8 son metaloides o semimetales.
Los metales son tóxicos naturales y muchos forman parte de sistemas biológicos como elementos esenciales. En exceso, los metales esenciales pueden hacerse tóxicos, sustituyen a otros o se acumulan. A diferencia de otros tóxicos, los metales no se crean ni se destruyen, la actividad humana solo los concentra en la biosfera.
Como exposición natural tenemos el arsénico, que se encuentra en la atmósfera y en el agua subterránea.
MECANISMOS DE TOXICIDAD No existe un mecanismo uniforme, debido a las múltiples diferencias de propiedades, pero las formas iónicas de metales interaccionan con los sistemas biológicos.
Las células cuentan con numerosos lugares de unión (sulfuro), alterando la funcionalidad. Pueden sustituir elementos esenciales con efectos diferentes y provocar daño oxidativo. Tienen unión a proteínas y DNA, y expresión aberrante en genes.
FACTORES QUE AFECTAN - Relacionados con la exposición: Dosis, ruta de exposición, duración, frecuencia… Relacionados con el individuo: Edad, género y capacidad de biotransformación.
Relacionados con el metal: El propio metal, valencia, especie química.
Adaptación o mitridatismo.
BIOINDICADORES DE EXPOSICIÓN Sirven para diagnosticar la intoxicación por metales y son: - Concentraciones en sangre, orina y pelo.
- Expresión de genes: Metalotioneína, hemoxigenasa… PROTEÍNAS DE UNIÓN A METALES - Metalotioneínas: Zn, Cu, Cd, Hg.
Transferrina: Fe, Al, Mn.
Ferritin: Fe, Cd, Zn, Be, Al.
Ceruloplasmina: Cu.
ANTÍDOTOS Los quelantes son moléculas pequeñas que se unen de modo covalente a metales ionizados. Se usan en tratamientos diseñados para metales que se acumulan, formando complejos con el metal ionizado. Forman enlaces de coordinación con dos electrones aportados por el quelante (-OH, -COOH, >C=O, -S-S-, -NH2, >NH).
Son de especificidad variable, y deben ser poco biotransformables, capaces de acceder a los metales, que los complejos sean poco tóxicos y de baja afinidad por metales esenciales.
TIPOS DE QUELANTES - Dimercaprol o BAL. Quela Hg, As, Pb, Sb, Bi, Cd, Co, Au, Ni.
DMPS: Quela Pb y Hg.
DMSA: Quela Hg y Pb.
Calcio-EDTA: Une Pb desplazando el calcio.
Penicilamina: Quela Cu, Pb, Hg, Fe, Co, Zn, Mn.
Desferoxamina (Fe), Ditiocarb (Ni), DTPA (Pu).
89 90 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 30- Cobre y Molibdeno T. 30 COBRE Y MOLIBDENO COBRE (CU) EXPOSICIÓN En las plantas como forraje y granos de cereal, su contenido es menor de 10 ppm de materia seca, aunque las oleaginosas pueden tener hasta 35 ppm. También puede deberse por aditivos erróneos en la dieta, como CuSO 4, CuCl2 o CuO.
La intoxicación también puede ser por fragmentos de cobre que quedan en el rumen, por ser usado como funguicida o alguicida, o por beber agua de tuberías sucias.
TOXICIDAD Solo es de importancia la toxicidad crónica en oveja, habiendo una sensibilidad de ovino > vacuno > monogástrico.
Para la intoxicación aguda son necesarios 25 – 30 mg Cu/ Kg peso corporal, siendo la de CuSO4 la más común.
TOXICOCINÉTICA Se absorbe en el intestino y, en sangre, se transporta con la albúmina y la transcupreína. Se acumula en el hígado, en los lisosomas de las células.
Se excreta por la bilis o se incorpora a la Ceruloplasmina para el transporte a otras células u órganos.
En rumiantes, el Cu se relaciona con el Mo y S, por lo que los sulfuros y los tiomolibdatos impiden su absorción.
TOXICODINAMIA - Intoxicación aguda: Irritación GI. En las células, la concentración de Cu libre es baja por la unión a Metalotioneína, glutation y chaperonas de cobre. En exceso, el Cu reacciona con proteínas y DNA, y provoca estrés oxidativo.
- Intoxicación crónica: Incapacidad de la oveja para incrementar la excreción biliar. El Cu se acumula en el hígado sin síntomas, hasta un límite. Produce necrosis hepática y salida de Cu a la sangre, provocando hemólisis oxidativa. Hay lesión renal por acumulación de Cu y Hb de la hemólisis.
SÍNTOMAS Y LESIONES - Síntomas agudos: Salivación, dolor abdominal, gastroenteritis que evoluciona en deshidratación, shock y muerte. Si sobreviven en 24 – 48 horas, habrá daño hepático, renal y hemólisis. En un examen postmortem se ve coloración azul-verdoso del tracto digestivo.
- Síntomas crónicos: Debilidad, anorexia, ictericia, disnea, palidez, hemoglobinuria y muerte en casos graves. En un examen postmortem se ve ictericia, hepatomegalia y coloración azul-verdoso del tracto digestivo, también esplenomegalia, y riñones oscuros.
TRATAMIENTO Se hace una terapia de apoyo para trata el shock, deshidratación y lesiones digestivas. El tratamiento en oveja con síntomas graves es poco eficaz.
