08. Exemples FORMULACIONS INDUSTRIALS (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmàcia Galènica 3 i Gestió de la Qualitat
Año del apunte 2017
Páginas 19
Fecha de subida 11/06/2017
Descargas 1
Subido por

Vista previa del texto

CTRIGUERO EXEMPLES DE FORMULACIONS INDUSTRIALS 1. COMPRIMITS DE PARACETAMOL Volem treure al mercat uns comprimits de paracetamol de 500 mg Que hem de fer? - Conèixer totes els característiques del p.a. Preformulació (tant bibliografic com més experimental) - Següent pas començar a formular -> estratègia a seguir per fer la formulació (com dissenyaríem els comprimits en base a tota la info que ja tenim) - Tecnologia d’elaboració-> moltes vegades va en paral·lel a la formulació.
- Control de Qualitat El paracetamol te activitat antitèrmica i analgèsia pro NO antiinflamarotia (no és AINE) Hem de conèixer totes els característiques químiques, físiques...
Molècula paracetamol: Cal estudiar els seus grups funcionals i com poden reaccionar amb els possibles excipients a utilitzar (cercar incompatibilitats teòriques amb excipients).
En aquest cas tenim: - Un grup fenol que reacciona amb NaOH o bases - Una funció amida secundària que és molt estable. Per trencar aquest grup amida caldria sotmetre el fàrmac a l’acció d’un entorn molt àcid.
Estable en solució a pH entre 5 i 6 (aquesta info no la necessitem perquè volem fer comprimits) Lleugerament fotosensible · Característiques Físiques: - Pols blanc, cristal·lí, gust lleugerament amargant.
- Poc soluble en aigua freda, soluble en aigua en ebullició, soluble en etanol, soluble en solucions salines.
- Poc soluble en èter i clorur de metil.
- Reologia dolenta: velocitat de flux, angle de repòs, etc Amb tot això que faríem: - Com te reologia dolenta, podem fer un granulat (No podem fer compressió per via directa) - Ens podríem plantejar fer un recobriment pel gust i per la fotosensibilitat - Per la fotosensibilitat haurem de veure si els comprimits tal qual, en comptes de recobrir, si amb l’envoltori primari ja es suficient.
- Es estable en aigua  granulació via humida aquosa.
- També ens podríem plantejar granulació per via seca i hauríem de mirar que les característiques reològiques fossin bones - De la acció farmacològica (antitèrmic i analgèsic)  Volem una acció ràpida. Que el p.a estigui disponible en el lloc d’absorció el mes ràpidament possible  La formulació estarà condicionada per això  Formulació de disgregació ràpida - Poc soluble en aigua freda -> mida de partícula, si el disminuïm, augmentem la superfície de contacte, afavorint que es pugui dissoldre mes fàcilment 1 CTRIGUERO - També podem utilitzar tensioactius per millorar la solubilitat Si utilitzem excipients solubles en aigua, això facilitarà que si ells es mullen, el p,a. també i afavorirem la seva dissolució.
FORMULACIÓ p.a _____________X mg 500mg Coadjuvants _____A mg  Tensioactiu: Lauril Sulfat Sodic (LSS), saboritzants, rtc.
Diluents _________B mg  Lactosa o Mannitol Aglutinant _______C mg  PVP (es pot utilitzar tant via anhidre, aquosa com seca) Lubrificants ______D mg * Aerosil Disgregants: - Intragranular _ E mg  aglisol o be canviar, no cal que sigui tant potent - Extragranular _ F mg aglisol *Talc és hidròfob, no entrarà tant fàcilment l’aigua; Estearat magnèsic el podem utilitzar si no ens passem del 2% Quines quantitats posarem? Disgregant entre 10-15% .. vas provant vas veient que va be i que no, les quantiats etc.
Vam decidir fer GRANULACIÓ VIA HUMIDA AQUOSA perquè paracetamol tenia reologia dolenta.
També havíem d’aconseguir que el pa estiguis biodsponible ràpidament al lloc d’acció.
