tema 2 (1) (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Santiago de Compostela
Grado Biología - 4º curso
Asignatura genética humana
Año del apunte 2017
Páginas 6
Fecha de subida 21/06/2017
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MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO INTRODUCCIÓN: ARCHIBALD GARROD Y LA ALCAPTONURIA Archibald Garrod fue el padre de la genética médica.
Alcaptonuria: enfermedad en la que la orina cuando se pone en contacto con el aire se vuelve oscura.
Comentó sus datos con Bateson, y el fue el que le dijo que esa enfermedad tenía un patrón claro de herencia HERENCIA MONOGÉNICA: PANORÁMICA Las enfermedades monogénicas pueden estudiarse a diferentes niveles: - Fenotipos Defecto metabólico Producto génico alterado Gen mutado El gética, por lo menos en la genética más clásica de la transmisión se trabaja desde el fenotipo al genotipo, no siempre, pero es la mejor forma siempre que nosotras podamos tener varias generaciones y hacer cruzamientos - Cualquier tipo de mutación. Sustituciones, inserciones, deleciones, duplicaciones, pauta de lectura, sin sentido, splicing, expansiones trinucleotídicas Mutaciones en más de 2500 loci (más del 10% del genoma humano) Afecta a proteínas estructurales, enzimáticas, circulatorias, de membrana, reguladores transcripcionales Se observan en cualquier tipo de tejido y células Diferencias étnicas: Tay-sachs disease (Judíos) y fibrosis quística (europeos del norte) Efectos en feto, otros en adolescencia o madurez 1/3 no afecto clínica importante, 1/3 disfunción severa y el resto suave o efectos moderados ¿Cuál es la diferencia entre genético y hereditario? Para que se considere un gen o enfermedad sea hereditaria tiene que transmitirse a la descendencia, sin embargo cuando decimos que es un fenómeno genético es tos, por ejemplo una mutación que afecta que provoca cáncer eso es genético pero no hereditario. Lo hereditario es aquella información que se transmite a la descendencia, y que van a estar en las células sexuales. Lo somático no tiene probabilidad de transmisión TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 1 Lo más preponderante es los autosómicos recesivos. Los dominantes si tienen un efecto muy negativo, muchas de estas personas no se reproducen y la mutación se pierde en esa generación. En el caso de los ligados al sexo está la combinatoria de que si nosotros comparamos el cromosoma sexual con el resto la cantidad de material genético es menor, y lo mismo en las mitocondriales ENFERMEDAD DE HUNGTINTON (HD) ETIOLOGÍA Causada por una mutación en el gen: HD Está en el extremo del brazo corto del cromosoma 4 1/20.000 europeos y 1/250.000 en Japón, diferencias étnicas claras Autosómico dominante con penetrancia completa (un gen penetrante es aquel en el que si tú tienes esa información genética va a acabar teniendo un efecto en el fenotipo). Para este gen es muy penetrante, pero no es 100%; hay algunos casos en los que teniendo el gen no se ha tenido la enfermedad En todos los descubrimientos es muy importante entender el contexto y los conocimientos que se tienen en ese momento. Esta enfermedad esta descrita desde finales de 1800, lo que veían era una enfermedad que aparece en la madurez que produce delirios, movimientos espasmódicos y afectación en los comportamientos. Cuando aparece la enfermedad la esperanza de vida se cifra en 20/30 años desde la aparición. Es autosómico dominante. La mitad de los hijos tienen la probabilidad de padecer la enfermedad. Necesitan un cuidado muy grande e implica que uno tiene una lotería genética que le puede hacer padecer la enfermedad. No se relacionó con ningún fenómeno genético.
TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 2 Nancy Wexler es neuropsicóliga aunque se ha dedicado a la genética, es una de las mayores especialistas en esta enfermedad. Descubrió el gen. Su madre padeció esta enfermedad.
Encontró una publicación de un médico genético que había descrito en tres poblaciones una gran incidencia de la enfermedad. Entonces decide trasladarse allí. Lo primero es hacerse con un gran número de pedigrís. Ella allí logra identificar más de 30000 personas que estén emparentadas con los que tengan la enfermedad, llega a ocho generaciones atrás y establece unos pedigrís muy amplios. Llega a identificar más de 3000 personas que tienen la enfermedad. Estamos en el fenotipo, sano o enfermo. Los marcadores moleculares nos permiten ir a muchos lugares del genoma. En este momento los marcadores que empezaban a utilizarse eran los RFLPs. Los RFLPs cortando con enzima de restricción y corriéndolos en un gel, daba patrones diferentes de unas personas a otras. Utilizó estos marcadores y lo que hacía era cogía población sana e individuos enfermos.