Se administra amonio o sodio molibdato 50 – 500 mg/día y Na-tiosulfato 0’3 – 1 g/día, durante 3 semanas. En la dieta de Mo, incrementar a 5 ppm y Zn a 100 ppm, para reducir la absorción de Cu.
En el perro se da D-penicilamina 10 – 15 mg/kg vía oral, 2 veces al día.
RELACIÓN CU – MO Si el Mo es menos a 1 ppm, el Cu se acumula incluso a concentraciones normales en la dieta de 10 – 20 ppm. Si la relación Cu – Mo es menor de 6:1, el riesgo se incrementa y hay una intoxicación casi asegurada. La acumulación ocurre en pocas semanas.
91 MOLIBDENO (MO) La intoxicación en rumiantes se da por deficiencia de Cu en la dieta o exceso de Mo en la dieta, ya que el tiomolibdato es un quelante de Cu.
Tiene absorción intestinal, compitiendo con los sulfatos, y forman complejos di-, tri- y tetra- tiomolibdatos inabsorbibles.
Se acumulan en el hígado, riñón y hueso, y se excretan por el riñón y la bilis, sin acumulación.
TOXICODINAMIA La toxicidad en vacuno es de 7.400 mg/Kg o 20 ppm en la dieta.
Tiene interacciones con el Cu y S, ya que el ambiente reducido del rumen convierte el azufre y los sulfatos en sulfuro, que forma tiomolibdatos de cobre.
En exceso, el Mo inhibe enzimas como la sulfuro oxidasa, succinato oxidasa, glutaminasa, colinesterasa y citocromo oxidasa.
SÍNTOMAS Los síntomas crónicos son frecuentes, según los niveles de Cu y S: - Si Mo > 20 ppm.
- Si Cu:Mo es menor o igual que 2:1.
- Elevado azufre con Cu y Mo normal.
Los síntomas de deficiencia de Cu son diarrea severa inicial, escaso crecimiento, anemia, poca producción láctea, alopecia, decoloración del pelo, deformidades en las extremidades, fracturas, falta de líbido y ataxia.
TRATAMIENTO Se dan suplementos de Cu, sulfato para eliminar el Mo. Hay riesgo de lesiones irreversibles y muertes durante semanas o meses.
92 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 31- Saturnismo T. 31 SATURNISMO O PLUMBISMO Intoxicación por Plomo (Pb) EXPOSICIÓN Como fuente natural de plomo está el sulfuro de plomo o galena. El plomo es muy abundante y se encontraba en pinturas, barnices, tuberías… Pero ha bajado mucho su exposición, aunque aún se puede encontrar en baterías y su reciclaje, perdigones… TOXICIDAD Algunos de los factores que afectan a su toxicidad son: - Forma química del plomo:  Pb elemento.
 Pb inorgánico: 95%. Sales solubles (nitrato, acetato, clorato), sales insolubles (sulfato, sulfuro, fosfato).
 Pb orgánico: Formando complejos con ligandos orgánicos (tetraetilo, tetrametilo, tetrapropilo).
Solubilidad: Nitrato > acetato > cloruro > sulfato > sulfuro > fosfato - Sensibilidad del animal: Edad, lactancia, preñez, dieta.
Hay intoxicación crónica por consumo de pastos con 250 – 900 ppm Pb, ensilados con 140 ppm.
La DL es de 400 – 600 mg/Kg en terneros y équidos, 600 – 800 mg/Kg en vacuno.
TOXICOCINÉTICA Absorción - Dérmica: Según la sal, teniendo mayor absorción las sales orgánicas.
- Respiratoria: No es volátil, pero puede haberla por partículas muy finas. Un 50 – 70% de partículas respiradas por fagocitosis.
- Digestiva: En adultos, solo se absorbe el 3 – 10%. El Pb entra en las células por los canales de calcio y por intercambiador bicarbonato/cloruro.
Hay más absorción en dietas grasas, con deficiencias de Ca, Fe, Zn o Vit.D, durante la lactancia, preñez y en animales jóvenes.
Distribución Por sangre y tejidos blandos. Es mineralizante. El 90% se transporta en los hematíes hasta 2 meses unido a ALAD, hemoglobina A… El 1% circula libre y el resto con la albúmina.
Acumulación Se acumula en el hígado y órganos grasos, como el SNC, médula ósea, riñón, y en la Metalotioneína y grupos sulfhidrilos.
Atraviesa la barrera BE y la placenta.
Tras la exposición y la distribución, un 90 – 95% se acumula en los dientes y el hueso, fijándose a las trabéculas y la matriz ósea.
Se dan corrientes plúmbicas por Quelación, lactación, preñez… y permanece en sangre 2 meses y en los huesos toda la vida.
Eliminación Unos ¾ de Pb del organismo se eliminan por orina con eliminación lenta. El resto, permanece en tejidos blandos, circulante y tiene una excreción más lenta.
93 TOXICODINAMIA Afecta a todos los órganos importantes y las diferencias en las sales son toxicocinéticas.
- Mecanismos moleculares: Es veneno de grupos nucleofílicos como tioles, aminos y carboxilos. Es un tóxico mitocondrial, de crecimiento y pérdida de crestas. Altera el metabolismo del calcio y de la vitamina D. Rompe los lisosomas y libera fosfatasas ácidas.
- Sistema hematopoyético:  Inhibe 5 enzimas de la síntesis del grupo Hemo, y sirve de diagnóstico: ALADA y ferroquelatasa (muy inhibidas).
