Tema 3 (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Biologia de la Reproducción
Año del apunte 2014
Páginas 16
Fecha de subida 18/02/2015
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

BR-­‐Tema  3   TEMA  3.  BASES  GENÈTIQUES  DE  LA  INFERTILITAT  MASCULINA   En  els  punts  de  controls  de  la  gametogènesi  hi  participen  moltes  proteïnes  i  per  tant  molts  gens.   S’han  descrit  mutacions  en  molts  gens  que  causen  infertilitat.   La  infertilitat  es  una  malaltia  complexa,  amb  una  base  genètica  i  multifactorial.     En  la  següent  taula  es  mostren  diferents  bases  genètiques  causants  d’infertilitat  en  mascles.           3.1. Etiologia  de  la  infertilitat   -­‐ -­‐ -­‐ 30%  dels  casos  es  deuen  a  causes  genètiques   20%  dels  casos  són  d’origen  idiopàtic,  és  a  dir,  no  hi  ha   una  causa  definida  perquè  les  tècniques  d’anàlisi  no  la   poden  trobar.  Tot  i  això,  aquest  percentatge  sol  baixar  a   mesura  que  es  van  perfeccionant,  ja  que  gràcies  a  això  es   pot  definir  l’origen  d’aquests  tipus  d’infertilitat.   50%  degudes  a  causes  indirectes.  En  molts  casos  en  el   rerefons  hi  ha  una  causa  genètica  (hipogonadisme...).     En  humans,  la  relació  infertilitat-­‐genètica  és  molt  clara.               1   BR-­‐Tema  3   3.2. Causes  genètiques   Si  analitzem  globalment  la  infertilitat  masculina  podem  trobar  causes  genètiques  de  la  infertilitat   (mutacions)  que    afecten  a  diferents  compartiments:   -­‐ Pregonadal:  afecten  el  procés  de  diferenciació  sexual,  és  a  dir,  a  la  diferenciació  correcta   dels  testicles.       -­‐ Gonadal  o  testicular.  Afecten  als  processos  que  tenen  lloc  als  testicles.     -­‐ Postgonadals  o  postesticulars.  Afecten  als  processos  que  tenen  lloc  després  dels  testicles   (maduració,  ejaculació...)     3.2.1.
Pretesticulars  o  pregonadals   Les  mutacions  poden  ser  de  diferents  tipus  i  el  que  comporten  és  un  desenvolupament   incorrecte  de  les  gònades  masculines:     -­‐ Alteracions  de  la  síntesi  de  testosterona  (mutacions  dels  gens  que  afecten  la  síntesi  de   testosterona).  Aquests  individus  no  desenvolupen  correctament  les  gònades.     -­‐ Alteracions  dels  receptors  de  LH  i  FSH   -­‐ Síndromes  de  resistència  androgènica     o síntesi  de  5 α-­‐reductasa   o mutacions  en  el  receptor  dels  andrògens  (com  ABP,  localitzat  al  Xp11-­‐12)   -­‐ Hipogonadismes:  desenvolupament  deficient  dels  testicles   o Kallman  (Kalig-­‐1,  Xp22.3)   o Noonan   o Atàxia-­‐  hipogonadisme   o Hemocromatosi  juvenil  (1q)   -­‐ Defectes  del  gen  SRY  (Yp11.3)     Qualsevol  mutació  gènica  que  afecta  als  gens  de  diferenciació  dels  testicles  compromet  la   fertilitat  del  mascle.         3.2.2.
