Tema 11. Receptors metabotròpics (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 4º curso
Asignatura Neurobiologia
Profesor E.S.
Año del apunte 2017
Páginas 14
Fecha de subida 04/11/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Tema 11 Receptors metabotròpics L’altre família de receptors són els metabotròpics, també coneguts com receptors acoblats a proteïna G (GPCR). En aquests tipus de canals, el moviment iònic a través dels canals depèn d’un o més passos metabòlics. En sí, aquests tipus de canals no tenen canals ionics a la seva estructura però a través de la proteïna G, que fa d’intermediari, afecten el seu funcionament.
Els receptors metabotròpics són proteïnes amb un domini extracel·lular que conté un lloc de fixació del NT i un altre domini intracel·lular unit a la proteïna G, la qual s’alliberarà amb la unió de NT i interactuarà directament amb el canal iònic, obrint-lo o tancant-lo, o amb segons missatgers que faran la mateixa funció.
Si comparem els dos tipus de canals, iònic i metabotròpics, veiem que els segons creen una resposta molt més lenta(segons) i que es basa en una cascada de segons missatgers. La majoria de NT petits (Ah, Glutamat, serotonina 5-HT i GABA) s’hi uneixen a tot dos tipus de canal.
Aquesta característica de lentitud fa que aquests canals siguin els responsables dels EPSPs lents (tanquen els canals de K+) i dels IPSPs lents(Obren els canals de K+).
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Estructura del canal A diferencia dels canals iònics, formats per 5 tetràmers, els canals metabotròpis són proteïnes monomèriques formades per 7 dominis transmembrana, amb els extrems de la proteïna N i Cterminal allargats.
El 50% de totes les drogues i el 25% del top 200 estan destinades a afectar els GPCR.
La transducció de senyal està mediada per diferents molècules com: ions, pèptids, lípids i fotons.
Unió del nt El lloc d’unio del NT, menys en el cas dels receptors de glutamat, GABAB i neuropèptids, és un “butxaca” formada al centre dels 7 segments.
Cada segment aporta residuc d’unió al NT: • • • TM2 i TM3 tenen residus d’Asp.
TM5 té dos Ser TM6 té una Phe Els residus que s’uneixen a l’agonista es troben tots a la mateixa alçada als diferents residus.
La estructura del canal varia en funció del tipus de NT amb que reaccionarà. Hi ha tres families: • • • Familia 1. El lligand són NT com la dopamina i la serotonina.
Familia 2. El lligand són hormones (Glutatió, secretina, PTH) Familia 3. El lligans és, i.e mGluR.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Diversos pathways Un cop el receptor interacciona amb el NT i activa la proteïna G, aquesta pot fer dues coses: • • Short cut. La proteïna G obre o tanca el anal iònic directament Second Messenger. La proteïna G activa algun enzim que promou que un segon missatger obri o tanqui el canal iònic.
cAMP Fosfoinositol Proteïna G directa NT Norepinefrina ACH Ach Receptor Receptor β-adrenegic Receptor muscarínic d'Ach Tipus I Receptor muscarínic d'Ach Tipus II Transductor Efector primari Adenilil ciclasa Gα Gα PLCβ Gβγ Canal de K unit a Proteïna G Segon missatger cAMP IP3 DAG Segon efector Proteïna kinasa dependent de cAMP Alliberació de Ca PKC De la via del segon missatger, o via indirecta, hi ha dos sistemes: AMPc system La proteína G rep l’estímul i la subunitat α passa de tenir GDP a tenir GTP, de forma que s’allibera. Gα s’uneix i activa l’ADENILAT CICLASA, que transformarà ATP en cAMP. Com torna a tenir GDP, es torna a unir a la subunitat β.
L’cAMP activa: o o Canals iònics Proteïna quinasa A NEUROBIOLOGIA Unitat 11 (Continuació de la figura anterior) Phospoinositol system La Proteïna G està associada a la FOSFOLIPASA C de forma que quan la primera s’activa, activa la lipasa. Aquesta hidrolitza PIP2 obtenint 2 missatgers secundaris: DAG, unit a membrana i IP3, lliure al citoplasma.
IP3 es desplaçarà fins el REL on interaccionarà amb els Canals de Ca ++ de la superfície, permetent que s’alliberin l’ió al citoplasma. El Ca s’unirà al DAG i activaran la PROTEÏNA KINASA C que fosforilarà altres proteïnes creant així una resposta.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Localització del receptor Aquest receptor el podem trobar modulant l’activitat dels canals a diferents llocs: • • • Terminal presinàptic Terminal post-sinàptic Cos cel·lular Diversitat de receptors metabotròpics Els receptors metabotròpics estan classificats en 8 tipus de receptors, cadascun amb un nombre diferent de classes o subtipus. Tenen més influencia en el desenvolupament de la plasticitat.