 Menor incorporación de Fe, acumulación de porfirinas y protoporfirinas, sideroblastos en anillo, inhibición de ribonucleasa…  Anemia en casos graves, microcítica e hipocrómica.
- Sistema Nervioso Central:  Encefalopatía plúmbica por lesión de capilares y edema cerebral.
 Neuropatía periférica por desmielinación y degeneración de axones, con lesiones en neurofibrillas y neurotúbulos.
 Alteración en la liberación de neurotransmisores.
- Otros:  Digestivo: Dolor cólico por espasmo intenso.
 Cavidad oral: Estomatitis ulcerativa, manchas gingivales y en lengua, por SH2.
 Riñón: En agudo, muerte de células tubulares por incorporación del Pb a mitocondrias. En crónico, fibrosis intersticial y pérdida de nefronas, con cuerpos de inclusión intranucleares.
 Hígado, huesos, sistema inmune, corazón, endocrino, nefrocarcinógeno… SÍNTOMAS - Síntomas agudos: Es la principal forma en ovino, bovino y porcino. En el digestivo provoca anorexia, sed, estreñimiento-diarrea, motilidad ruminal reducida, dolor abdominal y sialorrea. En el nervioso cursa con movimientos circulares, atáxicos, agresivos, midriasis, ceguera, convulsiones, bruxismo, ronquido en caballo.
En el perro, es indistinguible del moquillo.
- Síntomas crónicos: Es la principal forma en perro, gato y équidos, y presenta un cuadro parecido al del Moquillo. Cursa con adelgazamiento progresivo, hipotermia, anemia, anorexia, vómitos, constipación-diarrea, heces oscuras y pigmentación gingival. Produce el reumatismo saturnino, con dolores, paresia, parálisis de los extensores, huélfago, epilepsia e irritabilidad. También hay hipertensión, bradicardia, fragilidad capilar, bronquitis, insuficiencia renal, abortos, retraso intelectual.
LESIONES En las muertes agudas casi no hay lesiones, solo objetos en el tracto gastrointestinal.
Puede haber lesiones en el túbulo proximal del riñón, con cuerpos de inclusión intranucleares, y lesiones en el hueso, en los animales en crecimiento. En las epífisis (por donde crece el hueso) se ve la acumulación. En la sangre, se observa un punteado basófilo en los hematíes y los sideroblastos anillados.
94 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 31- Saturnismo DIAGNÓSTICO - Anamnesis, hallazgos clínicos y de necropsia, determinación de plomo en tejidos.
- Hematología: Hematocrito normal o ligeramente bajo y, en un frotis, punteado basófilo de eritrocitos y eritrocitos inmaduros.
- La determinación de Pb en sangre refleja una exposición reciente o actual. El nivel normal es menor de 0’1 - ppm, con 0’35 ppm ya hay síntomas.
Inhibición de ALAD en sangre.
Mayor concentración de ácido aminolevulínico (ALA) en suero y orina.
Mayor concentración de BUN y creatinina.
Postmortem, en riñón e hígado habrá más de 10 ppm.
TRATAMIENTO En una intoxicación aguda hay que eliminar el Pb del digestivo, tratar la encefalopatía controlando el edema endocraneal o las convulsiones, y prevenir la exposición adicional.
Se administran quelantes de calcio: - Ca-EDTA, vía parenteral.
- Ca-EDTA con Dimercaprol (BAL), vía oral.
- Succimer, vía oral.
En una intoxicación crónica no se dan quelantes porque movilizarían mucho el Ca del hueso. Lo mejor es quitar la exposición y que el Pb se vaya eliminando.
95 96 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 32- Hidrargirismo T. 32 HIDRARGIRISMO Intoxicación por Mercurio (Hg) MERCURIO Como fuente natural de mercurio está el Cinabrio o HgS, y la plata líquida (Hydrargyrum). Existe como elemento, inorgánico y orgánico, y se volatiliza del suelo en 2 años y cae con la lluvia en 1.200 mg/Ha/año. Según su valencia, puede ser mercuroso (Hg+) o mercúrico (Hg2+).
Está presente en numerosos productos, como pinturas, plaguicidas, pirotecnia, pilas, termómetros, ordenadores, pescado, combustibles fósiles… Se presenta en diversas formas químicas, tales como: - Mercurio elemental, metálico o vapor, Hg0.
- Compuestos mercuriales inorgánicos:  Mercurosos: Acetato, calomelano (Hg2Cl2), Hg2(NO3)2, Hg2O2.
 Mercúricos: HgCl2, Hg(CN)2, HgO, Hg(NO3)2.
- Compuestos orgánicos de Hg:  Disociables: Alcoxialquilos, arilos…  No disociables: Alquílicos (metilmercurio, etilmercurio).
Su toxicidad es: Alquílicos > Arilos > Inorgánicos. Entre los cloruros de mercurio, las dosis tóxicas de Hg 2Cl2 son mucho mayores que las de HgCl2.
TOXICOCINÉTICA La toxicocinética del mercurio depende del compuesto que sea, teniendo: TIPO ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN AFECCIÓN Elemental Respiratorio y pelo Oxidación en hematíes.
El no oxidado atraviesa la barrera HE.
Riñón Pulmón y SNC Inorgánico GI, respiratorio y piel (10%) Con hematíes.
Riñón Acumulación GI y riñón Orgánico Disociado Gi y piel (90%) Homogénea Riñón GI y riñón Alquílico GI, respiratorio y piel homogénea Bilis SNC TOXICODINAMIA El mecanismo es similar para casi todas las formas, tras disociación y liberación de Hg 2+ (salvo metilHg).