A partir de tot el que vam dir, proposem formulació final Formula proposada: S’ha de saber els percentatges, no els mg. (tal excipient es posa en uns intervals i s’ha de provar) 2 CTRIGUERO ELABORACIÓ D’UN LOT INDUSTRIAL DE COMPRIMITS A NIVELL INDUSTRIAL Seguim pas per pas GUIA DE FABRICACIÓ 1. Pesar tots els components i verificar 2 persones.
2. Tamisació per tamisadora oscil·lant de llum 0,6 mm (operació opcional). El que volem es desfer els grumolls 3. Incorporació al bombo bicònic per fer la barreja. Temps de barreja òptim: 15 min 4. Amassar Equips: o Doble Sigma o Tecnos o Diosna o Collete Hi ha equips (els 3 ultims) que ja fan el amassat, el tamisat i ja surt el grànul 5. Preparar la solució aglutinant: PVP i Lauril sulfat sòdic 6. Es va incorporant fins aconseguir una consistència adequada.
7. Passar l’amassat per la granuladora d’humits a traves de tamís de 3 o 4 mm 8. Assecat del granulat obtingut: o Estufes de safata: 40ºC /18-24hores o Llit fluid: 60ºC/1 hora (es el que més s’utilitza) 9. Tamització progressiva: 4  2  1 mm (si no es fa així es fa molta mes pols i tindrem pèrdues) 10. Control en procés: es mesura el pes obtingut (pes teòric del granulat=625,30 kg) Sempre hi ha pèrdues però en industria son del 1 o 2% Si trobem que hi ha pèrdues del 5%, que ha pogut passar? o Pesada incorrecta. S’hauria de parar el procés i tornar a començar (no podem tenir menys pa del que toca) o Temps d’assecat: si ens hem passat, a part de la humitat tmb ens hem emportat tota l’aigua de cristal·lització-> pot baixar el pes final. Es podria continuar el procés?? Has perdut característiques i es pot haver fer malbé el principi actiu i els excipients. Tampoc podríem continuar el procés.
o Pèrdua de producte al passar d’una maquina a una altre. Aquí si que podríem continuar amb el procés però fent un reajust de les quantitats d’excipients 11. S’afegeixen la coscarmellosa sòdica (disgregant extragranular) i la sílice col·loïdal (lubricant) i es barreja al bombo bicònic 15 min 12. S’afegeix a (11) l’estearat magnèsic, prèviament pesat i tamisat i es barreja durant 3 min.
13. Es fa un altre control del pes (pes teòric=650 kg) 14. Es comprimeix en màquina rotatòria a un pes teòric de 650 + 5% amb punxons de 13 mm diàmetre 15. Es condiciona en blister ALU/ALU o PVC opac/ALU o strip ALY/ALU (s’ha de fer les proves per veure quin va millor perquè era fotosensible) 16. Estotjar els blisters o srips en estoig de cartró.
17. Control de qualitat a. Pes mig g. Riquesa b. Uniformitat de pes h. Uniformitat de contingut (opcional) c. Friabilitat i. Productes de degradació d. Resistència al tractament j. Humitat e. Disgregació k. Control microbiològic f. Dissolució l. Uniformitat de dosi 3 CTRIGUERO 2. COMPRIMITS DE SIMVASTATINA CARACTRÍSTIQUES: Família de les estatines. Es un pro-fàrmac i es transforma en simvastatina acida que es la molècula activa Serveix per disminuir els nivells de colesterol i prevenir el risc cardiovascular S’absorbeix bé per via oral i te un efecte de primer pas important (Nomes biodisponibilitat del 5%) Es dona una dosi diària (a la nit) Grups funcionals mes importants: - 2 esters -> en presencia d’humitat, llum... es poden trencar fàcilment (s’hidrolitzen). La hidròlisi serà necessària per que s’activi la molècula però no es pot hidrolitzar abans d’arribar al tracte digestiu.
- Alcohol: en presència d’oxigen es pot oxidar Altres característiques: - Pols cristal·lí blanc o quasi blanc - Difícilment soluble en propilenglicol - Pràcticament insoluble en aigua - Escassament soluble en hexà - Totalment soluble en cloroform, metanol i alcohol - Conservar en envàs (es degrada) - Reologia regular Que podem fer? GRANULACIÓ PER VIA SECA perquè la presència d’aigua i temperatura podrien degradar-lo.