Testiculars   Els  individus  presenten  unes  gònades  correctes,  però  no  produeixen  espermatozoides  amb  la   quantitat  i  qualitat  correcta  perquè  siguin  fèrtils   -­‐ Cromosomopaties;  alteracions  en  el  nombre  o  l’estructura  dels  cromosomes  que  afecten   als  processos  de  sinapsi,  recombinació  i  segregació.  En  general  els  individus  que   presenten  cromosomopaties  generen  menys  espermatozoides  perquè  molts  es   bloquegen.   o Gonosòmiques  (47,XXY  ;  47,XYY)   o Autosòmiques  (aneuploïdies,  translocacions,  inversions,  trisomies)   -­‐ Anomalies  meiòtiques:  els  cromosomes  no  presenten  alteracions  somàtiques  però  si   meiòtiques  es  a  dir,  els  cromosomes  no  aparellen  i/o  recombinen  correctament   (mutacions  recombinasa,  isomerasa,  BRCA1...)   -­‐ Microdelecions  Xq:  (concretament  dels  factors  AZF).  En  el  cromosoma  Y  a  part  del  gen   SRY,  hi  ha  gens  que  faciliten  la  espermatogènesi,  són  els  gens  AZF,  que  si  estan   delecionats,  causen  infertilitat.   -­‐ Alteracions  monogèniques     2   BR-­‐Tema  3   3.2.3.
o Distròfia  miotònica  (19q13.2),  és  un  distròfia,  una  de  les  seves  afectacions  és  la   infertilitat.     o Síndrome  de  Noonan  (12q24.2)     Post-­‐testiculars   Afecten  després  de  l’alliberament  dels  espermatozoides  a  la  llum  del  túbul  seminífer   (Espermiació).   -­‐ Agenèsia  dels  conductes  deferents  (mutacions  del  gen  CFTR)   -­‐ Alteracions  espermàtiques:  els  espermatozoides  no  tenen  capacitat  fecundant   o Síndrome  de  Kartagener  (1p35.1).  Els  espermatozoides  són  immòbils.     o Globozospèrmia   o Displàsia  de  la  veïna  fibrosa   -­‐ Poliquistosi  renal  autosòmica  dominant  (PKD1  16p13.3,  PKD2  4q21)   -­‐ Síndrome  de  Young   -­‐ Complex  extrofia  vesical  /  epispàdies         Parlarem  d’aquelles  causes  d’infertilitat  que  més  es  troben  en  les  clíniques  d’infertilitat.  Pel  que  fa   a  la  incidència,  les  causes  majoritàries  es  mostren  a  la  taula.   Per  cadascuna  de  les  causes  genètiques  se’n  mostra  la  incidència  i  per  cada  tipus  de  fenotip   (azoospèrmia,  oligozoospèrmia...)  també.  Aquestes  incidències  estan  condicionades  als  fenotips   en  la  població  masculina,  és  a  dir,  indiquen  a  quant  del  total  d’aquell  fenotip,  es  deu  a  aquella   causa  genètica.    (per  exemple,  quin  percentatge  de  les  azoospèrmies  estan  degudes  al  Síndrome   de  Klinefelter).     Anomalia  genètica   Fenotip   Anomalies  cromosòmiques   en  cèl·∙lules  somàtiques   (alteració  cariotip)   Síndrome  de  Klinefelter  (la   majoria)   Variable  des  d’azoospèrmia  (no  producció   2-­‐10%   d’espermatozoides  gàmetes)  i   normozoospèrmia  (no  afectació  a  la  meiosi).   Azoospèrmia  i  oligozoospèrmia  (producció  de   Azoospèrmia:  5-­‐10%   pocs  espermatozoides).     Oligozoospèrmia:  2-­‐ 5%   Azoospèrmia-­‐  normozoospèrmia   0.5-­‐1%   Azoospèrmia-­‐  normozoospèrmia   0.5-­‐1%   Translocacions  recíproques   Translocacions   robertsonianes   Inversions   Oligozoospèrmia-­‐  normozoospèrmia.     Generalment  es  produeixen   espermatozoides,  però  pocs.       