18. Tractament de les dislipèmies / 19. Tractament de la obesitat (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 13
Fecha de subida 06/04/2016
Descargas 29
Subido por

Vista previa del texto

Jon_snow 4/4/16 18. TRACTAMENT DE LES DISLIPÈMIES.
Es poden classificar en funció del lípid que està incrementat. Distingim entre: - Hiperlipèmies - Hipertrigliceridèmia - Mixta: els dos nivells estan elevats Segons etiologia: - Primàries: afecten a gens relacionats mb el metabolisme lipídic o Monogèniques: hipercolesterolèmies familiars: hi ha un unic gen afectat o Poligèniques: hi ha més d’un gen afectat.
- Secundaries à apareixen per una patologia o un tractament farmacològic.
En funció del nostre objectiu usarem uns fàrmacs o altres, el primer es instaurar un tractament no farmacològic basat en un canvi en l’estil de vida (dieta + exercici). Si aquestes mesures per si soles no normalitzen els lípids s’instaura un tractament, sense oblidar el canvi d’estil de vida.
94 Jon_snow TRACTAMENT FARMACOLÒGIC ESTATINES Hi ha 7 comercialitzades, 3 de naturals o semi-síntesi. La resta són estatines de síntesi.
Totes inhibeixen de manera competitiva i irreversible l’enzim limitant de la síntesi de colesterol la HMGCoA Reductasa. Són la Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina (naturals o de semi síntesi) i Fluvastatina, Atorvastatina, Pitavastatina i Rosuvastatina (sintètiques).
BENEFICIS CLÍNICS: - Reducció de la progressió de la placa d’ateroma à és molt important pq els lípids s’acumulen a les parets de les arteries i formen la placa d’ateroma. Si la sang pot circular no hi haurà cap manifestació clínica.
- Reducció de la incidència de les manifestacions clíniques de l’aterosclerosi.
- Reducció de la morbimortalitat CV en prevenció primària i secundària. à les prevencions primàries serà en persones que no han tingut cap accident CV, i les secundaries son les persones que ja han tingut un infart o un accident CV.
- Es redueix la mortalitat per altres causes.
MECANISME D’ACCIÓ Les estatines s’acumulen al fetge, el lloc on es forma el colesterol. Com que la síntesi de colesterol es veurà reduïda, s’intenta captar de l’exterior, s’augmenta la síntesi dels receptors de LDL per tant es captarà més colesterol i es reduirà el LDL en plasma.
També redueixen una mica els triglicèrids, pq les VLDL (proteïnes que transporten els triglicèrids), que tenen una part de colesterol. Si els nivells de colesterol es veuen reduïts es transportaran menys triglicèrids.
95 Jon_snow Cada estatina té la seva potencia, i tenen diferents dosis d’administració. A la dosi més petita és quan hi haurà més reducció, cada vegada que doblem la dosi tenim un 7% aproximadament de reducció.
S’aconsegueixen reduccions molt altes de colesterol, però s’haurien de donar dosis molt elevades, per això a vegades es prefereix combinar amb altres fàrmacs.
EFECTES PLEIOTRÒPICS DE LES ESTATINES No depenen de la reducció dels lípids, però si de la inhibició de la HMGCoA reductasa.
La síntesi del colesterol es una síntesi molt llarga, i aquest pas és a l’inici, per tant s’inhibiran molts passos i molts intermediaris.
S’inhibeix la síntesi del farnesil PP i el geranil PP, que activen unes proteïnes anomenades Rho, Ras i Rac que tenen funcions diferents dins la cèl·lula. Té diferents conseqüències pq hi ha diferents funcions: - Millora de la funció endotelial: una disfunció endotelial és el pas anterior a la formació de plaques.
- Reducció inflamació i risc de trombosi.
- Estabilització de la placa d’ateroma.
Si és més estable es trencarà menys i hi haurà menys risc de trombes.
96 Jon_snow FARMACOCINÈTICA Tenen una BD del 10-20%, però no es negatiu pq tenen un primer pas hepàtic elevat, i a nosaltres ens interessen els efectes al fetge.
La majoria s’excreten mitjançant Cyp 450, i algunes pel CYP3A4, per on s’excreten molts fàrmacs i això pot donar interaccions.
Les que tenen una vida mitja més llarga és pq tenen metabòlits actius que també inhibeixen HMGCoA Reductasa, però tot i així totes es prenen un cop al dia, preferentment a la nit.
La majora de les estatines que tenim comercialitzades són liposolubles, excepte la pravastatina i al rosuvastatina, les quals al ser hidròfiles tindran menys opcions de penetrar en les cèl·lules.
EFECTES ADVERSOS Son segurs i generalment ben tolerats. Els efectes secundaris són dosi-dependents: - Trastorns gastrointestinals - Elevació de les transaminases: fer analítiques abans i després d’inicial el tractament.
Si les transaminases s’han elevat molt s’hauria de canviar o reduir la dosi à toxicitat hepàtica.