Compressió per via directa, amb la reologia regular no seria adequada (ho podríem provar amb als millors excipients).
Podríem fer comprimits recoberts per assegurar que no es degradin.
Pràcticament insoluble en aigua  Utilitzar tensioactius perquè es pugui mullar i es pugui dissoldre al tracte digestiu Segons la activitat farmacològica: es tractament de llarga durada, no volem una acció ràpida. Com te biodisponibilitat molt baixa, interessa que la màxima quantitat estigui disponible al lloc d’absorció.
Una altre opció seria fer una granulació per via anhidre. Les nostres instal·lacions han de ser antideflagrants (es molt car) Si hem de fer una granulació per via aquosa, hauríem d’afegir antioxidants.
4 CTRIGUERO D’aquesta manera, es pot plantejar la següent estratègia formulativa: a) Compressió prèvia granulació per via seca: realització de preformes amb posterior tamització o bé compactació amb posterior tamització b) Per la realització del granulat per aquesta via es necessita un DILUENT que en aquest cas ha de presentar una bona capacitat de compressió com pot ser la cel·lulosa microcristal·lina c) A aquest granulat se li ha de incorporar un DISGREGANT. No cal que sigui molt potent ja que el granulat format no és tant fort com si fos obtingut per via humida. Es pot utilitzar el midó glicolat sòdic (PRIMOJEL) d) Degut a la poca o nul·la solubilitat en aigua es pot incorporar un HUMECTANT com és el Lauril Sulfat Sòdic (LSS) e) Incorporar algun tipus de LLISCANT per fer les preformes o la compactació. Utilitzar sílice col·lidal anhidra (AEROSIL) i talc f) Extragranularment s’ha de incorporar un DILUENT, que presenti una bona capacitat de compressió i també bones característiques reològiques: PROSOLV (cel·lulosa microcristal·lina + sílice col·loidal), mannitol (PEARLITOL)  Mannitol NO és Higroscòpic “repel·lent de la humitat enfront API. Soluble en aigua  així es fa la disgregació del comprimit, deixa lliure el grànul (per això no posem disgregant!) g) Incorporació LUBRICANTS: sílice col·loïdal anhidra, talc, estearat magnesi.
h) En quan al RECOBRIMENT, s’ha de buscar un polímer que sigui capaç d’impermeabilitzar el nucli i no deixi passar l’oxigen, com ara la hidroxipropilmetilcel·lulosa.
i) A més a més per evitar la presència de llum es pot incorporar un opacificant com pot ser el diòxid de titani (Opacificant) 5 CTRIGUERO 6 CTRIGUERO ELABORACIÓ D’UN LOT INDUSTRIAL DE COMPRIMITS DE SIMVASTATINA Caldrà establir les condicions de treball: - Pressió atomització - Velocitat d’aspiració - Angle d’atomització - Distància Temperatura d’entrada Temperatura de sortida Velocitat de bombo No cal friabilitat perquè és RECOBERT! 7 CTRIGUERO 3. SOLUCIONS ORALS: SOLUCIÓ PEDIÀTRICA D’IBUPROFÈ Les solucions orals són formes farmacèutiques que contenen un o més API dissolts a un líquid.
S’administren per via oral i es dosifiquen per volum. Per a poder fer una correcta formulació haurem de tenir en compte: - Concentració i solubilitat de l’API.
- Selecció adequada del vehicle.
- Addició d’altres excipients - Comprovar l’estabilitat - Conservació del medicament CARACTERÍSTIQUES DEL PRINCIPI ACTIU L’ibuprofè és un principi actiu molt conegut. Casi totes les formules d’administració oral de l’ibuprofè són emulsions o suspensions. Les suspensions són més aspres i per tant no acceptades per la pediatria, per tant una raó més per intentar fer una solució.
És un principi actiu que s’utilitza molt a la pediatria pel seu ús com a antipirètic, analgèsic i antiinflamatori.
L’ibuprofè té dos enantiòmers, cada un amb una acció diferent.