Mutacions  gèniques   (mutacions  en  gens  concrets)   AZF  (delecions  dels  gens)   Azoospèrmia-­‐  oligozoospèrmia  severa   CFTR  (mutacions  del  gen)   Azoospèrmia  obstructiva     (els  individus  presenten  espermatozoides   però  com  que  no  hi  ha  conductes  deferents   no  poden  sortir)     Incidència   0.2%   (excloent   polimorfimes)     5-­‐10%   60-­‐70%   3   BR-­‐Tema  3   Anomalies  cromosòmiques   en  cèl·∙lules  germinals   (les  cèl·∙lules  somàtiques  son   normals  però  les  germinals   presenten  anomalies   cromosòmiques)     Des  d’oligozoospèrmia  fins  a   normozoospèrmia   5-­‐20%   3.3. Anomalies  i  variants  cromosòmiques  constitucionals   Perquè  un  individu  amb  un  cariotip  alterat  és  infèrtil?   Estem  parlant  d’alteracions  del  cariotip  que  no  afecten  a  la  vida  de  l’individu.     La  presència  d’un  cariotip  alterat  en  homes  té  diverses  conseqüències:   -­‐ Sinapsi:     o Els  cromosomes  aparellen  i  segreguen  durant  la  meiosi.  La  pròpia  sinapsi  i   recombinació  produeix  un  percentatge  d’anomalies  numèriques  i  estructurals  en   espermatozoides  per  la  segregació  irregular  dels  cromosomes  implicats.     -­‐ Asinapsi  i  recombinació  aberrant:   o Els  cromosomes  es  veuen  sotmesos  al  punt  de  control  de  paquitè  i  del  SAC.   § si  les  anomalies  no  es  reparen  es  produeix  un  bloqueig  (apoptosi).  Aquesta   asinapsi  es  veu  incrementada  en  individus  amb  cariotip  anormal  i  si   l’asinapsi  es  veu  incrementada  la  recombinació  aberrant  també,  de  manera   que  s’augmenta  la  capacitat  de  bloqueig.     § Una  manera  de  resoldre  l’asinapsi  es  l’autoaparellament  o  associació   heteròloga,  però  això  produeix  un  efecte  secundari,  normalment  un  risc   increment  que  els  cromosomes  segreguin  malament  (produint  anomalies   numèriques)     Per  tant,  en  un  individu  amb  anomalies  i  variants  cromosòmiques  constitucionals,  el  nombre  de   cèl·∙lules  que  inicien  la  meiosi  i  les  que  l’acaben  es  redueix,  el  que  comporta  infertilitat.           4   BR-­‐Tema  3     Les  següents  gràfiques  (aquesta  i  la  de  més  avall)  mostren  diferents  tipus  de  fenotips  d’infertilitat   en  mascles  i  la  seva  causa  genètica:       Així  doncs,  els  centres  de  reproducció  assistida  tenen  majoritàriament  casos  amb  alteracions  del   cariotip.  Els  objectius  de  les  clíniques  seran  conèixer  la  causa  de  la  infertilitat  i  el  risc  de   transmissió  de  l’anomalia  a  la  descendència.       Síndrome  de  Klinefelter  (47,  XXY):    Trets  fenotípics  característics:   -­‐ Més  alts  de  la  mitjana   -­‐ Libido  reduït     -­‐ Fatiga   -­‐ Depressió   -­‐ Osteoporosi  (fragilitat  en  els  ossos)   -­‐ Poc  pel  facial  i  corporal,  baixa  freqüència  d’afeitat.   -­‐ Ginecomastia  (augment  de  les  glàndules  mamàries)   -­‐ Acumulació  de  greix  en  l’abdomen  i  la  cintura   -­‐ Ereccions  pobres   -­‐ Testicles  petits   -­‐ Infertilitat     Molts  individus  amb  aquest  síndrome  es  diagnostiquen  en  el  moment  que  volen  tenir  fills.           5   BR-­‐Tema  3   En  el  síndrome  de  Klinefelter  es  produeix  una  alteració  del  microambient  testicular  relacionada   amb  la  producció  hormonal.  Això  produeix  una  desregulació  hormonal  que  afecta  a  les  cèl·∙lules   somàtiques  del  testicle,  concretament  les  cèl·∙lules  de  Sertoli  (que  donen  suport  a   l’espermatogènesi),  de  manera  que  la  meiosi  es  bloqueja.       