Tema 10. El cervell (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 3º curso
Asignatura Metabolisme i la seva regulació
Año del apunte 2015
Páginas 13
Fecha de subida 21/01/2015
Descargas 16
Subido por

Vista previa del texto

Tema 10: El cervell L'encèfal és el conjunt d'òrgans del sistema nerviós central present en la majoria de cordats (animals amb sistema vertebral).
Es tracta d'un engruiximent considerable en la part apical de la medul·la espinal. És l'encarregat de recollir la informació percebuda del medi o el propi organisme, processar-la, avaluar l'execució d'una resposta fisiològica o de conducta, ja sigui de forma conscient o inconscient.
En els humans és format per: - Cervell (2 parts): o Telencèfal (2), format per dos hemisferis, dret i esquerra i constituït per la matèria gris, constituint el còrtex cerebral de 2-4 mm amplada però que ocupa un 40% del volum total, amb les funcions principals de recepció i processat d'informació i control motor i la matèria blanca, formada bàsicament per fibres mielinitzades, responsables de la transmissió d’informació. Entre la matèria blanca s’hi troben regions locals de matèria gris conegudes com a nuclis, amb funcions no prou clares.
o Diencèfal (3) – Hipotàlem, amb funcions importants com el control de la temperatura i la pressió sanguínia.
– Tàlem, que actua com un controlador d’informació.
- Tronc cerebral, que realitza funcions sensitives, motores i reflexes i te tres parts: o bulb raquidi (7) o protuberància anular (6) o Mesencèfal (5).
- Cerebel que conté més del 50% de les neurones del cervell, però només conforma un 10% del volum total, amb funcions importants en la coordinació de moviments.
El hipotàlem: El hipotàlem és l’estructura de l’encèfal de més interès en relació a la regulació metabòlica (control de processos).
És un centre d’integració: rep informació d’altres àrees de l’encèfal i conté importants sensors que monitoritzen: - La concentració de glucosa en sang i inicia les respostes adequades quan es mou del interval òptim, tant modulant el metabolisme com controlant l’apetit.
- L'osmolaritat, induint resposta tant regulant la set com l’excreció d’aigua pels ronyons.
Per tant regula la pressió osmòtica, fent que tingui sensació de set, que vagis a veure aigua o be, eliminant més aigua pels ronyons.
- La temperatura de la sang, controlant també la resposta tant tremolosa com no tremolosa.
- El volum de greix emmagatzemat, via leptina i insulina, que permeten identificar que hi ha una acomulació de greix a l’organisme. Això activa una resposta de termogènesi no tremolosa, activar uns processos de minimitzar els processos metabolics.
Controla processos importants com la set i la gana, enviant senyals a altres zones de l’encèfal.
Altres dues funcions importants del hipotàlem són que és responsable de la majoria de les respostes de sistema nerviós simpàtic (el hipotàlem és el que condiciona la senyal que provoca la secreció de catecolamines al sistema perifèric, per tant condiciona tot un conjunt de respostes metabòloiques significatives) i regula la secreció d’hormones per la hipòfisis (la vasopressina, catecolamines, hormones del tiroides...per exemple).
L’encèfal humà, d’uns 1,5Kg representa un 2% del pes corporal de l’individu i està format per un nombre important de cèl·lules de diferents tipus que s’estructuren de manera molt organitzada. Dos tipus cel·lulars principals: – Neurones, cèl·lules que processant la informació i provoquen resposta (cèl·lules nervioses per excel·lència). Cèl·lules que tenen un axó molt llarg amb dendrites al extrem que tenen la funció de continuar el impuls nerviós a la següent neurona.
– Cèl·lules de glia, amb funcions de suport mecànic, aïllament elèctric, protecció contra les infeccions i reparació dels danys, subministrament de combustible.
Com a cèl·lules de glia més important i que comentarem destaquen els astròcits, connectats amb els capil·lars sanguinis que regulen el subministrament de nutrients i l’entorn iònic de les neurones. Són els que fan de controladors metabòlics del funcionalment de les neurones.