El Hg2+ se une a grupos tioles con gran afinidad, provocando efectos en las enzimas, bombas y proteínas estructurales.
También provoca estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, metabolismo del grupo Hemo, agotamiento del glutation, incremento de la permeabilidad de la barrera HE, alteración de los microtúbulos, alteración de la síntesis de proteínas y replicación del DNA, la DNA-polimerasa, homeostasis del calcio, transmisión sináptica, respuesta inmune… En el riñón, a dosis altas, es directamente nefrotóxico, y a dosis bajas, causa glomerulonefritis inmunitaria.
En el SNC, el metilHg y Hg0, causan degeneración neuronal, proliferación de la glía y alteraciones en la migración neuronal.
97 SÍNTOMAS - Síntomas agudos:  Inhalación del Hg elemental: Respiratorio. Es una intoxicación rara en veterinaria. Se da un cuadro respiratorio y nervioso, con temblores en las extremidades, ojos, lengua, ataxia e hipertermia.
 Ingestión de sales inorgánicas: Digestivo. Efectos corrosivos en todo el digestivo, con dolor, vómitos, hematemesis, hemorragias digestivas, diarrea sanguinolenta, colapso vascular, muerte en 1 – 20 días. Si sobreviven, tendrán efectos renales.
- Síntomas crónicos:  Por Hg elemental, orgánico (arilos) y mercúrico: Riñón. Provocan gingivitis, ptialismo, temblores en extremidades y lengua, eretismo (ansiedad, irritación, depresión, nerviosismo), insuficiencia renal, proteinuria y edema.
 Sales inorgánicas y MetilHg: Sistema nervioso. Efectos nerviosos y sensorimotores. Tienen pérdida de sensaciones, parestesias en boca y extremidades, fatiga, ataxia, temblores y es teratógeno.
LESIONES En el cuadro agudo, habrá lesiones irritativas en el digestivo, como estomatitis y gastroenteritis, nefritis parenquimatosa, hemorragias cardiacas, patequias en mucosas y serosas.
En el cuadro crónico, hay afectación de encías, nefritis intersticial, úlceras en el ciego. También degeneración de la corteza cerebral, ganglios basales del cerebelo, tálamo, amígdala y núcleos geniculados.
DIAGNÓSTICO - Anamnesis, historia, síntomas nerviosos y renales.
- Laboratorial: Determinación de Hg en sangre, orina y pelo, o vísceras se es postmortem.
 En la orina, a las 24 horas veremos:  < 20 µg/L en el fondo.
 20 – 100 µg/L, sin síntomas clínicos.
 100 – 300 µg/L, con exposición significativa.
 > 300 µg/L, con síntomas clínicos claros.
 MetilHg en sangre y pelo:  < 1’5 µg/dL en el fondo.
 ≥ 5 µg/dL es el umbral de síntomas.
 En el pelo hay 250 – 300 veces más cantidad que en la sangre.
TRATAMIENTO Es un tratamiento sintomático. El Hg inorgánico y orgánico no alquílico no absorbido debe eliminarse provocando émesis o lavado de estómago, y el carbón activo es efectivo a 1 – 3 g/Kg de peso. En la intoxicación elemental, hay que tratar la insuficiencia respiratoria.
Se pueden administrar quelantes, aunque están contraindicados con el metilHg.
- Dimercaprol, vía IM. Es ideal es el cuadro agudo.
- Penicilamina. En el cuadro crónico, no en el agudo por los vómitos.
98 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 33- Arsenicalismo T. 33 ARSENICALISMO Intoxicación por Arsénico (As) El arsénico es un metaloide con valencias AS3+ y AS5+. Su origen puede ser muy diverso: - Fuente natural:  Arsénico con azufre: Rejalgar (As2S2), oropimente (As2O3).
 Piritas arsenicales: FeSAs.
 Aguas sobre lechos rocosos ricos en As.
- Fuente artificial:  Contaminante: Combustibles fósiles, residuos industriales.
 Plaguicida: Herbicida, insecticida, rodenticida, parasiticida.
 Aditivos del pienso para mejorar el crecimiento.
 Concentraciones en alimentos marinos (pescado y marisco).
 Fármacos: Para la sífilis, leucemias…  Otros: Cosméticos, colorantes, cerámica, pintura, electrónica… Tiene numeroso usos: TIPO Inorgánicos trivalentes Inorgánicos pentavalentes Orgánicos trivalentes Orgánicos pentavalentes FÓRMULA USOS Trióxido arsenioso As2O3 As blanco, industria Arsenito de sodio NaAsO2 Plaguicida Tricloruro arsenioso AsCl3 Industria Pentaóxido arsénico As2O5 Insecticida Ácido arsénico H3AsO4 Secante de hojas Arseniato de plomo PbHAsO4 Insecticida Arseniato de calcio Ca3(AsO4)2 Insecticida Arsfenamina Filaria, sífilis Melarsopol Tripanosomiasis Ácido arsanílico Alimentación animal Roxarsona Alimentación animal TOXICIDAD La toxicidad es: Gas arsina (AsH3) > arsenitos (As3+) > arseniatos (As5+) > As elemental (As0) Las DL son:  DL arsenito: 1 – 25 mg/Kg.
 Metilarseniato, herbicida: 22 – 55 mg/Kg.
 Límite de As en agua de 10 ppb.