Farmacocinètica: es valora la que té aquest principi actiu per via oral: o Bona absorció o Unió a proteïnes és reversibles o Metabolitza fetge o Metabòlits que apareixen són inactius o Excreció amb orina o Amb menjar retarda la Cmax 1-2 hores Farmacodinàmica: inhibeix la ciclooxigenasa per tant els efectes que se li atribueixen són: analgèsics, antipirètics i antiinflamatoris.
Efectes Adversos: pocs i poc freqüents. Els més comuns: dolors gàstrics, pirosis, visió borrosa, trombocitopènia (redueix taxa de generació plaquetes).
Característiques organolèptiques: pólvores cristal·lines blanques i sabor amarg.
Propietats físiques: - Poc soluble en aigua - Punt de fusió alt 8 CTRIGUERO FORMULACIÓ Per dur a terme una correcte formulació caldrà fixar-se en: - Solubilitat - Emmascarament del sabor - Conservació de la forma farmacèutica L’ibuprofè és molt poc soluble. La solubilitat depèn del pH de la solució i de la temperatura. Per millorar la solubilitat de l’ibuprofè, podrem fer: - Modificar el pH: a partir de pH=8 la solubilitat augmenta però no suficientment.
- Afegir cosolvents: el que volen fer aquests excipients és equiparar la constant dielèctrica. El problema de l’ús de cosolvents, és que només poden utilitzar unes quantitats determinades. A mesura que afegim aigua, al cosolvent + l’ibuprofè, la solubilitat va baixant.
- Formació de sals: les sals són més solubles.
- Ús de tensioactius: o Com a humectant: disminueix el grau de contacte entre el solut i el dissolvent de manera que el dissolvent mulla el solut.
o Si es posa en excés actua com a solubilitzant i forma com unes micel·les.
- Formació de complexos: un exemple són les dextrines, encapsulen principis actius lipòfils o poc solubles. La cara de fora és soluble.
- Micronitzar l’API: hi ha major superfície de contacte.
Per emmascarar el sabor s’han d’utilitzar edulcorants. També es pot fer augmentant les viscositats o posant cosolvents (el polietilenglicol emmascara) i també les dextrines.
Per a una correcta conservació, en alguns casos serà necessari posar excipients conservants que ajudin.
A vegades serà necessari que es conservin en nevera o a llocs secs.
Amb totes les condicions exposades hi ha diferents formulacions possibles.
Una és amb l’ús de dextrines: Substància Ibuprofè Hidroxipropil ciclodextrina Benzoat sòdic Sacarina sòdica Editat disòdic Sacarosa Glicerina Sorbitol solució Colorants Aroma de llimona Aigua purificada Funció Principi actiu beta Agent acomplexant Conservant Emmascarant sabor Agent quelant Emmascarant sabor Emmascarant sabor Emmascarant sabor Colorant Aroma Vehicle de de de de 9 CTRIGUERO PROCES DE FABRICACIÓ: FLOW CHART La fabricació seguirà aquests punts: - A un recipient fem el complex amb la dextrina sobre el ibuprofè - Segon reactor on afegim els altres components - U sobre dos, agitant - Enrasem 4. ESCALAT Quan parlem d’escalat, parlem d’una sèrie de canvis que s’efectuen per variar la mida de lot de fabricació.
L’esclat comporta una necessitat de tecnologia i també hi ha una regulaòria que ca seguir. Escalar una fórmula no és una cosa matemàtica, cal fer-ho i intentar-ho moltes vegades. El que es busca és una fórmula robusta amb un QbD robust.
Factors que afavoreixen l’escalat: - Testar la formulació a l’entorn productiu: es prova el que es pensa fer a producció. Moltes vegades fer - Utilitzar la mateixa tecnologia i equips escalables - Utilitzar QbD i PAT - ....
10 CTRIGUERO Dificulten: - Petites quantitats: cada vegada el pa és més potent i més car. Actualment s’han d’escalar lots que parteixen de 200 mg i abans partien de 3kg - Assaig-error altament costós - Diferències entre equips de procés: hi ha canvis entre una comprimidora excèntrica i rotatòria.
- Diferència a la manipulació de producte a un entorn: manipular més quantitats comporta un esforç extra Parlem d’escalat quan passem el lot pilot a lot industrial o d’un lot industrial menor a un de major.
