Tema 12 Bases moleculares del cáncer (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 2º curso
Asignatura Patología celular y molecular
Año del apunte 2015
Páginas 11
Fecha de subida 03/05/2016
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2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV PATOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR TEMA 12. Bases moleculares del cáncer Un proceso tumoral es el resultado de un proceso de acumulación de mutaciones genéticas y alteraciones epigenéticas. Hasta ahora, nunca se ha demostrado que una sola mutación pueda ser causa de una transformación tumoral maligna. Siempre que una célula normal se transforma a célula cancerosa se deba a una acumulación de mutaciones.
L as causas de estas mutaciones se dividen en tres categorías: - Ambientales: nos encontramos expuestos a muchas sustancias carcinógenas, radiaciones o agentes infecciosos que pueden ser responsables de la aparición de mutaciones somáticas. Por tanto, las causas ambientales originan el cáncer esporádico.
- Hereditarias: se trata de mutaciones generadas en la línea germinal (el óvulo o el espermatozoide cuenta con una mutación de base). Se trata de la base del cáncer familiar.
- "Mala suerte":se trata de mutaciones espontáneas, que se producen al azar, por ejemplo por el error de una polimerasa.
Las mutaciones a partir de las cuales se inicia el proceso tumoral deben ser mutaciones no letales, es decir, mutaciones que no comprometen la viabilidad celular. Las mutaciones no deben afectar a genes vitales para que la célula siga viviendo (y pueda dar lugar al tumor).
Estas mutaciones se producen en dos tipos de genes: los proto-oncogenes y los genes supresores de tumores, que son genes implicados en el control de la proliferación (las células tumorales proliferan descontroladamente) y en la apoptosis (las células tumorales evitan la apoptosis). Por tanto, estas mutaciones afectan a genes implicados en la integridad genómica, causando inestabilidad genómica.
Una vez se produce la mutación en estos genes, la célula adquiere el fenotipo mutado y, si los genes que están implicados en la reparación se encuentran afectados, la célula no lo podrá reparar y se podrán acumular más mutaciones (que podrán afectar a otros proto-oncogenes y supresores de tumores).
ONCOGENES Los oncogenes se originan por mutación de lo proto-oncogenes celulares. Los proto-oncogenes son los genes que codifican para proteínas involucradas principalmente en el control de la proliferación y en la apoptosis y también en procesos como la angiogénesis y la migración celular. Las mutaciones que afectan a los proto-oncogenes son de mutaciones de ganancia de función que hacen que la proteína para la que codifican esté siempre activa (actividad constitutiva). Estas mutaciones provocan un aumento de la proliferación y un disminución de la apoptosis.
1 Patología celular y molecular Además, se trata de mutaciones típicamente dominantes. Esto implica que basta con la mutación de uno de los dos alelos del gen para que se produzca el efecto de ganancia de función (ya que las mutaciones de ganancia de función siempre son dominantes).
La proliferación y la apoptosis son procesos que están altamente regulados por vías de señalización.
Son precisamente los proto-oncogenes los genes que codifican para las proteínas de estas vías. Entre estos proto-oncogenes podemos encontrar factores de crecimiento (I) y receptores (II) de factores de crecimiento (tanto intracelulares como de membrana), proteínas de transducción de señal (III), factores de transcripción (IV), proteínas implicadas en la supresión de la apoptosis (V) y genes implicados en el control del ciclo celular (VI) como el gen de la ciclina.
Si por ejemplo, un factor de transcripción ve aumentada su función, se acabarán sintetizando proteínas que no corresponden.
Por tanto, cuando estos genes sufren mutaciones de ganancia de función, se produce el incremento de la proliferación y en la disminución de la muerte celular por apoptosis.
2 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Para que se produzca la transformación de un proto-oncogen en un oncogen, el proto-oncogen puede sufrir una mutación puntual que dará ligar a una forma hiperactiva de la proteína. También puede ocurrir que se dé la amplificación del gen, lo que implica que la célula incorporará un número de copias del gen superior al normal, por lo que, evidentemente, la expresión proteica se verá aumentada y se producirá ganancia de función.