TOXICOCINÉTICA Se absorben por todas las vías, y en digestivo, un 70 – 90%. Se distribuyen mediante la porción globina de la Hb y la albúmina, no atraviesa la barrera HE pero sí la placenta. Se distribuye por los tejidos blandos, con una vida media de 10 horas. Tras 2 – 4 semanas, se incorpora a los faneros y al hueso.
El As5+ se reduce a As3+ mediante metilaciones y glutationaciones. Es eliminado por el riñón, siendo menos frecuente por otras vías.
99 BIOTRANSFORMACIÓN TOXICODINAMIA Los arsénicos trivalentes interaccionan con grupos sulfhidrilos, bloqueando la succinato y piruvato deshidrogenasas y el ciclo de Krebs. Los pentavalentes, sustituyen el fosfato y son desacoplantes mitocondriales y arsenolisis.
Bloquean el metabolismo de las vitaminas B1 y B6, son tóxicos vasculares, vasodilatadores, causantes de edemas e hipovolemia. También son carcinógenos.
SÍNTOMAS - Síntomas sobreagudos: Produce síntomas en pocos minutos y la muerte en pocas horas, siendo una muerte paralítica aguda. Los síntomas son cardiopulmonares como el shock, colapso circulatorio, respiración superficial, estupor, convulsiones ocasionales, depresión del SNC.
- Síntomas agudos:  Gastrointestinales: Sequedad y ardor en boca y garganta, gastroenteritis severa y sanguinolenta, lesiones     en capilares.
Cardiacos: Fuerza de contracción reducida, taquicardia de seno y arritmias ventriculares.
Neurológicos: Dolores generalizados, depresión-coma, debilidad muscular, polineuropatías en 1 – 2 semanas, sensitivas y motoras por degeneración Walleriana y desmielinación.
Cutáneos: Tras varias semanas. Dilatación de capilares, hiperpigmentación, hiperqueratosis, alopecia, edema facial, líneas Aldrich-Mees en humana.
Colapso y muerte.
- Síntomas crónicos: Depresión, anorexia, fatiga, sed, pelo áspero, mucosas secas y rojas, incoordinación y ataxia por neuropatía periférica, trastornos hematológicos (anemia y leucopenia, cariorrexis). También puede haber, aunque es poco frecuente, trastornos digestivos, cardiorrespiratorios, prurito, fallo renal, arteritis obstructiva en las extremidades… 100 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 33- Arsenicalismo LESIONES No hay lesiones en el cuadro sobreagudo y en el crónico son inespecíficas. En el cuadro agudo hay lesiones gastrointestinales, hiperemia, edema gelatinoso en el digestivo y, a veces, degeneración del hígado y el riñón.
DIAGNÓSTICO - Se considera clínicamente cuando confluyen alteraciones gastrointestinales, cólico abdominal, dolor esofágico, deshidratación y colapso cardiovascular.
- Laboratorial: Medir As en orina de 24 horas y en heces, con menos de 10 – 20 ppm.
- Postmortem: En riñón e hígado. Es positivo si hay más de 3 ppm en peso húmedo.
TRATAMIENTO Se hace un tratamiento general con lavado, eméticos y catárticos si no hay síntomas graves. También con fluidoterapia. Puede administrarse Dimercaprol durante 10 días o más, aunque también Penicilamina, Succimer, DMPS o DMSA.
En el cuadro crónico, los quelantes no son efectivos.
101 102 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 34- Cadmio y Selenio T. 34 CADMIO Y SELENIO CADMIO (CD) El cadmio en la naturaleza lo encontramos como óxido de cadmio (CdO), mena de cadmio (CdS) o Cd 2+. Algunos de sus usos son: - Electrodorador y galvanizador.
- Fertilizantes fosfatados de cereales.
- Contactos eléctricos y soldaduras.
- Baterías Ni-Cd. Pantallas TV y monitores. Plásticos y pinturas.
- Residuos industriales e incineradores.
El origen de la intoxicación por cadmio puede ser: - Consumo de pastos contaminados. Forraje que acumula Cd.
- Aguas contaminadas. Pescado o marisco con Cd acumulado.
- Tabaco, vajillas. Combustibles fósiles.
TOXICOCINÉTICA La absorción se da en un 4 – 7% por vía digestiva y en un 15 – 30% por vía inhalatoria, siendo esta muy peligrosa.
En la sangre, el Cd se una a proteínas de elevado peso molecular, como la albúmina, y va al hígado, donde índice la formación de metalotioneína y forma complejos con ella. De esta forma se protege a la célula neutralizando el efecto tóxico del Cd. Este complejo viaja al riñón, donde se rompe por los lisosomas y se libera el Cd, provocando el efecto tóxico.
Se acumula principalmente en el hígado y el riñón, donde se queda toda la vida del animal. Los complejos Cdproteína son reabsorbidos en el riñón y tiene una eliminación lenta por orina y heces. No atraviesa la placenta, ni se elimina por la leche ni el pelo, aunque un poco en el huevo.
TOXICODINAMIA Se une a grupos tioles y carboxilos de las proteínas.
Produce desacoplamiento mitocondrial, inhibición de los canales de calcio y ATPasa, agotamiento del GSH o glutation, estrés oxidativo e interferencia con el calcio, Zn… Hay lesión renal por la acumulación, que se detecta con un indicador, la β2-microglobulina. Si ésta aparece en la orina, hay daño tubular. También habrá una menor síntesis de vitamina D y calciuria.