- Toxicitat muscular, no es molt freqüent però pot arribar a ser greu: hi ha 3 nivells o Dolor muscular, no hi ha cap manifestació a les analítiques.
o Miocitis: inflamació de la cèl·lula muscular. Augment de la creatin-quinasa a les analítiques.
o Rabdomiòlisi: necrosi a les cèl·lules musculars i afectació renal i sistèmica.
Situació potencialment greu.
S’ha vist que és més freqüent en les estatines lipòfiles, per això en persones que tinguin més risc de patir-les serà millor fer servir una estatina hidròfila. En pacients de més de 80 anys, tb, pq tenen menys funció renal.
97 Jon_snow Hi ha més risc si les estatines es combinen amb un fibrat (els dos produeixen miotoxicitat), la combinació no s’ha d’evitar però si s’han de prendre consideracions (sobretot amb gemfibrozilo).
RESINES D’INTERCANVI IÒNIC Trenquen el cicle enterohepàtic dels àcids biliars. Formen complexes d’àcids biliars – resines que no poden ser absorbits, aquest complexe s’excreta per via biliar i la femta. Són la colestiramina, colestipol i colesevelam.
Com que el fetge no té prou àcids biliars en sintetitza més a partir de colesterol, i com a conseqüència aquest es veurà reduït.
A més controlen la glucèmia en diabètics.
EFECTES ADVERSOS Son bastant mal tolerats, i per això està limitat el seu ús.
- Molèsties gastrointestinals.
- Reducció de l’absorció de vitamines liposolubles.
- Poden augmentar els nivells de triglicèrids, sobretot en persones que ja tenen els triglicèrids elevats - Redueixen l’absorció de molts fàrmacs, sobretot aquells de caràcter àcid (per tant no els donarem alhora, sinó espaiats en el temps).
98 Jon_snow EZETIMIBA La Ezetimba actua en l’absorció intestinal del colesterol, inhibint la formació dels quilomicrons, per la qual cosa el fetge intenta aconseguir el colesterol d’una altre manera, augmentant la síntesi de receptors de LDL plasmàtic.
S’administra per VO, a vegades es dóna sol, però normalment juntament amb es dona estatines, combinat ja que la reducció és molt més important.
FIBRATS Gemfibrozil, Bezafibrat, Fenofibrat à Inhibeixen el receptor PPARalfa, que provoca la reducció dels nivells de triglicèrids. Els PPAR son receptors de tipus nuclear, un cop allà formen un dímer que es reconegut per moltes seqüències gèniques(PPRE).
En conseqüència s’augmenta l’expressió del gen Protein Lipase, que degrada les VLDLs (les lipoproteïnes que transporten els triglicèrids). A més redueixen la síntesi de les VLDLs.
Sovint les persones que tenen els triglicèrids elevats tenen també els HDL baixos, i els fibrats augmenten la transcripció del gen que codifica per la APO A1, que incrementa la síntesi de HDL.
5/4/16 EFECTES ANTIATEROSCLERÒTICS ∆ Eliminen el colesterol dels macròfags ∆ Efectes anti trombòtics ∆ Efectes antiinflamatoris.
99 Jon_snow APLICACIÓ I EFICÀCIA CLÍNICA ∆ Baixen un 20-30% els nivells de triglicèrids, com més alts siguin els nivells més alta serà la reducció.
∆ L’augment del colesterol HDL és d’un 5-10%.
∆ Són útils en prevenció primaria (gemfibrozilo redueix la mortalitat cardiovascular) i la secundaria (gemfibrozilo redueix infart de miocardi).
∆ Els pacients diabètics amb dislipèmies veuen molta millora.
EFECTES ADVERSOS ∆ Usats en monoteràpia no donen toxicitat muscular, però si s’associen amb les estatines donen miotoxicitat (no associar gemfibrocilo) ∆ Toxicitat hepàtica reversible, augmenta els nivells de transaminases.
∆ Afavoreix la formació de càlculs biliars (colelitiasi).
Hi ha una interacció més rellevant, desplacen els antiacoagulants orals de la seva unió amb proteïnes plasàtiques à risc d’hemorràgia.
ÀCIDS GRASSOS OMEGA 3.
Productes naturals que es troben en peix, algues i plàncton. Els mes usats són EPA i DHA.
∆ Redueixen els triglicèrids 10-30% ∆ Efectes antiinflamatoris i antiarítmics.
S’usen en la prevenció secundària de l’infart de miocardi, que s’usaran a dosis de 1g/dia.
Si es vol millorar els nivells de triglicèrids usarem 2-4g/dia. Aquestes dosis són impossibles d’aconseguir amb la dieta i es donen en forma de suplements.
En general son ben tolerats, sense interaccions farmacològiques rellevants. S’acostumen a combinar amb fibrats.
100 Jon_snow NOUS FÀRMACS PER AL TRACTAMENT DE LES DISLIPÈMIES INHIBIDORS MTP Les MTP participen en l’ensamblatge de les lipoproteïnes. Si inhibim la MTP a nivell hepàtic inhibirem la formació VLDL, per tant reduirem la síntesi de VLDL al fetge i reduirem els nivells en plasma.
Alhora inhibiran la síntesi de quilomicrons i la seva entrada al plasma des de el budell.