Los mapas genéticos sirven para localizar genes o regiones en los cromosomas En el par cuatro, en el brazo corto tuvo un RFLP que tenía una gran asociación con la enfermedad. Cuando el individuo era enfermo aparecía un polimorfismo de restricción determinado en un lugar concreto. Cuando se da una asociación tan grande, implica que está cerca. Identificó un lugar concreto. Fue la primera vez que se asoció a un lugar concreto un gen. Pero no estaba identificado el gen, se tardó 10 años más en llegar a identificarlo (1983) GEN Se descubrió una expansión trinuclotídica. Cuando los individuos son sanos hay 35 repeticiones de CAG en el exón 1, pero cuando está mutado aparecen más de 40 repeticiones (en casos extremos 120). Todos los cambios en esta posición que superen los 40 van a producir la enfermedad. Cuantas más repeticiones, más fuerte es la enfermedad y antes aparece Entre 36 y 39 es cuando se reduce un poco la penetrancia TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 3 Pedigrí donde los individuos en negro son individuos enfermos. Un caso raro, tiene 42 y no manifiesta la enfermedad. Si este gen pasa en varias generaciones, el número de repeticiones tiende a aumentar con el paso de generaciones.
PROTEINA La proteína que produce este gen es la hungtintina. Su expresión es ubicua, aparece en muchos órganos. 35 residuos de glutamina con función desconocida La función es desconocida Cuando tiene más residuos de glutamina produce la enfermedad El gen de la hungtintina está conservado entre especies Modelos animales: ratón y el pez cebra. Los organismos modelos permiten editar su genoma, en definitiva se puede modelizar.
ASPECTOS CLÍNICOS 40-50 años Movimientos involuntarios de pies y manos (corea) Cambios de personalidad, pérdida de memoria gradual y habilidades cognitivas Progresiva debilidad muscular Muerte en 10-15 años desde la aparición de os síntomas Dependiendo del número de repeticiones (CAG) la enfermedad es más grave en el sentido de que aparece antes Sin tratamiento. No se ha logrado ningún tipo de fármaco que puede contrarrestar esto TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 4 DETECCIÓN Y CONSEJO GENÉTICO Una cosa importante es poder generar modelos en animales donde podamos probar fármacos o probar la base genética de la enfermedad Por Southern Blot, permite ver la proteína anómala Secuenciación del gen (para determinar la enfermedad) Dilema ante el consejo: no hay tratamiento. No hay una medicina preventiva 80% de personas con un padre afectado deciden no hacer el test Dilema: nieto decide hacerlo si tienen un abuelo afectado y padre/madre no Si yo quiero generar un modelo lo que quiero hacer es manipular el gen. Lo primero que tengo que saber es si el gen que quiero estudiar en humanos existe en el animal humano y con cierto parecido. La homología genética en los dos modelos, ratón y el pez cebra, la homología es muy alta. La homología entre el pez cebra y el humano está en torno al 70%. Pero si vamos a aquellos genes que determinan enfermedades o vías celulares muy importantes la homología ascendería al 84%. En el caso del ratón supera el 90%. Se puede tener un ratón que es sano y se quiere anular la expresión de esto gen, esto es un silenciamiento. A veces también podemos lograr una expresión mayor del gen. ¿Cómo se puede generar? Hay diversas metodologías, introduciendo transgénisis o por recombinación homóloga. Ahora tenemos la técnica de CRISPR, nos permite ir a lugares concretos del gen y generar una mutación Ejemplo: por transgénesis generan un modelo un ratón que produce un una enfermedad similar a la de humanos DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENE ETIOLOGÍA Es considerada una enfermedad rara, pero tienen una prevalencia elevada dentro de este grupo Es un gen ligado al sexo. Esta enfermedad fue descrita en 1800, más tarde se empieza a ver que hay un patrón de herencia y se puede establecer que se comporta como un gen ligado al sexo. Cuando se dice que un gen está ligado al sexo quiere decir que está en el cromosoma X TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 5 Esta enfermedad aparece pronto, de hecho aparece en los primeros años de vida.
Normalmente son varones (1/3500) y empiezan a tener dificultades con la marcha. Afecta al músculo esquelético El gen codifica una proteína que se llama distrofina. Se expresa en el músculo esquelético y en el corazón No hay diferencias étnicas, ya que aparece en todos los grupos étinicos Carácter: recesivo ligado al sexo GEN (AISLAMIENTO Y MUTACIONES) Gen DMD Se partió del conocimiento de: expresión en músculo y localización en cromosoma X (análisis de pedigrís).
En ausencia de información de la función: clonaje posicional (positional cloning). Desde la enfermedad al mapa genético En esta enfermedad se siguió también la estrategia del ligamiento. Pero hubo la suerte de trabajar con un grupo de mujeres que tenían mutaciones cromosómicas. En unas mujeres que tenían una translocación determinada, se rompía el cromosoma X y se pegaba a un autosoma.
Estas mujeres que tenían esta translocación padecían distrofia. Al ver el cariotipo se vio que el cromosoma X era anormal. Esto fue una pista fundamental para localizar el gen. Estas mujeres estabas afectadas por lo tanto non producían distrofina o distrofina anormal, por lo tanto esa translocación ocurría en el medio del gen. Esto fue muy importante para localizar el gen TEMA 2 MODELOS DE HERENCIA MENDELIANA: GENES AUTOSÓMICOS Y LIGADOS AL SEXO 6 ...