A l’encèfal humà hi ha unes 1011 neurones i unes 1012 cèl·lules de glia, el que ens indica que tindrà una taxa metabòlica molt elevada. A la materia gris no hi ha només neurones, hi ha tantes cèl·lules de glia com de neurones.
El consum energètic és una mica diferent a la de la resta de l’organisme ja que necessita uan despesa energètica continua, d’alguna manera com passa al ronyó (continuament filtra sang). Rep la sang arterial per les caròtides que al coll es divideixen en arteria caròtida interna (sang per l’encèfal) i externa (cara, coll i exterior del cap), a uns 750 ml/min (2-5 ml/min al múscul en repòs o a l'adipós; 50 ml/min en múscul en exercici intens). La magnitud del metabolisme, la utilització d’oxigen per eliminació de CO2 és molt superior a la resta de l’organisme. El cervell és l’òrgan principal de despesa de combustible i energètic.
La sang retorna per la vena jugular interna que va a parar a la cava superior i desemboca ràpidament al cor.
Te un metabolisme oxidatiu molt actiu, consumint oxigen a un ritme força constant que representa el 20% del total consumit per l’organisme en repòs.
Energèticament depèn del consum de glucosa. Cada dia oxida uns 120g de glucosa, el que equival a uns 1760 kJ (420 kcal) o el 20% de la despesa energètica diària i que equival a un 60% de la glucosa consumida per l’organisme en estat de repòs. En situació de dejuni pot utilitzar també cossos cetònics.
Metabolisme energètic del cervell: El cervell és una màquina de consumir glucosa. El cervell requereix un subministrament constant de glucosa de la sang. Entra a les esctructures cerebrals amb un metabolisme oxidatiu (utilització d’oxigen) i es crea CO2 i aigua per l’obtenció d’energia al entrar la glucosa en la glicòlisi, el cicle de krebs i finalment la cadena de transport electrònic. Es gasta l’energia principalment en reconduir el gradient quan es dona el impuls elèctric.
Les neurones estan gastant constantment energia, perquè estan fent impuls i el impuls comporta un canvi de concentració de Na i K que després s’ha de resituar gastant ATP.
El cervell no utilitza AA que vinguin de fora a diferencia de l’intestí. Això no vol dir que tingui un metabolisme dels AA actiu, perquè els neurotransmissors principals o són AA o són derivats de AA (el glutamat, el GABA...).
Algunes cèl·lules del cervell, els astròcits, tenen glicogen, però com a reserva energètica, però és una reserva energètica a curt termini i de poca intensitat, tenen però tenen poc glicogen, és més bé una reserva instantània (fosfàgens).
Barreres al cervell: El cervell és un òrgan protegit, protegit bàsicament pel crani, per la massa cranial. I protegit bioquímicament per unes membranes, que són unes membranes que separen la sang de l’estructura cerebral.
La barrera hematoencefàlica són els sistemes que separen el sistema ciruclatori del sistema cerebral. Són barreres selectives, no deixen entrar tot, però si que poden entrar proteïnes molt grans i altres molt petites, no obstant, de manera selectiva.
Hi ha transportadors i sistemes de control que fan possible que unes substàncies entrin i altres no entrin.
L’entrada de fàrmacs, l’entrada de substàncies estranyes està molt ben protegit. És un sistema que s’autocontrola molt ja que aquest òrgan a de dirigir tot l’organisme.
Hi ha barreres diferents en funció del a zona del cervell en la que estem: - La més significativa és la barrera hematoencefàlica, a aquesta barrera li arriben les sigles BBB amb una superfície de 12-18 m2 . El sistema circulatori, cap a les caròtides acaba irrigant tot el sistema nerviós al encèfal que va introduint-se per tota l’estructura i que posa en contacte els capil·lars amb les neurones, els astròcits (tot el sistema nerviós). L’estructura de tot això és la sang amb l’endoteli capil·lar en contacte, unides entre sí amb les tight junctions, en contacte amb les cèl·lules de l’encèfal. És una barrera física entre cèl·lules.
