6. Farmacología lipídica (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 3º curso
Asignatura Malalties cardionefrològiques
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 01/05/2016
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usuario: albamorant TEMA 6: FARMACOOGÍA DE LA LIPEMIA Y LA ATEROMATOSIS La placa de ateroma es la principal fuente de patología cardiovascular. Nos interesan dos tipos de lípidos: • Triglicéridos: hipertrigliceridemia ( > 1000 mg %). Se tratan en caso de causa genética. Si no, responden bien con medidas dietéticas.
• Colesterol: hipercolesterolemia (> 200 mg %) Los niveles de colesterol tienen mayor controversia, porque hay niveles de colesterol seguros (< 200 mg %) y los normales (200-300 mg %). La mayoría de la población tienen niveles entre 200-250 mg %. Entre estos niveles encontramos la mayor parte de infartos de miocardio.
Normalmente el aumento de triglicéridos no causa patología vascular pero sí de depósitos: • Xantomas: depósitos cutáneos de triglicéridos con un color amarillento • Pancreatitis agudas: severa, dolorosa y grave.
Los niveles de triglicéridos en sangre del humano dependen sobre todo de la dieta, a excepción de problemas metabólicos genéticos. Por tanto, los triglicéridos son un buen marcador: si el paciente ingiere muchas grasas y no tiene enfermedad metabólica de base nos indica que no sigue una buena dieta.
En cambio, el colesterol viene de forma exógena pero también endógena (tenemos capacidad de síntesis). Con medidas dietéticas reducimos a nivel exógeno pero si la producción endógena está alterada seguirá teniendo los niveles altos. Son sustancias apolares (hidrofóbicas) por lo que deben de transportarse unidas a proteínas, Hablar de lipemia es hablar de lipopotreinemia. Estas proteínas son: • Triglicéridos: quilomicrones, VLDL • Colesterol: además de los mismo transportadores que los triglicérdos, también LDL y HDL.
En función del transportador, el colesterol se deposita en la placa de ateroma o no. Las HDL no se depositan nunca. Por eso en personas que tienen colesterol > 200 mg % se debe de analizar las cifras de colesterol repartidos con estas partículas. Cuando hay un aumento considerable de LDL es preocupante, si son las HDL no supone un riesgo cardiovascular.
Hay dos tipos de trastornos hiperlipemiantes: • Primarios: lipoproteinemias con base genética o hereditaria clara. Son enfermedades poco frecuentes que requieren tratamiento farmacológico.
• Secundarios: factores secundarios (sedentarismo, diabetes, dieta…) que causa afectación del metabolismo de los lípidos.
La enfermedad ateromatosa es causa de la angina de pecho, IAM, accidentes cerebrovasculares cerebrales, etc. Patologías que son la primera causa de muerte en los países desarrollados. Por tanto, el objetivo terapéutico es la prevención de la aterosclerosis reduciendo los niveles de colesterol y de las LDL en sangre. Al mismo tiempo tratamos de aumentar las HDL, que no se depositan en las placas de ateroma y frenan su desarrollo. Medidas preventivas: • Prevención primaria: es más complicado. Tratar pacientes sanos para prevenir la patología vascular, tanto en población general como la que tiene factores de riesgo. Pero es controvertido porque los fármacos causan efectos secundarios. A veces sus criterios no son muy claros.
• Prevención secundaria: prevenir nuevos accidentes vasculares en pacientes que ya han tenido uno. En los casos de exceso de lípidos siempre se debe de realizar. Terapia farmacológica obligada.
Además de la farmacología, se ha evidenciado que las mesuras higiénicas y dietéticas son efectivas en la prevención primaria.
usuario: albamorant RELACIÓN ENTRE LÍPIDOS Y LA PLACA DE ATEROMA La placa de ateroma se forma en las arterias. La musculatura lisa de la pared arterial está engrosada y el endotelio está sustituido por una placa lipídica. El resultado final es una estenosis de la arteria.
El origen de la placa de ateroma es la lesión del endotelio. La función del endotelio es evitar que se produzca coagulación. Las células endoteliales son destruidas por fenómenos mecánicos. Las placas de ateroma aparecen en arterias con muchas curvas pronunciadas sobre todo, por ejemplo, las arterias coronarias. Posiblemente por fenómenos mecánicos eligen estas zonas, porque las células de la sangre producen mayor estrés mecánico en estas curvas.