Tots els NT tenen receptor metabotròpics, inclosos els grans pèptids, però la glicina no en té.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Receptors muscarínics d’ach (machr) Els receptors muscarínics són els principals mediadors de l’acció de l’Ach a l’encèfal anterior (SNC) i a l’estriat, produint indirectament excitació o bé inhibició. Es troben indistintament en terminals pre i post-sinàptics. Activen canals de K+ rectificadors cap a l’interior o canals de K + activats per Ca que inhibeixen els efectes motors mediats per la dopamina. Important en la plasticitat.
Els receptors presinàptics són anomenats també autoreceptors ja que regulen la sortida d’Ach, normalment a través d’una inhibició, menys en el subtipus M5.
Antagonistes: Atropina, N-metilscopolamina, Pirenzipina(M1) Agonista: Muscarina Subtipus Els subtipus s’anomenen amb la lletra M, de muscarínic, seguit d’un numero (1-5). Cada canal M consisteix en un canal iònic de K, obert per defecte. Quan interacciona amb l’Ach, el canal es tanca. Produeixen diferents respostes postsinàptiques lentes.
o M1, M3, M5 : Activació de Fosfolipasa C (PLC) o M2, M4 : Inhibició de la Adenilil Ciclasa, Sortida de K i inhibició dels canals de Ca.
Els canals GIRK, quan interccionen amb G, s’obren i es fan permeables al K, de forma que la sortida de K resulta en una hiperpolarització de la cèl·lula.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Receptors de catecolamines Les catecolamines deriven de la tirosina. El 80% dels receptors de catecolamines es troben al corpus striatum, el qual rep la senyal des de la substància negra i s’encarrega en la coordinació de moviments. Hi ha tant pre com post-sinàptics.
Dopaminergic Pathway Hi ha 5 subtipus de receptors de catecolamines, agrupats en dos classes en funció de com afecten d l’AdenililCiclasa: • • D1-like ( D1, D5, D1B): Estimulen AC a través de Gs.
D2-like (D2, D3, D4): Inhibeixen AC interaccionant amb Gi/Go D5 s’associen selectament amb GABAA, “impactin” les seves funcions i a l’inrevés.
Aquests receptors reben aquest nom perquè la seva activació reslta en l’alliberació de dopamina.
Per aquesta raó, estan molt relacionats amb malalties de la motricitat, en circuits del plaer i en la esquizofrenia.
Antgonistes: Psicoestimulants.
Agonistes: Antipsicòtics.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Hi ha 3 vies principals on trobem aquests receptors: • • • Substancia negra del cos estriat: control motor extrapiramidal, coordinació Cervell mitjà ventral tegmental, hipocampus i còrtex: emoció i cognició Nucli arcuat de l’hiotalamus, glàndula anterior pituitaria: alliberament de prolactina.
Malaltia de Parkinson Els receptors domapinèrgics estan íntimament relacionats amb malalties motores, un bon exemple és la malaltia del Parkinson, en la que les neurones dopaminèrgiques de la substància negra degeneren. Com a mesura terapèutica s’està intentant substituir aquestes neurones.
Medicaments com ens antipsicòtics provoquen símptomes semblants al del Parkinson.
MPTP és na neurotoxina que destrueix neurones dopaminèrgiques i indueix la malaltia. Aquesta neurotoxina es pot sintetitzar per error durant a producció de MPPP, un opiaci amb efectes similars a la morfina o la petidina.
La cocaïna La cocaïna actua com a “rescatador” de la dopamina, de forma que constantment va agafant-la de l’espai intrasinàptic i la va tornant a ficar al terminal presinàptic. Això resulta en una quantitat exagerada de dopamina, a la que els receptors s’acostumen.
La sobreestimulació continuada dels adictes fa que els receptors de dopamina un cop eliminada la droga del seu sistema, quedin com apagats, ja que estan acostumats a quantitats exagerades d’aquesta.
Adrenergic Pathway Interaccionen amb epinefrina i norepinefrina(son, vigília, atenció, conducta alimentaria).
Els receptors adrenèrgics es separen en tres famílies: α1: Augmenta els nivells de Ca intracel·lular i una contraccions de la musculatura llisa.
Despolarització lenta per inhibició de canals de K.
α2: Autoreceptors, inhibeixen AC causant contracció de la musculatura llisa.
Hiperolarització per activació de canals de K.
β: Estimulen AC causant contracció del múscul cardíac, relaxació musculatura llisa i glicogenòlisi.