El Cd altera el aparato reproductor, sobre todo en el macho, provocando isquemia y permeabilidad vascular del testículo, además de necrosis seminífera.
Es cardiotóxico, siendo inotrópico y dromotrópico, es decir, disminuye la fuerza de contracción del corazón y la conducción de impulsos nerviosos al éste.
También es un teratógeno indirecto, ya que altera el pasaje de nutrientes por la placenta. Es indirecto porque el solo no puede atravesarla.
SÍNTOMAS - Agudos: Muy rara, ya que si se ingiere suele ser vomitado. Neumonitis, traqueobronquitis y síntomas gripales, e insuficiencia renal.
- Crónicos: Afectación de corazón, pulmones, huesos (itai-itai), riñón, genitales. También puede aparecer anemia.
Enfermedad itai-itai: Malformaciones óseas y dolores articulares.
LESIONES Las lesiones que produce en el riñón son necrosis de la corteza y degeneración de los túbulos. También hay lesiones en pulmón, hígado y genitales.
TRATAMIENTO - Vómito y lavado gástrico en el cuadro agudo.
- Minimizar la exposición.
- Quelantes: Ca-EDTA, DMSA, DMPS. BAL no, por la lesión renal.
103 SELENIO (SE) El selenio es un metaloide con diversos usos: - Producción industrial: Combustión de lodos de Cu con ácido sulfúrico.
- Electrónica y electricidad: Células fotoeléctricas, semi-conductores.
- Fotografía, acero inoxidable, caucho vulcanizado.
- Seleniatio de Na como insecticida.
- Selenito de amonio en vidrio y esmalte rojo.
- En veterinaria, en champús anticaspa y funguicidas.
El origen de la intoxicación puede ser por: - Distribución ubicua en la naturaleza.
- Se elemental, con 3 colores (rojo, gris y negro).
- Piedras, al asociarse con otros metales: Berzelianita (Cu 2Se), clausthalita (PbSe), naumanita (Ag2Se), tiemanita (HgSe).
- Inorgánico: Según el pH del medio. A pH neutro hay selenito (SeO 3), seleniato (SeO4), y a pH ácido hay selenuro.
- Orgánico: Forma aminoácidos muy importantes llamados Selenoproteínas, como la L-selenocisteína y la L-selenometionina.
NUTRIENTE ESENCIAL VS. ELEMENTO TÓXICO El selenio es un claro ejemplo de hórmesis: A dosis bajas se efecto es negativo por deficiencia, y a dosis muy altas también es negativo al producir toxicidad. Las dosis tienen que ser equilibradas para lograr beneficio.
104 Toxicología Bloque VII- Toxicología Mineral Tema 34- Cadmio y Selenio FUENTES DE INTOXICACIÓN - Suelos alcalinos ricos en Se. Contienen formas de Se inorgánico hidrosolubles, que se absorben muy fácilmente y generan alta toxicidad.
- Plantas acumuladoras obligatorias, con 100 – 5.000 ppm. Solo crecen si hay mucho Se en el medio, como Astragalus y Machaeranthera.
- Plantas acumuladoras facultativas, con 1 ppm: Crecen en cualquier suelo, pero lo acumulan. Lo son la cebada, el trigo o la alfalfa.
TOXICIDAD Depende de la forma química, siendo: Se elemento y selenuro < selenito y seleniato, Se orgánico.
- Se elemento y selenuro: Están en pH ácidos, no son hidrosolubles y no se absorben.
- Selenito y seleniato: Son hidrosolubles y se absorben.
- Se orgánico: Es liposoluble, se absorbe fácilmente. Es el más tóxico.
TOXICOCINÉTICA Tiene absorción digestiva, pero depende de la forma química: - Selenito: Difusión pasiva por el borde en cepillo.
- Seleniatio: Cotransportadores de sodio.
- Selenoaminoácidos: Transporte activo de AA.
Los monogástricos absorben más que los rumiantes, ya que los rumiantes tienen bacterias ruminales capaces de reducir los selenitos y seleniatios a selenuros, no absorbibles.
En la sangre, hay 3 veces más cantidad en los hematíes que en el plasma y se distribuye a todos los tejidos, pero más a hígado y riñón. La selenometionina es un reservorio de Se a largo plazo para momentos de escasez.
Las formas inorgánicas son metabolizadas por reacciones de metilación en los hematíes. La selenometionina sufre desmetilación a selenocisteína y es metabolizada en el hígado y el riñón.
Se elimina por orina, heces y vía respiratoria (un 10% de la carga total de selenio por esta vía). Puede pasar a la placenta y la leche.
TOXICODINAMIA Hay varias teorías sobre su toxicidad: - Interferencia con la actividad enzimática.
- Daño oxidativo, con producción de radicales libres por reacciones con grupos tiol.
- Reemplazo de sulfuro en las proteínas.
SÍNTOMAS - Intoxicación aguda: Tras 8 – 10 horas. Olor a ajo por el dimetilselenuro. Disnea, inquietud-letargia, cabeza baja, anorexia, diarrea acuosa, sialorrea, bruxismo. Espasmos tetánicos y muerte. “Ceguera tambaleante” (parálisis, fallo respiratorio, choque).
- Intoxicación crónica o selenosis: Es una enfermedad alcalina, con anorexia, emaciación, debilidad, anemia, pérdida de pelo, laminitis, muerte. Deformidades o separación del casco y anormalidades reproductivas.
TRATAMIENTO Lo primero es la prevención.