Por otro lado, la transformación puede ocurrir por una translocación cromosómica, por una inserción o una deleción o por una mutagénesis insercional debida a un virus.
En cualquier caso, estas mutaciones se traducen en la ganancia de función de los oncogenes y, por consiguiente, en una expresión anormal de proteínas implicadas en proliferación y apoptosis.
EJEMPLOS DE ONCOGENES Receptores tirosina quinasa: Her2/Neu y EGFR ErbB Es posible que, mediante una translocación cromosómica se generen proteínas de fusión que son hiperactivas. Gracias a este reordenamiento, la secuencia de un proto-oncogen puede quedar bajo las órdenes de un promotor mucho más fuerte que su propio promotor. Esto conlleva un exceso de expresión de la proteína codificada por el gen.
Hay muchos factores de crecimiento que tienen actividad tirosina-quinasa que son protooncogenes. Si estos genes sufren una mutación de ganancia de función, se genera una onco-proteína con actividad constitutiva, es decir, se producirá un exceso de señalización (la vía de señalización tendrá actividad constitutiva).
3 Patología celular y molecular En el caso del receptor Her 2, es común que se produzca una mutación puntual que cambia una valina por una glutamina.
Este cambio genera una proteína activa en ausencia de ligando, es decir, un receptor con actividad constitutiva.
El recpetor EGF también tiene actividad tirosina/quinasa. En este caso, una deleción genera una isoforma sin parte extracelular. Es la parte extracelular de la proteína la responsable de que ésta no dimerice (y por tanto, no se active) en ausencia de ligando, por lo que, al perder esta parte de la proteína, ésta dimeriza constitutivamente. Esto da lugar a una vía de señalización permanentemente activa.
Estos receptores pertenecen a la categoría de receptores oncogénicos.
Proteínas de transducción de señal: Ras Ras se trata de una pequeña proteína G que inicia una vía de señalización: la vía Ras-MAPK. Una mutación puntual en esta proteína (por ejemplo, el cambio de una glicina por una valina), provoca que esta esté constitutivamente unida a GTP, es decir, activa. La mutación hace que Ras sea incapaz de hidrolizar el GTP a GDP, que es la forma de desactivar la vía de señalización.
La actividad constitutiva de la vía hace que se dé un exceso de proliferación celular.
4 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Proteínas de transducción de señal: Bcr-Abl Abl es una kinasa implicada en la regulación de múltiples vías de señalización relacionadas con crecimiento celular y supervivencia. Mediante la translocación t(9,22) se origina una proteína de fusión con la proteína BCR. La translocación entre los cromosomas 9 y 22 da lugar al cromosoma Philadelphia, que tiene los genes Abl y Bcr fusionados.
Esto da lugar a una proteína de fusión que hace que la kinasa Abl tenga actividad constitutiva ya que, durante la translocación, pierde sus secuencia reguladoras.
Las vías de señalización relacionadas con la migración, la proliferación y la supervivencia ven aumentada su actividad.
Proteínas de control del ciclo celular: ciclina D1 La ciclina D1 es una proteína encargada de que progrese el ciclo celular ya que regula el checkpoint que se produce tras la fase G1. Es decir, la ciclina D1 favorece el paso a la fase S del ciclo celular.
Esta proteína puede ser alterada por una traslocación entre los cromosomas 11 y 14 que provoca que el gen de la ciclina D1 quede bajo el promotor del gen IgH. Así, la ciclina D1 ve aumentada su expresión y el ciclo celular se desregula.
5 Patología celular y molecular Proteínas implicadas en la regulación de la apoptosis: Bcl2 El Bcl2 es un gen antiapoptótico. Una traslocación cromosómica puede causar que este proto-oncogen localizado en el cromosoma 18, quede bajo el control de expresión de los genes que codifican para IgH, localizado en el cromosoma 14. El enhancer de IgH hace que aumente la expresión de Bcl2, lo que provoca que los linfocitos de los folículos no puedan entrar en el proceso de apoptosis. Esto conlleva en el desarrollo de linfomas foliculares.