Este estrés favorece la debilidad del endotelio y por tanto su lesión. Las plaquetas que van circulando se agregan al endotelio cuando este se destruye. Producen un trombo plaquetario. Los macrófagos eliminan los agregados de plaquetas. Se cree que esto es la base de la formación de la placa de ateroma.
Las plaquetas están llenas de gránulos, entre ellos de crecimiento (PDGF). Cuando la plaqueta se adhiere al endotelio puede secretarlos y producir el engrosamiento del músculo liso de la arteria.
Los macrófagos activados normalmente producen radicales oxidantes. Las LDL son proteínas susceptibles de ser oxidadas. Estas LDL oxidadas con reconocidas como partículas extrañas por el macrófago, por lo que las fagocita. Pero las LDL oxidadas producen toxicidad para el macrófago, destruyéndolo. También tienen una cierta toxicidad para el endotelio. El macrófago activado también fagocita las LDL no oxidadas. Por tanto, las oxida en su interior y las fagocita.
Esto hace que al final el macrófago quede lleno de colesterol y se muera, de forma que queda la célula espumosa. Esta célula reemplaza el endotelio, es la superficie de la placa de ateroma, es decir, una placa de colesterol que va creciendo (feedback +). Todo esto nos explica la estenosis.
La superficie alterada del endotelio por lipoproteínas producen: • Activación de la vía intrínseca • Inhibición de la fibrinólisis Esto predispone a la formación del trombo. Sobre estos mecanismos, solo tenemos farmacológicamente un punto: reducir los niveles de LDL.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL COLESTEROL A través de la dieta nos llega colesterol, triglicéridos y glicerol (aporte exógeno). Se absorbe mediante la mucosa del estómago. Se empaquetan en lipoproteínas llamadas quilomicrones.
Estos los fabrica esencialmente la mucosa intestinal. El colesterol se esterifica de forma que se empaqueta en forma de éster de colesterol. Estos se transportan hacia el hígado.
En el hígado son captados los quilomicrones, circulan por la circulación portal. El hígado capta los quilomicrones, de forma que convierte el colesterol sin esterificar, de forma libre. Este colesterol es el exógeno. El hígado también tiene la capacidad metabólica de producir colesterol a partir del ácido mavilónico (endógeno), no ácidos grasos. Por tanto, en el hígado tenemos colesterol por vía exógena y endógena. En esta ruta metabólica hay un enzima clave llamado HMG CoA reductasa.
Este colesterol y triglicéridos deben de llegar a los tejidos. El hígado reempaqueta el colesterol y triglicéridos en otras proteínas, las VLDL (muy baja densidad). Se liberan des del hígado que van a la sangre, con colesterol esterificado y triglicéridos. El colesterol para ser transportado siempre es esterificado. Se envía a los tejidos.
usuario: albamorant En los tejidos se debe de absorber en parte. Encontramos un enzima llamado lipoproteina lipasa, que actúa sobre los triglicéridos haciendo que se liberen los ácidos grasos. Por tanto, la enzima permite la absorción de triglicéridos y parte de colesterol. A partir de aquí queda un residuo de transportador, llamados LDL. Estas son las formadoras de placa de ateroma. Los tejidos también liberan colesterol, en forma de HDL y siempre esterificado. Las HDL no forman placa de ateroma.
Farmacológicamente: • Podemos dificultar la absorción del colesterol (Azetimiba) • Parte del colesterol del hígado se envía a las vías biliares, para participar en la absorción de las grasas (círculo enterohepático). Los ácidos biliares salen del círculo enterohepático y se eliminan por las heces. Por lo que si promovemos la eliminación de bilis favoreceremos la disminución del colesterol (Resina y Azetimiba).
• Estatinas: evitan la fabricación del colesterol endógeno. Si no se fabrican tantas VLDL habrá menos LDL. Por lo que el hígado expresa más receptores de LDL para captarlas más.
• Fibratos: activan la lipoprotein lipasa periférica. Esto produce una transformación mayor de VLDL en LDL. Por tanto, este fármaco será beneficioso para pacientes con hipertrigliceridemia, porque entrarán más triglicéridos. Pero producen como efecto nocivo mayor producción de LDL. Pero a nivel del hígado se producirá menos LDL como consecuencia y se recaptan más por disminuir la producción. Por tanto, son más complicados por actuar en 3 sitios diferentes: recaptación de LDL, producción de LDL y lipoproteina lipasa.