- També hi ha una altre tipus de membrana que és la barrera del sistema Fenestrated capillary endoteliial cells. està ubicada al sistema central de l’encèfal. Te una estructura diferenciada, en aquest cas, a l’endoteli no són cèl·lules físicament unides, després hi ha una membrana de cèl·lules (cèl·lules epitelials del plexus choroid) el qual si que estan físicament unides per Tight junctions.
- Finalment, a la part exterior del cervell, a la zona de part de sota, hi ha un conjunt de cèl·lules, les cèl·lules Arachnoid, que estan unides físicament formant una parent cel·lular que separa les cèl·lules neuronals del bulb encefaloraquídi. Tota aquesta part d’aquí té poca activitat de transport de nutrients.
Les cèl·lules del cervell estan molt a prop dels capil·lars, els capil·lars estan molt distribuïts per tota al matèria gris consumint nutrients. Per tant, no hi ha estructures cel·lulars separades més enllà de 25 micròmetres d’un capil·lar. Per tant la senyal és molt ràpida degut a aquesta proximitat de les cèl·lules.
Associacions cel·lulars a la BBB: Això és un capil·lar, fixeu-vos que el capil·lar és una estructura de cèl·lules endotelials unides per les Tight junction i és per on circula la sang, els nutrients, l’oxigen... tot això ha de passar cap al cervell i ho fan travessant aquestes estructures membranoses (BL1 i BL2) que estan en contacte amb les cèl·lules endotelials i separan el conjunt de cèl·lules que formen part del sistema nerviós central. Les blaves són els astròcits que estan rodejant l’estructura dels capil·lars i són les que reben els nutrients. Entre mig hi ha unes cèl·lules limitadores que es diuen Pericyte, que són unes cèl·lules del sistema nerviós central que es dediquen a mantenir l’estructura i funcionament de la barrera hematoencefàlica; segreguen pèptids, segreguen senyals que coordinen l’actuació a l’endoteli i del funcionament de tota aquesta estructura.
Rutes de transport a través de BBB: Aquestes són les substàncies que es coneixen que atravessen la barrera BBB (hematoencefàlica) i entren per tant dintre de l’encèfal. Hi ha diferents sistemes de transport: - (a) Difusió passiva: És una difució sencilla, sense transportadors. Els lipids que són estrictament no polars (esters de colestreol) atravessen sense dificultat la barrera.
- (B) Després hi ha uns transportadors tipus ABC: Ajuden, faciliten, el transport de substàncies no polars (lípids solubles no polars) i conjugats.
- (C) Hi ha un conjunt de transportadors específics de substrats (Solute Carriers SLC) que normalment són dependnets d’energia, que gasten ATP associats al cotransport amb Na que incorporane cap a l’interior del sistema nerviós central glucosa, AA, nucleòsids, àcids monocarboxilics, pèptids petits, FFAs, anions i cations orgànics. Alguns són bidireccionals, tant treuen com porten, depen de la concnetració.
- (D) També hi ha altres sistemes de transport de molècules més grans de proteïnes o d’hormones. Són de dos tipus: o Transportadors amb molècules que tenen receptors a la membrana i que està unit per l’unió entre la molpecula i el receptor i que desprès es protegeix amb una vacuola i es deixa anar per l’altra costat.
o O sense receptor sinó que entra per càrrega elèctrica i acaba fent lo mateix.
- (E) També poden entrar inclòs cèl·lules senceres, cèl·lules molt selectives (cèl·lules mononuclears, adipòcits...) Poden entrar pel sistema d’endocitosi i exocitosi convencional o bé a través de les Tight junctions que també poden deixar passar cèl·lules.
Ara comencem a parlar de metabolisme: El cervell no te reserves de combustibles, només una petita part de glicogen es guarda als astròcits però pot abastir uns pocs minuts les necessitats energètiques cerebrals i, fora d’alguns tipus cel·lulars, ha d’utilitzar glucosa com a combustible. És una estructura que necessita un aport continuat de glucosa.
Una bona part de l’energia que consumeix el cervell, s’empra per activar els mecanismes de transport que mantenen el potencial de membrana de sodi i potassi que cal per a la transmissió dels impulsos nerviosos.