Buscarem un lot industrial major per un augment de productivitat o per una disminució del preu de lot.
Si augmentem el lot: - Avantatges: o Disminució de costs analítics per lots o Augment de la ocupació de línies o Disminució del cost de neteja també menys neteja o Disminució de canvi de format: cost i temps o Manteniment preventiu correctiu - Desavantatges: o Papers que exigeixen des de la regulatòria LOT PILOT A LOT INDUSTRIAL - - R&D: disseny de formulació a escala de laboratori.
Lot pilot i Biolot: o Obtenció de producte suficient  Proves clíniques  Mostres  Lots de registre o Procediment de fabricació representatiu del lot industrial.
Lot industrial: o Fabricació per donar resposta al mercat o Mateix procediment del biolot BIOLOT: aquest és el lot que serveix per fer bioequivalència, biodisponibilitat i clínica.
Per tant quan fem l’escalat, haurem de comparar i assegurar que els lots industrials són iguals que el biolot.
Les autoritats demanen dades de l’API utilitzat del biolot. Si l’API no és molt soluble, t’obliguen a traçar la el perfil de mida de partícula tant del biolot com del lot industrial.
11 CTRIGUERO L’autorització es concedeix quan es demostra que els lots industrials són iguals al biolots.
Per demostrar la igualtat s’han de fe: - Test de bioequivalència - Especificacions de producte acabat - Controls de procés - Especificacions materials.
Un cop autoritzat podem fer canvis sempre i quan ho contempli la SUPAC. Canvis com: - Formulació - Planta de fabricació - Fabricació - Mida de lot El SUPAC marca quin és l’impacta que suposa el canvi i la regulatòria que suposa el canvi i la documentació que cal presentar.
Hi ha una SUPAC per cada forma farmacèutica. Cada canvi forma part d’un nivell, cada nivell exigeix una documentació.
EXEMPLE ESCALAT DE GRANULACIÓ HUMIDA Actualment la granulació es fa majoritàriament per via humida amb dues màquines, es tarda menys temps que no pas per via seca amb un únic aparell. El granulat obtingut és més irregular i potser costa una mica més comprimir però el temps de granular és molt més baix i surt més a compte a nivell de costos.
La granulació ens permetrà: - Millorar el flux dels productes - Millorar la compressibilitat - Evitar segregació de barreges - Augmentar la densitat - Modificar la solubilitat de l’API i velocitat de dissolució.
Quan vulguem escalar haurem de tenir en compte el volum de producció, densitat producte, productes existents a la fàbrica, seguretat ambiental, espai i costos.
Quan s’escala, es poden produir canvis a les característiques com: - Mida i distribució - Humitat final - Friabilitat - Compressibilitat S’escala a metres/segon, volem els mateixos metres/segons tant a la granuladora a nivell de laboratori i a nivell industrial.
12 CTRIGUERO És més fàcil escalar a la granuladora però si ho fem al secador de flux laminar com que per escalar haurem de controlar més processos i per tant serà millor.
No hi ha fórmules per escalar, les que hi ha et poden centrar al problemes i per tant veure que es pot fer.
El Spry-dried, si hi ha massa temperatura, la gota que cau s’asseca i només queda la part sòlida per tant al xocar amb la substància la fa malbé, és com un meteorit. Així també passa quan augmentem la distància que ha de recórrer la gota.
Pressió de polvorització: permet atomitzar el líquid. Generalment és la mateixa, es busca que la mida de la gota sigui igual.
La humitat de l’aire d’entrada, la majoria d’equips ho tenen regulat i no cal que ho controlem.
5. PELLETS O MICROGRÀNULS D’OMEPRAZOL En aquest exemple estudiarem com funciona la formulació de pellets d’omeprazol. Amb aquesta finalitat s’ha de: - Analitzar les característiques del principi actiu - Fer la preformulació - Fer la formulació - Tecnologia d’elaboració - Control de qualitat CARACTERÍSTIQUES DE L’OMEPRAZOL Indicació: acció antiulcerosa gàstrica Farmacològiques: agent inhibidor de la secreció àcida de l’estómac. Inhibidor específic de la bomba de protons/potassi. Actua de manera selectiva i rapida, amb una dosi diària és suficient.