Isopreterenol antagonista.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Receptors de serotonina La serotonina o 5-HT és un NT molt present al rafe de la protuberància i al tronc de l’encèfal anterior. Sintetitzat a partir de triptòfan, regula la son, l’estat d’ànim, la vigília, la funció sexual i l’apetit. Va ser caracteritzat com a catalitzador de la vasoconstricció i contractor del múscul llis intestinal.
Antidepresius i altres drogues Molt important pel que fa al tractament contra la depressió i la ansietat. Els medicaments són inhibidors selectius e la recaptació de serotonina (ISRS), que augmenten l’5-HT extracel·lular evitant que es torni a introduir al terminal presinàptic.
Una reducció de la serotonina s’associa amb agressió, depressió i altres comportaments antisocials.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 • Buspirone, ipsapirone: ansietat i depressió (agonista) • Sumatriptan: migranyes(agonista • methysergide, trazodone, risperidone, ketanserin:_ migranyes, depressió, esquizofrenia(antagonista) • Ondansetron: emesis induit per quimioteràpia(antagonista) • Cisapride: GI disorders (agonista) • Transporter SSRIs (Fluoxetine, sertraline): depressió, TOC, panic, fòbia social, estrés posttraumatic (inhibidor).
Receptors de glutamat(mglurs) El glutamat és el NT més important per la funció encefàlica normal. Quasi totes les neurones excitadores són gutamatèrgiques. És un aminoàcid no essencial que no travesa la barrera hematoencefàlica i que s’ha de prodïr a partir de precursors locals (glutamina).
El receptor és mínimament homòleg amb els GPCR(G-protein coupled receptors) menys els GABAB receptors. La mida és força heterogènia (854-1179 Aa). Els extrems N i C-terminal són allargats. El glutamat s’uneix a l’extrem N-terminal.
A diferencia dels GPCRs , els mGluRs existeixen com a dímers funcionals a la membrana. Tenen un domini extracel·lular anomenat Venus flytrap domanins(VFD), els quals s’uneixen al Glutamat. La conformació oberta-oberta és la inactiva i es pot estabilitzar amb antagonistes.
Els receptors metabotròpics de glutamat es divideixen en 3 classes: • • • Classe I(R1,R5): Activen la Fosfolipasa C a través de Gq11. Terminal postsinàptic.
Classe II(R2, R3): Inhibició de AC a través de Gi. Terminal presinàptic.
Classe III(R4,R6,R7,R8). Transducció de senyal poc estudiada. Terminal presinàptic.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Els receptors els podem trobar tant al terminal pre-sinàptic com al post sinàptic i en funció d’on siguin tindran un efecte o un altre.
Els que es troben al terminal pre-sinàptic inhibeixen l’alliberació de NT Els del terminal post-sinàptic varien en funció a la Proteina G que tinguin acoblada. Estan involucrats en (des)polaritzacions a llarg termini: • Al cerebel, s’activa LTD a través de la internalització de receptors AMPA.
• A l’hipocamp, s’activen LPT a través de la síntesis de nous receptors.
• • Localitzats presinàpticament. Inhibició de l’alliberament de NT o Classe II i III: inhibició alliberament de glutamat i GABA o Classe I: Promou alliberament de glutamat i GABA Localitzats postinapticament. Varien en funció del tipus de G-ptroteïn acoblada.
o Classe I: Augmenten Ca intracel·lular o Classe II i GABAB 1 i 2: S’uneixen a la inhibició de cAMP o iGluR (NMDA, AMPA, Kainat) responen incrementant el K i Ca intracel·lular, Excitació cèl·lula o GABAA(Canals de Cl) controlen Cl intracel·lular NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Els receptors de glutamat poden ser o bé iònics o bé associats a Proteïna G. En el cas de la via de senyalització que causa l’esquèmia, tots dos tipus de receptors estan implicats.
Receptors de GABA Els receptors de GABA poden ser inotròpics (A i C) o metabotròpics (B). Els GABAB es troben distribuïts de forma generalitzada a l’encèfal. Són inhibidors (hiperpolarització) a través de l’activació de canals de K+ (cap a fora) o inhibició de canals de Ca++ (cap a dins). Es formen heterodímers.
La majoria de les drogues que afecten els canals de GABA són contra els inotròpics.
NEUROBIOLOGIA Unitat 11 Antiespasmòdics Els antiespasmòdics s’utilitzen per relaxar el múscul llis, sobretot els òrgans del tracte gastrointestinal.
Aquestes drogues (i.e Baclofen) són antagonistes dels GABAB de forma que activen els canals de K +.
Efectes dels receptors metabotròpics NEUROBIOLOGIA Unitat 11 ...

Comprar Previsualizar