Sempre tenim les neurones que treballen, que fan la funció, que són les que produeixen el impuls nerviós i els astròcits que mantenen la situació inicial, refà les neurones. Durant l’estimulació del impuls nerviós els astròcits no els i passa res.
Però, en canvi, quan hi ha un estímul nerviós hi ha una entrada de Na i una sortida de K, quan ha passat el impuls, la neurona s’ha de recuperar, tornar al potencial inicial de membrana, restablir les càrregues elèctriques inicials, per fer-ho, si ha entrat Na ara ha de sortir i si ha sortir K ara ha d’entrar. Això és possible gràcies a la ATPasa Na-K que hi ha a les neurones, la ATPasa funciona gràcies a la glucosa que es degrada contínuament amb el metabolisme oxidatiu i aquest ATP és el que es fa servir preferentment com a consum principal, per regenerar les neurones.
Cóm que les neurones estan continuadament transferint senyals i rebent també, continuadament les neurones estan gastant ATP, per això hi ha un flux d’entrada de Glucosa continuada a les neurones que va proporcionant energia. En el sistema de regeneració del impuls nerviós, els astròcits tenen un paper important ja que estan mantenint una concentració de Na-K disponible a l’espai intracel·lular, a l’espai intersticial. Els astròcits també tenen una ATPasa Na-K que funciona contínuament gastant ATP, als astròcits hi ha entrada de calci, i aquest calci és l’estímul de captació de Na-K i els regenerant a l’exterior, fa possible aquest bombeig.
El Na als astròcits entra associat amb glutamat (Glu) (el glutamat és el principal neurotransmissor) quan es produeix la senyal hi ha un alliberament del neurotransmissor que s’ha de recuperar, entra el glutamat associat a Na, per això aquest Na pot sortir, però alhora, per mantenir la concentració ha de entrar. Aquesta entrada de Glu + Na a les cèl·lules fa que entri Glutamat i es fa servir per dos processos: - Per destruir-lo.
- Principalment per reconvertir-lo en glutamina i exportar-lo per que pugui ser altra vegada utilitzat a les neurones per utilitzar-lo als sistemes de transmissió cinètica.
El metabolisme energètic cerebral està compartimentat entre els astròcits i les neurones.
El principal neurotransmissor excitant, el Glu, està localitzat principalment a les neurones, mentre que la majoria de la Gln està als astròcits. La glutamina sintasa i la piruvat carboxilasa estan pràcticament de forma exclusiva als astròcits.
Els astròcits capturen el Glu alliberat per les veïnes neurones durant la neurotransmissió i el converteixen en Gln, electrofisiològicament inactiva.
La Gln alliberada pels astròcits després reomple els pools de neurotransmissors presinàptics, en el que s’anomena cicle Glu-Gln.
L’ATP produït per glicòlisi en els astròcits proporciona energia per al cicle Glu-Gln i pel restabliment del gradient de sodi- potassi durant l’activació neuronal, mentre que el lactat residual s’oxida a les neurones.
Sembla que els astròcits també poden proporcionar glucosa a les neurones. És un tema no resolt.
Metabolisme i energètica de l’oxidaci´0 de Glu i Gln a l’astròcit: El conjunt de vies metabòliques que funcionen a les cèl·lules del sistema nerviós central i que participen en el metabolisme intermediària i de la glucosa (indicat en colors quines son les diferents vies). Hi ha unes vies que funcionen als astròcits i altres a les neurones.
- - - La via glucolítica: És una via que funciona en totes les cèl·lules cerebrals. La seva transformació després en acetilCoA i entrada al cicle de krebs i finalment a les cadenes de les mitocòndries és un procés que poden fer els dos tipus de cèl·lules.
A la dreta de la imatge està el metabolisme del glicogen: algunes cèl·lules del sistema nerviós central (en concret els astròcits) poden sintetitzar i degradar glicogen. Tenen glicogen sintasa i glicogen fosforilasa, per tant poden transformar glucosa en glicogen. Això els permet, no emmagatzemar grans quantitats de glicogen de reserva però sí tenir la disponibilitat de glucosa a les fluctuacions de necessitat energètica. Els astròcits tenen la glucosa 2,6 bisfosfatasa que no tenen les neurones, per tant poder fer la ruta gluconeogènica. No es una ruta molt representativa com passa al fetge de síntesi de novo de glucosa però els astròcits fan glucosa de la mateixa manera que sintetitzen i degraden glucosa.