Els  individus  afectats  pel  síndrome  de  Klinefelter  només  produeixen  espermatozoides  si  son   mosaics     Comportament  meiòtic  de  les  línies  cel·∙lulars  47,  XXY:   Les  cèl·∙lules  XXY  són  meiòticament  insuficients,  tenen  una  infertilitat  meiòtica,  els  espermatogonis   generats  son  triosòmics,  de  manera  que  el  trivalent  pot  segregar  diferent.  Les  possibilitat   teòriques  es  manifesten  en  que:   o Hi  ha  una  distorsió  de  la  producció  dels  espermatozoides  portadors  de  X  o  Y  (2:1)   o Un  50%  dels  espermatozoides  generats  pel  individus  tenen  disomies  XX  o   hiperploidïes  XY  (relació  1:2)     Risc  teòric:   En  teoria,  un  individu  amb  síndrome  de  Klinefelter  és  azoospèrmics  perquè  les  cèl·∙lules  de     Sertoli  no  funcionen  correctament  i  a  més,  si  alguns  espermatozoides  tiren  endavant  hi  ha:   -­‐ Distorsió  del  ratio  XY   -­‐ 50%  dels  espermatozoides  generats  son  portadors  de  disomies  XX  o  XY     Risc  real:   Si  el  comparem  amb  el  risc  real,  el  que  veiem  es  que  els  espermatozoides  amb   aneuploïdies  son  pocs.     El  percentatge  d’anomalies  cromosòmiques  a  espermatozoides  en  cap  cas  arriba  al  50%,  la   majoria  se  situen  per  sota  el  5%.   Per  tant  el  risc  real  i  teòric  no  es  corresponen.       Perquè  el  risc  teòric  i  real  no  corresponen?     Els  individus  amb  síndrome  de  Klinefelter  que  fan  espermatozoides  son  ,  en  realitat,    mosaics  en   línia  germinal,  es  a  dir  si  l’individu  produeix  espermatozoides  és  perquè  hi  ha  cèl·∙lules  46,XY,  i  són   aquestes  les  que  poden  fer  la  espermatogènesi  mentre  que  els  espermatozoides  47,XXY  no  poden   anar  mes  enllà  de  la  primera  divisió  meiòtica.       6   BR-­‐Tema  3   Es  estrany  que  un  individu  amb  síndrome  de  Klinefelter  pugui  tenir  fills  sense  reproducció   assistida.         Una  altra  cosa  que  produeix  infertilitat  es  la  presència  de  variants  estructurals  en  els  progenitors.   Aquestes  són  minoritàries  en  el  cas  de  les  azoospèrmies  però  en  oligospèrmies  són  molt   significatives.     El  gràfic  posterior  posa  de  manifest  que  les  variants  estructurals  afecten  a  la  meiosi  d’una   manera  menys  severa  que  el  síndrome  de  Klinefelter.         Translocacions  robertsonianes:   En  aquests  es  produeixen  perquè  dos  cromosomes  acrocèntrics  s’han  fusionat,  formant-­‐ne  un.   Les  translocacions  robertsonianes  no  afecten  al  fenotip  però  si  a  la  meiosi,  perquè  hi  ha  3   cromosomes  que  comparteixen  homologia.     A  la  meiosi  es  pot  formar  un  trivalent,  però  la  seva  segregació  ha  de  ser  obligatòriament  2:1.   Algunes  d’  aquestes  combinacions  que  produeix  la  segregació  2:1  son  anormals:     • Alternant:   o A+B    /  Der(A;B)  à  NORMALS  I  EQUIIBRATS   • Adjacent  1   o A+  der  (A;B)    /      B  à  ALTERAT   • Adjacent  2:       7   BR-­‐Tema  3   o A      /  B  +  der(A,B)  à  ALTERAT       Risc  teòric:   Hi  ha  fins  a  6  productes  diferents,    on  només  2  son  normals  i  equilibrats.     • RISC  TEÒRIC    de  transmissió  d’una  cromosomopatia  a  la  descendència  en   translocacions  robertsonianes  à    1/6=  66%   Risc  real:   En  homes,  es  dona  majoritàriament  la  segregació  alternant,  la  que  dona  els  gàmetes   equilibrats,  això  significa  que  un  84%  dels  espermatozoides  d’aquests  individus  son   normals  o  equilibrats  i  el  16%  anormals.  De  manera  que  el  risc  real  es  veu  disminuït       Les  causes  de  la  infertilitat  són:   -­‐ El  fet  que  la  geometria  del  trivalent  activi  els  punts  de  control,  el  que  redueix  la  quantitat   de  cèl·∙lules     -­‐ La  segregació  dels  cromosomes  reorganitzats,  genera  com  a  mínim    un  16%  de  gàmetes   portadors  d’anomalies.       Translocacions  recíproques   Hi  ha  4  cromosomes  que  presenten  homologia  (A,  derA,  B  i  derB)  de  manera  que  en  aquests   individus  no  hi  ha  ni  pèrdua  ni  guany  de  DNA  per  tant,  majoritàriament  els  individus  portadors  no     8   BR-­‐Tema  3   presenten  efectes  fenotípics  aparents.  Però  durant  la  meiosi  els  4  cromosomes  formen  un   tetravalent  o  creu  de  translocació.  Sovint  aquest  exposa  regions  assinàptiques,  activa  punts   de  controls  de  manera  que  el  bloqueja  la  meiosi  i  es  formen  menys  gàmetes.       Si  es  forma  un  tetravalent  i  les  cèl·∙lules  tiren  endavant,  hi  pot  haver  diferents  tipus  de  segregació   (2:2  i  3:1).     La  segregació  2:2  pot  ser  de  3  modes:   -­‐ Alternant:  els  dos  cromosomes  normals  (A  i  B)  van  a  un  pol  i  els  derivatius  a  l’altre.     o Dos  productes:   § Producte  NORMAL  (A  i  B)   § Producte  EQUILIBRAT  (der  A  i  derB)   -­‐ Adjacent  1   o Ambdós  productes  son  DESEQUILIBRATS  (presenten  delecions  o  duplicacions)   -­‐ Adjacent  2   o Ambdós  productes  son  DESEQUILIBRATS  (presenten  delecions  o  duplicacions)         També  es  pot  donar  segregació  3:1.   -­‐ Es  generen  8  productes  diferents,  en  tots  els  casos,  DESEQUILIBRATS       9   BR-­‐Tema  3   Risc  teòric:  (tenint  en  compte  totes  les  segregacions)   -­‐ es  poden  donar  14  productes  2  dels  quals  (segregació  2:1  alternant)  són  equilibrats.   Per  tant  la  majoria  de  gàmetes  son  portadores  de  anomalies  cromosòmiques.  Risc   teòric:  2/14=  1/7         Risc  real;  el  que  es  veu  es  que  hi  ha  una  selecció  de  productes  normals  o  equilibrats   perquè  en  realitat  el  percentatge  de  gàmetes  normals  o  equilibrats  es  un  45%,  per  tant,  el   risc  real  és  del  56%.       Les  causes  de  la  infertilitat  son:   -­‐ Son  oligozospèrmics  (es  redueix  el  nombre  de  gàmetes  com  a  conseqüència  de  l’activació   dels  punts  de  control)   -­‐ Fins  un  56  %  dels  gàmetes  son  desequilibrats     Inversions   La  inversió  afecta  a  l’aparellament  meiòtic  dels  cromosomes  incrementant  les  regions   assinàptiques  i  activació  de  punts  de  control,  de  manera  que  hi  ha  menys  gàmetes.     Les  cèl·∙lules  que  no  presenten  regions  assinàptiques  formen  una  nansa  d’inversió.                                   10   BR-­‐Tema  3   Risc  teòric.   El  fet  que  es  formi  la  nansa  no  afecta  als  segments  dels  cromosomes  del  gàmetes  sempre  que  no   es  formin  quiasmes  dins  la  nansa  (sinó  els  productes  porten  delecions  i  duplicacions   complementàries).       