GENES SUPRESORES DE TUMORES Se trata de genes implicados en la inhibición de la proliferación, la activación de la apoptosis y el control de la estabilidad genómica (reparadores del DNA).
Las mutaciones que se producen en estos genes son recesivas, es decir, se requiere mutación en los dos alelos para que se manifieste (excepto en casos de haploinsuficiencia) ya que se trata de mutaciones de pérdida de función.
Si por ejemplo, se produce una pérdida de función en una vía de activación de la apoptosis, se producirá una disminución de este tipo de muerte celular. Ocurre lo mismo en el caso de la inhibición de la proliferación que, si se encuentra disminuida, desencadena en la proliferación exagerada características de las células tumorales.
Por tanto, el efecto de estas mutaciones es un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis.
EJEMPLOS DE SUPRESORES DE TUMORES Reguladores del ciclo celular: Retinoblastoma La proteína Rb se trata de un supresor tumoral que se puede encontrar mutado en casos de cáncer de retina (retinoblastoma) esporádico y en casos de cáncer familiar o hereditario, mutados siempre los dos alelos. El primer alelo mutado predispone a padecer el retinoblastoma para que el que es necesario que se produzca un segundo hit o mutación.
6 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Es complicado que se produzca una mutación en los dos alelos pero, una vez que ya ha mutado uno de los dos, aumenta la probabilidad de que se produzca el segundo evento mutacional.
La proteína Rb está implicada en la regulación del ciclo celular, en concreto en el paso del checkpoint de la fase S.
Los factores de crecimiento estimulan a las ciclinas y a las kinasas dependientes de ciclina (CDK). Estas últimas, una vez activadas fosforilan al Rb evitando su unión al factor de transcripción E2F. Si E2F está libre, puede unirse a su promotor, produciéndose la transcripción de los genes de la fase S.
En caso contrario, los inhibidores del ciclo celular estimulan la los inhibidores de la ciclina CDK. Si está ciclina se encuentra inhibida, Rb se encuentra hipofosforilada, lo que permite su unión al factor de transcripción E2F. El conjunto formado por el Rb y E2F se une al promotor y atrae a las metiltransferasas y a las deacetilasas de histonas. Cuando el promotor se encuentra metilado, no se produce la transcripción de los genes de fase S, por lo que no se pasa el chekpoint y el ciclo celular no continúa.
Si se produce una mutación de la proteína Rb, ésta no se unirá a E2F, por lo que los genes de fase S estarán en continua transcripción.
Para que se produzca la pérdida total de función de la proteína Rb, deben estar mutadas las dos copias del gen (se trata de una mutación recesiva).
7 Patología celular y molecular Proteínas de transducción de señal: APC APC es una proteína implicada en la vía de la β-catenina (vía Wnt/β-catenina), un componente importante de la regulación transcripcional. La proteína β-catenina puede encontrarse en el citosol o en el núcleo, donde ejerce como factor de transcripción que promueve la proliferación celular.
Para que la β-catenina se encuentre en el citosol, ésta debe estar acomplejada con un conjunto de proteínas entre las que se encuentra APC.
En caso de que el receptor Wnt entre en contacto con el ligando, se transduce esta señal al interior de la célula, lo que conlleva en la disolución del complejo formado por APC y la β-catenina. Cuando la β-catenina queda libre entra en el núcleo, donde actúa como factor de transcripción (que promueve la proliferación).
En caso de que una mutación produzca la pérdida de función de APC, se produce el mismo efecto que con el ligando de Wnt, aunque de manera constitutiva. Es decir, la β-catenina se encuentra siempre en el núcleo, lo que se traduce en un aumento de la proliferación celular.
Al igual que en el caso del retinoblastoma, como también se trata de una mutación de pérdida de función (de APC), es necesario que se encuentren mutados los dos alelos. Si solo hay una copia mutada, la copia que funciona correctamente compensa a la copia mutada por lo que no hay efecto de pérdida de función de la proteína.