FARMACOLOGIA HIPOLIPEMIANTE RESINAS FG Las resinas de intercambio aniónico son polímeros unidos mediante anillos de benceno. La parte activa de la resina es el cloruro de trimetilbenzilamonio. Son policationes en los que se hace una sal con cloruro, siendo esta la parte activa. Los cloruros del trimetilbenzilaminio hacen que sea neutra, sin carga eléctrica y con afinidad por intercambiar estos cloros por aniones más hidrofóbicos, más afines al entorno hidrofóbico generado por la resina.
En un ambiente hidrofóbico, los ácidos biliares son aniones hidrofóbicos. Las resinas intercambian el cloruro por ácidos biliares, por eso su mecanismo de acción es secuestrar los ácidos biliares.
usuario: albamorant Son eficaces pero su efecto reductor de colesterol VLDL es discreto. En el uso terapeutico disponemos de dos resinas: • Colestiramina • Colestipol FK No se absorbe, actúa tópicamente en el intestino, por lo que su administración es vía oral.
Problemas: • Se disuelven en el agua y tienen una consistencia espesa, como si fuese yeso disuelto en agua, por lo que hace que sea poco agradable de tomar.
• Acumula ácidos grasos en este ambiente hidrofóbico porque no se absorben: produce un aumento de los lípidos en las heces, de forma que tiene una consistencia lipídica. No diarrea, si no que producen más estreñimiento y gases.
FD Mecanismo de acción: El funcionamiento de las resinas es puramente fisioquímico, el intercambio de Cl- con ácidos biliares, como ya hemos hablado anteriormente. Este secuestro de ácidos biliares comporta una mayor excreción fecal de los mismos, una reducción en su ciclo enterohepático y una pérdida progresiva que el hígado tiene que restaurar. El precursor de los ácidos biliares es el colesterol y por tanto, el hígado tiene que dedicar más colesterol a la síntesis de ácidos biliares. En consecuencia, el hígado acaba aumentando la captación de colesterol plasmático, expresa más receptores para las LDL y aparece el efecto hipocolesterolemiante.
Efectos: El efecto deseado es hipocolesterolemiante y de reducción de los niveles de LDL. Los efectos adversos puede ser molestos pero son banales y, frecuentemente tolerados. Recordamos que las resinas no se absorben. De hecho, los efectos adversos son colaterales a su naturaleza y mecanismo de acción: productos poco agradables de tomar, mal gusto en la boca, flatulencia y dolores abdominales, estreñimiento por espesamiento de las heces y esteatorrea (heces ricas en grasas). La única complicación interna serian las hipovitaminosis por déficit de absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E, K), que se puede acabar generando por tratamientos largos y a falta de una posología adecuada.
FT Indicaciones: 1. Son los fármacos más clásicos en el tratamiento de las hiperlipemias. Su efecto reductor de los niveles de colesterol, LDL y triglicéridos es discreto si se utilizan en solitario.
Especialmente en las hiperlipemias primarias, que requieren fármacos más efectivos. En cambio, es destacable su sinergismo con estos fármacos más efectivos como son las estatinas o los fibratos.
2. Antidiarreica: las resinas son útiles en diarreas secundarias a los ácidos biliares 3. Antipruijinosa en ictericias obstructivas, por ejemplo, pacientes terminales de hepatoma. La llegada de los ácidos biliares al plasma se traduce en una intensa picor que se puede tratar paliativamente con las resinas.
Interacciones medicamentosas: Por su naturaleza química pueden interaccionar con todos aquellos fármacos que tengan cargas negativas y que sean apolares, disminuyendo su absorción (antagonismo medicamentoso). Por ejemplo los digitálicos, algunos diuréticos, los barbitúricos o las vitaminas liposolubles nombradas antes. Para prevenir estas interferencias en la absorción, es recomendable: • Administrar las resinas una hora antes de tomar otro fármaco o de comer • Administrar las resinas 4h después de tomas otro fármaco o de comer usuario: albamorant Crea una cierta incomodidad en su posología.
FIBRATOS Los fibratos son fármacos sintéticos que interactúan con la albúmina como principal problema.
Por vía oral permiten una posología comoda.
Los fibratos normalmente no se dan junto con estatinas. Se reservan para pacientes con hipetrigliceridemias o pacientes que no toleran las estatinas.
(Ficha!!) ESTATINAS Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol endógeno. Aumenta los receptores de LD, captando más LDL. Por tanto, producen más reducciones de colesterol en sangre.
En las estatinas más modernas el anillo de tipo lactona ya está abierto por lo que no deben de ser activados. Por tanto, dentro de las estatinas tenemos: • Fármacos activos • Profármacos (Lovastatina y Simvastatina) La combinación Resina + estatina es la más establecida para la reducción de niveles de colesterolemia y de las LDL.