Risc  real:  se  sap  que  la  probabilitat  que  es  formin  productes  recombinants  amb  delecions  i   duplicacions  depèn  de  la  mida  del  segment  invertit  (%):   -­‐ <40%  no  es  formen  molècules  recombinants  i  per  tant  no  hi  ha  risc  associat.  No  es  generen   cromosomopaties  a  la  descendència.   -­‐ >40%  increment  exponencial  dels  productes  recombinants         RESUM  (variants  estructurals)   -­‐ L’efecte  sobre  la  meiosi  depèn  de  la  geometria  de  l’aparellament.  Quantes  més  regions   exposi  una  variant  estructural,  més  s’activen  els  punts  de  control  i  més  probabilitat   d’azoospèrmia.  Al  reves  per  la  normozospèrmia.     -­‐ El  risc  real  associat  a  cada  tipus  en  cadascun  dels  casos  es  inferior  al  teòric.                       11   BR-­‐Tema  3   Ara  parlarem  de  mutacions  gèniques:  AZF  (microdelecions  Yq)  i  CFTR.       3.4. Microdelecions  Yq   Des  del  1976  se  sospitava  que  en  la  banda  Yq11  contenia  gens  essencials  per  l’espermatogènesi   (perquè  delecions  en  aquesta  banda  produïen  azoospèrmia).     Els  factors  d’aquesta  banda  que  participen  en  la  espermatogènesi  es  diuen  factors  AZF  (a,  b  i  c)   cadascun  d’ells  té  una  càrrega  gènica  determinada  i  un  grau  de  fertilitat  variable..       -­‐ AZFa:  es  la  regió  més  propera  al  centròmer  i  conté  dos  gens:   o Es  una  regió  relativament  petita   o La  deleció  d’aquest  factor  inclou  unes  792  Kb     o La  seva  deleció  comporta  azoospèrmia  (absència  total  d’espermatozoides  al   ejacular)  i  la  síndrome  SCO  (only  Sertoli  Cells  –  només  hi  ha  Sertoli  al  túbul   seminífer)   o Es  troba  amb  una  incidència  del  3%.   -­‐                     AZFbc:  és  una  regió  més  gran  que  la  a.  Inclou  uns  24  gens  diferents.   o Diferents  delecions  afecten  la  espermatogènesi  de  forma  diferencial.  Es  diferencien   diferents  fenotips  (més  o  menys  severs)  en  funció  d’on  es  localitzi  la  deleció:   o AZFb   § Azoospèrmia  +  SCO   § Azoospèrmia  secretora  (hi  ha  espermatozoides  al  túbul  seminífer  però  no  al   ejacular)   § Es  troba  amb  una  incidència  del  9%.     o AZFc   § Azoospèrmia   § Oligozoospèrmia  severa   § Es  troba  amb  una  incidència  del  70%.     o Hi  ha  altres  combinacions  que  produeixen  fenotips  semblants.     12   BR-­‐Tema  3   Des  de  fa  temps  s’intenta  buscar  la  funció  dels  gens  en  les  regions  AZF.    I  perquè  la  seva  deleció   afecta  l’espermatogènesi.  Per  cada  regió  s’han  descrit  gens  candidats  (la  seva  deleció  o  absència   es  relaciona  amb  al  fenotip  associat  a  aquests  pacients).   -­‐ AZFa:     o DDX3Y:  helicasa  que  participa  en  el  metabolisme  del  RNA.  La  seva  deleció  afecta  de   forma  genètica  al  desenvolupament  dels  espermatogonis  produint  la  seva   eliminació  .   -­‐ AZFb:   o RBMY1A1:  factor  de  splicing,  que  participa  al  processament  del  RNA  nuclear   d’espermatogònies,  espermatòcits  i  espermàtides.  La  seva  manca  afecta  al   desenvolupament  dels  espermatòcits   o KDM5D:  es  una  demetilasa  d’histones.  Indirectament  afecta  als  factors   remodeladors  de  la  cromatina  a  les  cèl·∙lules  germinals   -­‐ AZFc:   o DAZ:  factor  remodeladors  de  la  cromatina  que  s’uneix  al  DNA.  