El guardián del genoma: p53 Se trata del gen implicado en el mantenimiento de la estabilidad genómica: es el gen supresor tumoral por excelencia. En caso de que se produzca daño o mutación en el DNA en una célula normal (a causa de estrés oncogénico o de hipoxia), con p53 funcional, el factor de transcripción p53 se acumula y se une a al DNA. Los efectos de este factor de transcripción son múltiples y los hay dependientes e independientes de transcripción.
p53 activo induce la senescencia, es decir, la parada del ciclo celular. Así, el ciclo celular queda parado permitiendo que actúen los mecanismos de reparación del DNA y evitando que el DNA mutado se replique. p53 también activa a p21, un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina CDK . Si CDK está inhibido, se produce una parada del ciclo celular en la fase G1.
8 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Por otro lado, p53 induce la transcripción de GADD45, un conjunto de genes implicado en la reparación del DNA. Así, la parada del ciclo celular en G1 junto con la activación de los mecanismos de reparación permite una correcta reparación del DNA dañado antes de que se produzca la replicación.
Además, en caso de que la reparación del DNA falle, p53 también activa a BAX, que es un gen pro- apoptótico. Por tanto, en caso de sea imposible restaurar el daño en el DNA, p53 favorecerá la entrada de la célula en apoptosis, evitando que el daño celular se expanda.
El problema es que p53 se trata de un gen que, al igual que el resto de genes, puede encontrarse mutado. En caso de que así sea, si se produce una mutación o un daño en el DNA, este supresor tumoral no podrá realizar su función.
Por tanto, los genes dependientes de p53 no se activarán: el ciclo celular no se detendrá, no habrá reparación del DNA ni senescencia y las células mutantes continuarán replicándose y dividiéndose. Por tanto, las células mutantes se expandirán y adquirirán mutaciones adicionales originando un tumor.
CAMBIOS EPIGENÉTICOS: hipermetilación de promotores La metilación de promotores es un mecanismo epigenético para silenciar la expresión génica. Estos mecanismos son heredables. Cuando uno de los alelos de un supresor tumoral se encuentra inactivado la otra copia no tiene por qué expresarse ya que puede estar metilada, es decir, silenciada por mecanismos epigenéticos. Es decir, la hipermetilación equivaldría a un segundo hit sobre que inactiva a un supresor tumoral. La expresión de los supresores tumorales disminuye su expresión sin necesidad de mutaciones.
La metilación de genes supresores de tumores es un proceso muy frecuente.
9 Patología celular y molecular miRNAs Son RNAs pequeños que inhiben la traducción del RNA a proteína. Podemos encontrar miRNAs que reconozcan a los oncogenes y a los supresores tumorales. Si un miRNA que mantiene a raya la expresión de un oncogén deja de sintetizarse, esto supondrá la sobreexpresión del oncogen. En el caso contrario, si aumenta la expresión de un miRNA que regula la expresión de un supresor tumoral, habrá déficit del supresor favoreciendo el proceso tumoral.
Por tanto, la carcinogénesis es el resultado de un proceso de acumulación de mutaciones genéticas y alteraciones epigenéticas.
10 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Acumulación progresiva de mutaciones: Partiendo siempre de una célula completamente normal, acontece en primer lugar una mutación iniciadora. Esta primera célula iniciada no es una célula cancerosa ya una mutación nunca puede resultar por sí sola en una célula maligna. Sin embargo, la célula se vuelve más inestable.
La inestabilidad favorece la adquisición de nuevas mutaciones. Estas mutaciones hacen que incremente la inestabilidad genómica. Estas mutaciones pueden clasificarse en función de su relevancia: - Mutaciones driver: Las mutaciones driver por definición son las que contribuyen a adquirir las características del genotipo tumoral que se van adquiriendo en la fase del cáncer. Participan dando una característica en el fenotipo tumoral. La primera driver es la Iniciadora.
- Mutaciones passenger: estas mutaciones no hacen nada relevante para la progresión tumoral. No caen en regiones con proto-oncogenes o supresores tumorales. Pero a la hora de hacer un type sequencing de estas miles de mutaciones las importantes son las drivers.
La variedad de estas mutaciones hace que se generen tumores genéticamente heterogéneos.
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