(Ficha!!) ÁCIDO NICOTÍNICO O NIACINA FG Es un derivado de la nicotinamida, una vitamina del complejo B, concretamente la vitamina B3 o PP (preventiva contra la pelagra). De hecho la Niacina es transformada metabólicamente a nicotinamida y NAD. Funcionalmente no tiene nada que ver con la nicotina, que es un agonista colinérgico.
FK Se absorbe bien por vía oral y los efectos se observan de forma inmediata. Su metabolismo se realiza en el hígado. Se biotransforma por conjugación a glicina. Su conjugación aumenta la hidrosolubilidad y la excreción renal.
FD El mecanismo de acción del efecto hipolipemiante es poco conocido. Conocemos que se reduce la producción de niveles de VLDL (permiten ser una alternativa a los fibratos o ser un coadyuvante de estos), y reduce los transportadores de triglicéridos. Por tanto, bajan los niveles de triglicéridos en la sangre y, en menor medida de colesterol. Este efecto querido se acompaña de efectos adversos: • Gota • Diabetes tipo II o del adulto • VD cutánea, que produce sofocaciones, picor (pruija), etc. Parece ser producido por las prostaglandinas ya que la aspirina la minimiza.
• Hipertrofia e hiperpigmentación de la piel • Molestias digestivas • Toxicidad hepática (pruebas hepáticas alteradas) • Teratogénia (en mujeres gestantes está contrindicada su administración) usuario: albamorant FT Hipertrigliceridemias genéticas, es decir, primarias y sobre todo con riesgo de pancreatitis, porque es un producto muy tóxico. Causan muchos transtornos metabólicos.
EZETIMIBA FG Es el producto más recientemente introducido en el tratamiento de la hipercolesterolemia.
Químicamente es una 2-azatiodinona.
FK Se administra por vía oral y presenta una buena absorción por esta vía. La ingesta simultánea de grasas aumenta su absorción. Su biotransformación es a nivel hepático por conjugación con glucurónico. Circula fuertemente unida a proteínas plasmáticas. Se excreto mayormente por vía biliar, entra en un círculo enterohepático, y alrededor del 10% se excreta por vía renal.
FD Su mecanismo de acción es la inhibición de la absorción de colesterol a nivel intestinal. Más concretamente inhibe el transportador de colesterol fitoesteroles llamado NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) que encontramos en las vellosidades intestinales. Reducen en más de un 50% la absorción de colesterol de la dieta sin secuestrar ni los ácidos biliares ni las vitaminas liposolubles.
FT Es una alternativa a las Resinas hipocolesterolemiantes, de reciente aparición. Igual que las reinas, Ezetimiba incide en el componente exógeno del colesterol pero sin interferir en la absorción de vitaminas u otros fármacos, que es el principal problema de las resinas. Al igual que estas, ezetimiba es potencialmente sinérgica con estatinas. De ingestión más agradable que las resinas, Ezetimiba parece tener muy pocos efectos indeseables y ser muy bien tolerada por los pacientes. Por ser un fármaco nuevo le faltan todavía estudios clínicos de largo plazo y ensayos comparativos con las resinas, que son el claro objetivo comercial de la Ezetimiba.
OTROS: • Hormonas tiroideas • Estrógenos • ß-sitosterol: colesterol vegetal que compiten con el colesterol.
• Neomicina: ATB que sirve para desinfectar el colon, por ejemplo, para cirugía. Secuestra ácidos biliares y lípidos de forma tópica. No útil en esta terapéutica • Probucol: inhibe la absorción de colesterol pero tiene una biodisponibilidad del 10%. En el plasma es antioxidante de las LDL, por lo que podría disminuir el crecimiento de la placa de ateroma. Es un mecanismo nuevo que el resto de fármacos no tienen. Pero es muy tóxico: Arritmias cardíacas (efecto más peligroso), intolerancia gastrointestinal, teratogénia. Sus efectos tardan 3 meses en ser observables. No se usa y está contraindicado en gestantes.
Perspectivas: inhibir la ACAT (AcetilCoA Colesterol), enzima que se encarga de esterificar el colesterol. Si se inhibe, el intestino al captar colesterol no puede esterificarlo y por tanto no lo empaquetará, de forma que bloqueamos la absorción del colesterol. Si el hígado no puede esterificar el colesterol, tampoco se transporta a la periferia.
CEH (Colesterol Éster Hidrolasa) deshace el enlace.
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