La  seva  absència  fa   que  les  cèl·∙lules  germinals  masculines  no  es  puguin  mantenir  al  epiteli  germinal   (s’eliminen)     o CDY:  membra  d’una  de  les  famílies  de  cromodominis  (factors  remodeladors  de  la   cromatina  que  reconeixen  histones  metilades).  La  seva  manca  afecta  a  la  capacitat   de  remodelació  de  la  cromatina  de  cèl·∙lules  germinals  i  per  tant  la  seva  viabilitat.           3.5. Mutacions  CFTR   -­‐ -­‐ -­‐ La  fibrosi  quística  (FQ)  es  una  malaltia  multiorgànica  de  transmissió  autosòmica  recessiva.     Es  la  malaltia  mes  comuna  a  la  població  caucàsica.  1/25  individus  es  portador  del  gen  de  la   fibrosi  quística.     El  gen    CFTR  es  troba  a  la  regió  7q31.2  i  codifica  per  una  proteïna  que  es  un  canal  de  clor   que  es  troba  la  membrana  de  les  cèl·∙lules  epitelials.       La  disfuncions  donen  lloc    a  un  desequilibri  en  la  concentració  dels  ions  a  través  de  la  membrana   que  provoca  un  augment  de  la  viscositat  de  les  secrecions  de  les  mucoses  de  determinats  òrgans  i   una  concentració  elevada  d’electròlits  en  la  suor.  En  rau  de  disfunció  es  tradueix  en  una  amplia   gamma  de  manifestacions  clíniques,  però  bàsicament  són:   -­‐ Afectacions  a  nivell  pancreàtic  i  pulmonar   -­‐ Agenèsia  bilateral  dels  conductes  deferents:  presenten  azoospèrmia  obstructiva  com  a   causa  de  la  absència  de  conductes  deferents.  El  gen  CFTR  durant  la  diferenciació  del  sexe     13   BR-­‐Tema  3     participa  en  la  diferenciació  de  tots  els  conductes,  per  tant  la  seva  mutació  provoca   l’agènesi  bilateral  dels  conductes  deferents.         S’han  descrit  fins  a  1600  mutacions  del  gen  CFTR  que  es  classifiquen  en  4  tipus  en  funció  de  la   capacitat  de  tenir  la  malaltia:     • Mutacions  causants  de  FQ   • Mutacions  que  donen  lloc  a  CFTR-­‐RD  (malalties  relacionades  amb  la  FQ)   • Mutacions  sense  conseqüències  clíniques   • Mutacions  amb  rellevància  clínica  improbable  o  incerta     El  fenotip  dependrà  de  la  combinació  dels  gens  que  presenti  l’individu:   • La  combinació  de  mutacions  severes  (dos)  es  manifesta  com  fibrosi  quística   • La  combinació  d’una  mutació  severa  amb  una  altra  lleu  es  manifesta  com  fibrosi  quística   però  amb  una  clínica  mes  benigna  (afectació  pulmonar  i  pancreàtica  menys  severes)   • La  combinació  de  mutacions  lleus  es  sol    associat  a  agenèsia  bilateral  dels  conductes   deferents.  Aquests  pacients  son  típics  a  les  clíniques  ja  que  no  saben  que  tenen  fibrosi   quística  i  es  diagnostiquen  en  el  moment  de  reproduir-­‐se.     En  un  individu  que  presenta  una  agenèsia  bilateral  dels  conductes  deferents,  es  important   conèixer  si  la  seva  parella  porta  la  mutació  del  gen  CFTR  i  quina  és.  (si  es  lleu  no  hi  ha  ric  per  la   descendència  i  si  es  greu  si).  Per  tant  en  aquests  pacients  sempre  es  fa  un  test  per  FQ  per  veure   quin  tipus  de  mutació  tenen  i  també  se’n  fa  un  altre  a  la  parella.  