La fórmula molecular del omeprazol és (té dos enantiòmers) CARACTERÍSTIQUES: - Pols blanca - Fotosensible - Es veu alterat per temperatura i humitat - Soluble en solucions àcides i molt poc soluble en aigua 13 CTRIGUERO També són importants les característiques químiques: - Caràcter bàsic lleu - Inestable en medi àcid  Això és molt important perquè caldrà fer un recobriment. En medi àcid es forma un ió que no s’absorbeix.
- Estable en pH alcalí - Poc estable a altes temperatures.
Coneixent tot això, el que hem de fer és fer els pellets i encapsular-los.
QUIN PROCEDIEMNT D’ELABORACIÓ? Hem de tenir en compte la part fisicoquímica - Inestable al medi àcid - Inestable a la llum, temperatura i humitat Per tant caldrà protegir el principi actiu del pH àcid de l’estómac, haurem de fer un recobriment gastroresistent i opac perquè li afecta la llum, humitat...
Haurem de procurar que s’absorbeixi al duodè.
Els pellets, la formulació dependrà de la elaboració que farem.
Hi ha 2 mètodes: - NEBULITZACIÓ - EXTRUSIÓ · NEBULITZACIÓ: Nucli inert, anem posant capes amb nebulització. Llit fluid Podem plantejar-nos 2 capes: la interna amb el p.a i la externa perquè sigui resistent · EXTRUSIÓ: 2n mètode: Extrusió + esferonitacio i assecat Cal fer un amassat  Amasses: Els excipients son molt mes plàstics perquè volem que el pellet sigui molt mes dur, que no s’erosioni tant fàcilment.
Un cop tenim el pellet fet, es posa al extursioandor i despres al Esferonitzador que li va donant al magdaleó la forma esfèrica per la força centrífuga.
Aquests s’hauran de recobrir amb una capa gastroresistent.
Diferencies entre els 2 mètodes: - En el 2n cas (EXTRUSIÓ) s’utilitzen molts mes equips i al final s’ha de recobrir si o si, potser aniria millor el llit fluid - Consistència pot ser diferent En el llit fluid la consistència es més dura - Amb el llit fluid el pellet es totalment esfèric. En canvi en el altre la forma es mes o menys esfèrica.
- Alliberació del pa: es molt mes rapida a la nebulització perquè està mes externament. Si volem fer alliberació modificada igual es millor la massa i extrusió.
14 CTRIGUERO Dit això farem una elaboració pel procés de NEBULITZACIÓ -Hem de partir d’un nucli inert -Recobriment amb capa interna de API -Recobriment amb capa gastroresistent (capa externa) -Encapsulació càpsules de gelatina dura.
CAPA INTERNA: Hem de preparar una dispersió, El pa se sol micronitzar perquè quedi ben homogeni en la dispersió.
Com es degrada en medi àcid, per evitar que es degradi en el procés de nebulització, estabilitzem la dispersió en un pH bàsic.
Després hem de pensar quins son els excipients que posarem per fer la pel·lícula, plastificant, etc.
2 possibilitats: - Agafem els excipients per separat - Utilitzem una barreja ja comercialitzada (evites més errors) En aquest cas es compra una ja feta: SEPIFILM® 752 WHITE que porta: - Hidroxipropil metilcel·lulosa (agent formador de pel·lícula) - Cel·lulosa microcristal·lina (agent suspensor) - Agent plastificant - Diòxid de titani: opacificant, però també s’utilitza com colorant blanc Després amb tota la dispersió final, també s’incorpora Talc (lliscant) per evitar que els pellets s’enganxin entre ells i realment obtinguem un recobriment pellet per pellet.
S’incrementa el pes un 50% Ja tinc la dispersió, ara farem el recobriment Llit fluid, s’utilitza el de tipus Wurster Les temperatures no son molt altes i serà un procés una mica mes llarg 15 CTRIGUERO CAPA EXTERNA: Formulació de la capa externa: hem de posar un polímer gastroresistent: EUDRAGIT També podem fer nosaltres la dispersió o comprar la dispersió feta També porta: - HPMC: com Agent Suspensor - Plastificant: Citrat de trietil - Diòxid de titani: aquí si que volem que sigui opacificant - Talc: igual que abans, perquè els pellets no s’enganxin entre ells i poguem fer un recobriment homogeni.