Hay que retirar a los animales de la fuente de Se y realizar un tratamiento de soporte. No hay ningún tratamiento quelante específico.
Hay que tratar la laminitis.
105 106 Toxicología Bloque VIII- Toxinología Tema 35- Toxinología: Zootoxinas T. 35 TOXINOLOGÍA: ZOOTOXINAS Según como causan toxicidad, los animales se clasifican en: - Animales tóxicos: Son tóxicos por su piel, como las salamandras, sapos… - Animales venenosos: Inyectan el veneno, como los escorpiones, arañas… La composición del veneno es variable, pudiendo ser péptidos, aminas, serotonina, quinonas, enzimas… ARTRÓPODOS ARAÑAS La gran mayoría son venenosas.
VIUDA NEGRA EUROPEA (LATRODECTUS TREDECIMGUTTATUS) La intoxicación que produce se llama Latrodectismo, que en principio no es mortal, ya que la cantidad de veneno inyectada es muy pequeña. El veneno está compuesto por 6 neurotoxinas, de las cuales, la α-latrotoxina es la más tóxica. La DL50 en la cobaya es de 7’5 µg/Kg y en el ratón de 0’9 mg/Kg. El gato es muy sensible.
Los síntomas son dolor localizado en la zona de inyección y, tras 30 – 120 minutos aparecen mialgias y calambres.
El pico máximo aparece a las 2 o 3 horas y finalizan a las 48 – 72 horas. También aparecen temblores y ataxia antes de la parálisis atónica, y debilidad, insomnio, ptialismo o diarrea que pueden durar meses.
Como tratamiento se utilizan analgésicos opioides y relajantes musculares, como el diazepam con metocarbamol.
Hay un antiveneno, el Lycovac (Merck).
ARAÑA RECLUSA O PARDA (LOXOSCELES RUFESCENS) La intoxicación que causa se llama Loxoscelismo. Tiene un veneno necrotizante, con hialuronidasa, esterasas, fosfatasa alcalina y fosfolipasa como la esfingomielinasa D. Estas toxinas se fijan a las membranas, producen activación de neutrófilos, inactivación del C sérico hemolítico y coagulación de capilares. También activan las plaquetas, la hemólisis, y causan hiperlipemia y embolia.
Los síntomas son dolor localizado, inflamación a las pocas horas, enrojecimiento, ulceración y cicatrización lenta.
Como tratamiento se usan analgésicos, antiinflamatorios, difenhidramina para el prurito y antibióticos generales y especiales como la dapsona (1 mg/Kg/día en 14 días en perro). Para la lesión necrótica se realiza un desbridamiento con H2O2 y vendaje.
TARÁNTULAS O LICÓSIDOS (LYCOSA TARANTULA) Las tarántulas inyectan veneno que produce una intoxicación llamada Tarantismo. Es una picadura parecida a la de 2 o 3 avispas en cuanto a gravedad. El cuerpo lo tienen rodeado de espinas, que si se clavan provocan anafilaxias, gastritis y glositis (si son ingeridas y se clavan en el tracto digestivo).
ESCORPIONES Normalmente, su veneno no es mortal. Hay dos especies de interés en Europa: - Escorpión amarillo (Buthus occitanus): Tiene una significativa cantidad de veneno.
- Escorpión negro (Euscorpius flavicaudis): Apenas tiene veneno.
El veneno es una mezcla de varios polipéptidos, alfa y beta-neurotoxinas, que bloquean los canales de Na y K voltaje-dependientes.
Los síntomas son un dolor inmediato que dura horas, edema, prurito, ganglios de mayor tamaño, reacción alérgica y caída de la piel. A veces, puede haber efectos sistémicos, como mialgia, taqui- o bradicardia, depresión respiratoria o convulsiones.
Para el tratamiento se usan analgésicos, siendo un tratamiento paliativo y sintomático.
GARRAPATAS Contienen venenos complejos, aunque suelen eliminarse bien. Impiden la síntesis y liberación de acetilcolina en la placa motora, provocando parálisis, e incluso muerte por fallo respiratorio.
El tratamiento consiste en la eliminación de la garrapata y realizar acciones de apoyo.
Las garrapatas son más peligrosas por las enfermedades que suelen transmitir que por su veneno.
107 CIEMPIÉS O ESCOLOPENDRA Estos animales muerden con los forcípulos o pseudoquelíceros, y también con las patas, aunque inyectan menor cantidad de veneno con las patas. Es un veneno poco estudiado que contiene serotonina, citolisina, hemolisina y una sustancia vesiculizante.
Provocan dolor, inflamación local, eritema y linfangitis.
ESCARABAJOS VESICULIZANTES Son del orden Coleoptera, y el principal género es Epicauta (cantáridas). Su veneno contiene cantaridina, un terpenoide cíclico, en un 1 – 5% de peso seco, y está presente en la hemolinfa y las articulaciones. Interfiere con el transporte en la membrana mitocondrial, produciendo lesión mitocondrial y vesículas en membrana. También inhibe la fosfatasa 2A.
Los équidos son los más afectados por la toxicosis cantaridina. Tiene un efecto irritante intenso en la piel y mucosas de todo el digestivo. Tras la absorción, afecta a los órganos. A dosis elevadas provoca shock y muerte en 4 horas. Produce gastroenteritis, nefrosis, cistitis, miocarditis, disnea, debilidad, rigidez muscular… También hay irritación del sistema urinarios por la excreción.