Això,  però,  és  complex  perquè   s’han  descrit  moltes  mutacions  d’aquest  gen,  de  manera  que  normalment  s’aplica  un  kit   comercial,  dissenyat  per  diferents  països  i  que    inclouen  bàsicament  les  mutacions  majoritàries  de   la  seva  regió  (que  son  diferents  a  la  nostra):  per  tant  un  resultat  negatiu  no  exclou  que  l’individu   tingui  algun  altre  tipus  de  mutació  de  la  població  mediterrània.       Els  individus  amb    FQ  son  pacients  de  risc  genètic  que  poden  transmetre  una  anomalia  a  la   descendència.                     14   BR-­‐Tema  3   3.6. Anomalies  cromosòmiques  de  cèl·∙lules  germinals   Parlarem  d’anomalies  que  no  hi  son  a  les  cèl·∙lules  somàtiques  però  si  als  gàmetes,  per  tant  es   generen  durant  el  procés  meiòtic.  Perquè  els  mecanismes  que  participen  en  la  sinsapsi,   recombinació,  reparació  i  segregació  no  funcioen  correctament  (degut  a  mutacions).  Això  pot   provocar:   -­‐ Asinapsi   -­‐ Recombinació  aberrant   -­‐ En  funció  de  la  magnitud  de  les  anomalies  hi  ha  un  percentatge  de  gàmetes  que  s’escapa   del  punt  de  control.  Això  es  manifesta  en  un  increment  d’espermatozoides  portadors   d’anomalies  cromosòmiques,  el  que  disminueix  la  fertilitat  de  l’individu.           Les  anomalies  es  poden  observar  a  dos  nivells.     -­‐ ProfaseI  /  Metafase  I:  Podem  analitzar  espermatòcits  primaris  i  mirar  si  el  procés  de   sinapsi  i  recombinació  es  donen  correctament,  per  això  es  quantifica  el  nombre  de   quiasmes  que  presenta  la  cèl·∙lula  i  es  mira  si  entren  dins  el  rang  normal  o  no.     o Aquest  tipus  de  diagnòstic  és  poc  precís,  ja  que  es  desconeix  com  progressaran  les   cèl·∙lules  al  llarg  de  l’espermatogènesi,  ja  que  les  cèl·∙lules  amb  anomalies  més  tard   quedaran  bloquejades.  En  aquests  pacients,  enlloc  d’analitzar  metafase  I,   s’analitzen  directament  espermatozoides  (FISH  fluorescent).       15   BR-­‐Tema  3   -­‐ FISH  fluorescent:  s’analitza  la  dotació  cromosòmica  en  espermatozoides  a  través  de  sondes   que  reconeixen    diferents  cromosomes(21,  X  i  Y  normalment)  i  es  mira  el  nombre   d’alteracions  i  es  compara  amb  el  nivell  basal.  Si  es  superior,  llavors  pot  transmetre  una   cromosomopatia  a  la  descendència.       Característiques  dels  resultats:   -­‐ Al  voltant  del  15%  dels  pacients  analitzats  presenten  increments  significatius  d’anomalies   cromosòmiques.     -­‐ Els  increments  als  que  ens  referim  solen  ser  baixos  o  moderats.  Un  1%  pot  ser  un   increment  significatiu  (un  1%  dels  espermatozoides  presenten  disomia  del  21).  Malgrat   aquest  increment  sigui  baix,  realment,  és  important  i  comporta  una  disminució  de  la  taxa   de  fecundació  implantació  i  embaràs.  Per  tant  un  increment  moderat  té  repercussions  a   tres  nivells.  Fins  i  tot,  aquest  increment  moderat  es  manifesta  incrementant  el  nombre   d’embrions  amb  anomalies  cromosòmiques.     -­‐ Aquest  risc  que  els  espermatozoides  presentin  anomalies  es  sol  veure  incrementat  quan   més  oligozoospèrmia  hi  hagi     Per  tant,  els  individus  amb  risc  genètica  de  transmissió  d’una  cromosomopatia  a  la  descendència   són  pacients  candidats  a  l’aplicació  de  les  tècniques  de  selecció  d’embrions.             16   ...