L’Eudragit te radicals àcids lliures que si el posem així tal qual, el pa es pot degradar. Per evitar-ho es posa hidròxid sòdic per neutralitzar els radicals àcids lliures.
Una altre opció es posar una capa selladora entremig.
Tornem al llit fluid i fem un altre cop tot e procés En aquest cas l’increment de pes es d’un 20% Ja tindríem els pellets, ara ens faltaria encapsular.
CONDICIONS GENERALS DE TREBALLS: Sala on fem pellets: - Humitat controlada <30 % - Temperatura controlada entre 22 + 2ºC - Sobrepressió - Classe C - L’aire que entra al llit fluid ha de ser aire dessecat (deshumificadors previs a la entrada d’aire) Per últim els CONTROLS DE QUALITAT: - Aspecte - Valoració (HPLC) - Productes de degradació - Uniformitat de dosi càpsula - Disgregació - Gastroresistencia dels pellets : 1r en medi àcid 1 o 2 hores i comprovar que no s’ha dissolt i després en medi basic, on si que s’ha de dissoldre - Dissolució - Control microbiològic No cal fer fricció perquè estan recoberts 16 CTRIGUERO 6. COMPRIMITS OSMÒTICS BICOMPARTIMENTALS D’ACCIÓ SOSTIGUDA DE NIFEDIPÍ Son d’alliberació sostinguda Son independents de pH i tot el tracte gastrointestinal. No es desfà, es manté de forma intacte a traves del tracte gastrointestinal. El p.a va sortint per l’orifici. Al final surt sense p.a.
2 tipus de comprimits osmòtics: - Monocompartimentals - Biocompartimentals La alliberació es fa a traves d’una pressió osmòtica La membrana semipermeable fa que el comprimit no es desfaci però alhora que entri aigua perquè es creï la pressió osmòtica i el pa pugui sortir a traves del orifici.
Nucli osmòtic amb excipients osmòtics S’ha de mirar que el p.a surti amb una cinètica d’ordre 0.
Els monocomparitmentals s’utilitzen per pa amb solubilitat mitjana. Si fos molt soluble, no aconseguirà mai ordre 0. Si son molt poc solubles no sortirà Bicompartiemntal: - Compartiment actiu amb p.a i orifici - Compartiment d’empenta: tenim els excipients osmòtics, entrarà l’aigua i s’anirà inflant empenyent el compartiment actiu perquè vagi sortint el p.a.
Abans es separava amb una membrana flexible, però industrialment es molt complex.
Es van dissenyar els nous bicompartimentals basats en utilitzar polímers hidròfils de diferents pesos moleculars (el d’empenta polímer amb PM molt mes elevat -> sempre ela força anirà cap adalt) COMPRIMITS OSMÒTICS DE NIFEDIPÍ NIFEDIPÍ: S’utilitza com antihipertensiu i antianginós, per la qual cosa és interessant tenir nivells plasmàtics del fàrmac molt regulars i constants al llarg del temps.
Alhora es tracta d’un tractament crònic: per assegurar adherència cal acció prolongada o sostinguda.
17 CTRIGUERO CARACTERÍSTIQUES FÍSIQUES: - Pólvora cristal·lina de color groc.
- Pràcticament insoluble en aigua, fàcilment soluble en cetona, bastant soluble en etanol.
- Exposat a la llum del dia i a certes longituds d’ona de llum artificial, es degrada donant un derivat de la nitrosofenilpiridina.
- Exposat a la llum UV, es degrada donant un derivat de la nitrofenilpiridina.
o Si cal fer dissolucions a l’hora d’analitzar, preparar-les en el moment d’ús i a les fosques o amb llum vermella (λ > 420 nm).
o Cal fabricar en sales amb llum vermella (λ > 420 nm).
o Si s’administra parenteral, protegir dissolució de la llum.