Se realiza un tratamiento general y de apoyo con carbón activo, aceite mineral, fluidos y electrolitos. También hay que tratar las infecciones secundarias producidas.
ANFIBIOS SALAMANDRAS Poseen alcaloides neurotóxicos en la piel, como la samandarina y la samandaridina, que son muy venenosos. Las glándulas venenosas se encuentran sobre todo en la cabeza y en las manchas cutáneas.
SAPOS Tienen las toxinas en las glándulas parotídeas y en la piel, y son: - Bufadienólidos o bufogeninas: Glucósidos esteroideos como la bufotalina. Son cardiotóxicos e inhiben la Na/K-ATPasa como Digitalis.
- Bufotoxinas: Son bufogeninas conjugadas con argininas.
- Bufoteninas: Son psicoactivos tipo triptamina, 5-metoxi-dimetil-triptamina, serotonina… Los síntomas son hipersalivación, ansiedad, vómitos, hiperemia de mucosas, colapso, taquipnea, convulsiones, ataxia, nistagmo, arritmias variadas, paro cardiaco.
Como tratamiento se hace una descontaminación digestiva, eliminando el anfibio del digestivo, se administra diazepam para la ataxia, fluidoterapia, atropina si hay bradicardia o propanol si hay taquicardia.
SERPIENTES VENENOSAS Hay varias familias: - Fª elápidos: Cobras, serpientes de coral, mambas y venenosas marinas.
- Fª crotálidos: Víboras de cascabel.
- Fª vipéridos: Víboras o áspides.
- Fª de las culebras.
Hay varios tipos de dentaduras: - Tipo opistoglifo: Culebras. No pican, inyectan el veneno al tragarse a su presa.
- Tipo proteroglifo: Muy peligrosa. Incluso pueden escupir el veneno.
- Tipo solenoglifo: Víboras. Inyectan el veneno al picar.
CULEBRAS VENENOSAS Son venenosas, aunque no son muy peligrosas ya que no muerden. Son: - Culebra bastarda. Molpolon monspessulanus.
- Culebra de cogulla occidental. Macroprotodon brevis.
VÍBORAS Tienen la cabeza triangular y son: Víbora áspid, víbora hocicuda latastei y víbora cantábrica seoane.
108 Toxicología Bloque VIII- Toxinología Tema 35- Toxinología: Zootoxinas VENENOS DE SERPIENTES Contienen proteínas y péptidos enzimáticos o no, cationes inorgánicos, carbohidratos y lípidos, aminas biógenas, como la histamina, serotonina, neurotransmisores… Sus acciones son muy variadas, actuando como neurotoxinas, coagulantes, hemorrágicos, hemolíticos, miotoxinas, citotoxinas, nefrotoxinas.
El veneno de las víboras tiene: - Proteasas que producen dolor, inflamación y necrosis.
- Coagulantes: Favorecen la agregación plaquetaria por la lesión vascular y las endopeptidasas, y activan la protrombina a trombina, y el fibrinógeno a fibrina.
- Edema por activación del complemento.
- Hemólisis por el efecto de la fosfolipasa A sobre los hematíes.
SÍNTOMAS DE LAS VÍBORAS Entre los síntomas que producen las víboras, están la excitación inicial de unos pocos minutos, dolor intenso, gran inflamación, eritema, edema y tumefacción, cojera. En pequeños animales, sobre todo en el perro, puede haber síntomas sistémicos, como ansiedad, malestar, vómitos, arritmias, shock, hemólisis y hemorragias.
Encontramos 3 grados diferentes de lesiones: - Grado 1: Señales de punción e inflamación local, edema progresivo.
- Grado 2: Inflamación que afecta a todo el miembro, y quizá necrosis. Adenomegalias y linfangitis, síntomas generales leves, como náuseas, taquicardia, hipotensión. Hay riesgo de gangrena.
- Grado 3: La inflamación supera la extremidad afectada, rabdomiolisis, hemólisis, CID, coagulopatías, neuropatías, fallo renal, como y muerte.
TRATAMIENTO PARA VÍBORAS Hay que hospitalizar durante 24 – 48 horas y hacer una limpieza y asepsia local, inmovilización y reposos, y cubrir de hielo.
No hay que realizar incisiones ni succión del veneno. La corticoterapia no suele ser eficaz.
En las primeras horas, administramos analgésicos y hacemos profilaxis con amoxicilina con clavulánico.
Si está en grado 3 o con síntomas sistémicos graves, hay un antiveneno, el Ipser Pasteur, ya que puede estar en riesgo de sufrir anafilaxias.
PECES Y MOLUSCOS Las toxinas son metabolitos secundarios de microalgas y toxinas de origen bacteriano.
SAXITOXINA Está en moluscos bivalvos contaminados con dinoflagelados. Es una neurotoxina que bloquea los canales de sodio.
Se da una intoxicación paralítica por bivalvos (PSP), parestesias, parálisis, como y muerte por parada respiratoria.
TETRODOTOXINA Está en especies de pez globo (Fugu), pez sol y pez erizo. Está sobre todo en los órganos reproductores. Esta toxina bloquea los canales de sodio y produce hormigueo, parálisis, como y muerte.
CIGUATOXINA En especies de peces carnívoros de gran tamaño, como las barracudas. Esta toxina aumenta la permeabilidad al sodio y produce mioclonias y anestesia de labio, lengua y garganta, cambios en la percepción de la Tª, vómitos, dolor abdominal, convulsiones y parálisis.
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