A la part de l’esquerra a dalt s’indica la ruta de les pentoses: les neurones igual que fan glicòlisi fan la via de les pentoses. Les pentoses és una via clau en al reducció de NADP reduït i síntesi d’àcids nucleics, les cèl·lules han de poder sintetitzar nucleòtids i poder mantenir el sistema de concentracions de bases nitrogenades. Aquesta via es duu a terme tant a les neurones com als astròcits.
La glucosa es transportada als astròcits pel transportador GLUT3, que te unes característiques que el fan particularment útil.
Te una baixa Km (1,6 mmol/l) per transportar la glucosa dins les cèl·lules, el que li permet una captació de glucosa constant, independentment de la concentració extracel·lular i per tant les variacions de la glucèmia afecten poc la captació cerebral de glucosa. També s’ha descrit la presencia de GLUT1 i GLUT2 però no és un tema ben resolt.
En general la taxa d’utilització de la glucosa pel cervell, no està afectada per la insulina, tot i que hi ha zones sensibles a la insulina amb presència de receptors. En principi, el consum de glucosa per això de les Km i les concentracions, és continuat, però hi ha zones del cervell que són sensibles a insulina ja que tenen receptors d’insulina i per lo tant, vol dir, que la insulina fa un efecte de senyalització però encara no es sap bé.
La BBB no permet utilitzar AG com a combustible metabòlic; en dejuni perllongat les cèl·lules cerebrals utilitzen KB de forma significativa (50% de l’energia) per compensar la baixada de glucosa i utilitzar l’acetil-CoA resultant dels processos catabòlics.
En algunes àrees del cervell, hi ha sensors per AG i poden ser utilitzats, no obstant, també és un tema en estudi.
El cervell no està implicat en el metabolisme dels lípids, és molt poc significatiu, energèticament no és significatiu. El metabolisme dels aminoàcids també és poc significatiu al cervell. En tant que permet la creació de neurotransmissors.
La major part del pes del cervell són lípids, la majoria fosfolípids ja que l’estructura cerebral és un important complex de membranes, el colesterol és molt abundant. Destaca la presència de AG poliinsaturats n-3, especialment el DHA, àcid docosahexaenoic, un AG essencial especialment necessari durant el desenvolupament cerebral.
No és clar com el cervell adquireix els AG poliinsaturats que necessita. Es possible que existeixi un sistema de transport específic i que el DHA arribi al cervell en forma de fostadilcolina.
El colesterol és un dels principals components de les beines de mielina.
És una molècula que no travessa la barrera hematoencefàlica. El colesterol és necessari per al cervell i es sintetitza en el cervell. La beines de mielaina (les cèl·lules que envolten tot l’axó de la neurona fent més ràpid el impuls nerviós) tenen una concentració de colesterol elevada. Com a conseqüència, la concentració promig de colesterol lliure al SNC és superior que en els altres teixits, i tot i que el SNC representa un 2% del pes corporal, conté un 23% de tot el colesterol de l’organisme.
En els organismes, el creixement i diferenciació del SNC es produeix en les primeres setmanes de vida; el colesterol necessari es fabrica de novo, bàsicament als astròcits i no sembla que es produeixi transferència de colesterol entre la sang i el cervell. En tot cas, en humans les lipoproteïnes no passen la BBB.
En adults, la taxa de síntesi endògena al SNC excedeix les necessitats de colesterol estructural i es produeix un moviment net de colesterol cap en fora del SNC. Com a mínim es coneixen dues vies en aquest procés d’excreció, una de les quals implica la formació de 24(S)hidroxicolesterol.
Dins el SNC, entre les cèl·lules que el conformen, entre les neurones i els astròcits, la transferència es fa associat a apo E.
...