S’ha de treballar amb llum vermella perquè no es degradi Farem bicomartimental peruqe són pràcticament insolubles en aigua INSOLUBLES O MOLT SOLUBLES ES FA BICOMPARTIMENTAL!! S’haurà de protegir de la llum, membrana de protecció.
Compartiment Actiu: conté el PA Compartiment de Empenta: agents osmòtics Polimers hidròfils: al del compartiment d’empenta viscositat mes gran i PM mes elevat que compartiment actiu.
En el compartiment actiu hem d’incorporar excipients que mantinguin homogènia COMPARTIMENT ACTIU: - Polímer hidròfil: Homopolímer d’òxid d’etilè PM 200.000 - Agent suspensor: HPMC - Lubricants, antiadherents: Estearat magnesi - Afegim un humectant: LSS (Es poc soluble en aigua, per ajudar que quan estigui fora es mulli i es dissolgui) - El PA.: micronitzat perquè hi hagi bona homogeneïtat en la suspensió.
Veient això, estem fent COMPRESSIÓ DIRECTA (reologia bastant bona i a més amb humitat es podia degradar) Si la reologia fos mitja hauríem de provar les diferents compressions (seca, humida anhidre..) COMPARTIMENT D’EMPENTA: - Polímer de PM molt més elevat: Homopolímer d’òxid d’etilè 5.000.000 (es el mateix polímer però amb un pes molecular més elevat, va molt millor) - Agent suspensor: HPMC - Lubrificant antiadherent: estearat magnesi (per comprimir bé) - Agent osmòtic : el que normalment es sol utilitari és el NaCl - Òxid de Fe vermell com a carrega magnètica: per saber on hem de fer el forat (al compartiment actiu) Aquest cas es pot saber pel magnètic o per color.
Un cop tenim els 2 comprimits: S’ha de posar la MEMBRANT SEMIPERMEABLE per tenir alliberació sostinguda.
Per fer-ho ha de ser un excipient que no li afecti el pH de tot el tracte, ni la motilitat, ni res.
18 CTRIGUERO El que més s’utilitza és L’ACETAT DE CEL·LULOSA A més necessitem algun excipient que sigui soluble i que quan es dissolgui creï porus petits per que pugui entrar l’aigua. Un dels que més s’utilitza és el SORBITOL.
Com es degrada amb la llum, s’ha de posar una coberta protectora per la llum. Per fer-ho: HPMC (cobertora), PEG (plastificant), TiO2 (Substancia opacificant) Necessitem instal·lacions ANTIDEFLAGRANTS TECNOLOGIA DE FABRICACIÓ: 1. Pesar els components 2. Tamisar 3. Barrejar 4. Comprimir per bicapa Primer recobriment: 1. Es dissol el sorbitol en aigua purificada i es barreja la solució aquosa amb metanol 2. Es dissol l’acetat de cel·lulosa en el clorur de metilè.
3. Es barregen (1) + (2) amb agitació d’àncora o d’hèlix.
4. Es polvoritza en bombo de recobriment amb temperatura d’aire d’entrada a 30-35 ºC En instal·lacions antideflagrants Perforació pel·lícula: Es fa amb làser 2n recobriment: 1. Es dispersa l’HPMC (15 cps) en 30 kg d’aigua purificada a 70-80 ºC.
2. Es prepara una suspensió aquosa de TiO2 + PEG i es micronitza per molí col·loïdal.
3. S’afegeix (2) a (1) i s’agita amb agitador turrax.
4. Es polvoritzen els comprimits en bombo de recobriment. Aire d’entrada a 45 ºC.
L’orifici es fa abans del 2n recobriment perquè podria ser una entrada de llum, humitat i aquest 2n recobriment es desfarà (es normal, només es per protegir) CONTROLS DE QUALITAT: - Comprovar cinètica d’ordre 0 - Aspecte - Friabilitat NO, perquè esta recobert - Duresa? - Riquesa: No es poden trencar, no es desfan, no es faria.
Tots aquests s’hauran de fer al producte intemrieg, abans de la coberta Producte intermig: - Pes mig - Uniformitat de pes - Resistència al trencament - Humirat - Friabilitat Riquesa Productes de degradació Control microbiològic 19 ...

Comprar Previsualizar