Hi ha un fàrmac aprovat a Europa però no comercialitzat, la lomitapida, però els lípids queden acumulats al fetge, per la qual cosa pot produir esteatosi hepàtica i elevacions de les transaminases. Està aprovat per patologies que tenen un tractament molt difícil (hipercolesterolèmia familiar homozigota).
INHIBIDORS DE LA PSCK9 Es una proteïna que s’uneix als receptors LDL i provoca que siguin internalitzats i degradats, i no hi ha possibilitat de reciclat.
Si ho inhibim tindrem més receptors de LDL, més captació i una reducció dels nivells de LDL en plasma. S’han buscat dues estratègies: ∆ Anticossos monoclonals contra PCSK9. És la que ha tingut més èxit, hi ha dos comercialitzats: Evolocumab i Alirocumab. Estan en una 2a línia i es reserven a persones que no responguin al tractament convencional o amb toleràncies.
∆ Oligonucleòtids sense sentit contra PCSK9.
TERAPÈUTICA Ho tindrem en compte com un dels factors de risc del risc CV, però hi han altres factors que s’han de tenir en compte i parlar de un risc CV global (Hipertensió, diabetis, fumador, obesitat...).
101 Jon_snow El risc cardiovascular es el risc de desenvolupar un accident CV en un període de 10 anys. Es calcula mitjançant unes taules que tenen en compte la majoria de factors de riscos.
Hi ha molta diferencia entre les guies terapèutiques d’USA i Europees, a USA no es fixen un objectiu sinó que tracten la persona, i centren el tractament en les estatines. Els europeus es centren en: ∆ Tenir objectius terapèutics ∆ Utilització de guies autòctones per calcular el CV.
∆ Utilització d’estatines com a 1a línia però també fàrmacs alternatius si no s’assoleixen els efectius.
Per un mateix resultat a la analítica el tractament serà diferent en funció del risc CV global.
102 Jon_snow TERAPÈUTICA DE LA HIPERCOLESTEROLÈMIA Els fàrmacs de primera elecció sempre son les estatines (tb en dislipèmies mixtes), si no es poden donar com a alternativa donaríem les resines (aquestes poden augmentar els TG) à per tant nomes els considerarem si no es dislipèmia mixta.
Si no s’assoleixen els objectius terapèutics: ∆ Augmentar la dosi d’estatina ∆ Teràpia combinada • Estatina + ezetimba • Estatina + resina • Estatina + fibrat à haurem de prendre mesures per evitar una miopatia (quadre gris) TERAPÈUTICA DE LA HIPERTRIGLICERIDÈMIA Els nivells disparats de TG no nomes afavoreixen el risc CV, sinó també poden causar pancreatitis. En primera línia tindríem els fibrats, com a alternativa els àcids grassos, i si no s’arriba als objectius es poden combinar.
103 Jon_snow 19. TRACTAMENT DE LA OBESITAT Es considera obesitat a partir de un IMC de 30, està dividida en 3 graus diferents.
És important saber on s’acumula el greix, pq el visceral (el que s’acumula al voltant de l’abdomen) pq té més risc cardiovascular.
Hi ha moltes complicacions de la obesitat: acumulació de lípids al fetge (esteatosi), esteatohepatitis, cirrosi, més risc de càncer, augment del risc cardiovascular.
TRACTAMENT Té forma piramidal, la base de la piràmide s’ha de mantenir sempre, dieta + exercici.
Un nivell més a dalt tindríem els fàrmacs, que es consideren coadjuvants. Dalt de tot hi ha cirurgia, que està reservada a pocs casos, com la obesitat mòrbida.
Reduccions petites (5-10%) si són sostingudes en el temps són suficients per reduir els factors de risc cardiovasculars 104 Jon_snow L’únic fàrmac del que disposem actualment és l’Orlistat. És un inhibidor de les lipases (pancreàtica i intestinal), que són necessàries per l’absorció de greixos que venen amb la dieta, redueix el % de greixos de la dieta que s’absorbeix, sobretot de lípids en forma de TG.
Com es veu és un efecte addicional a la dieta i l’exercici, la reducció de pes es modesta i pot donar efectes adversos, sobretot locals (ja que el fàrmac no s’absorbeix): els greixos quedaran al budell i s’eliminaran per la femta. Els efectes adversos afecten a un 75% dels tractats.
∆ Esteatorrea, diarrea i incontinència fecal.
∆ Molèsties abdominals: flatulències, dolor abdominal...
Hi ha dues presentacions, una amb prescripció mèdica i una sense. Sempre s’ha de combinar amb una dieta hipocalòrica i pobre en greixos.
105 Jon_snow ALTRES FÀRMACS ∆ Lorcanserina: regula al SNC la sensació de sacietat. Agonista 5HT2c (aprovat FDA, no EMA).
∆ Fentermina + Topiramat à derivat amfetamínic + antiepilèptic. (aprovat FDA, no EMA) ∆ Naltrexona (ant opioides) + Bupropion (ant recaptació NA i 5HT) à Aprovat a USA i Europa.
∆ Liraglutida à anàleg de la GLP 1. Aprovat a USA i Europa. (A espanya nomes està aprovada de moment per al tractament de la diabetis).
106 ...