GM- Tema 13. Errors innats del metabolisme (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2015
Páginas 16
Fecha de subida 15/03/2016
Descargas 6
Subido por

Vista previa del texto

GH- Tema 13 mfiguls TEMA 13: MALALTIES METABÒLIQUES: Errors innats del metabolisme Més de 4.000 malalties descrites.
1.
INTRODUCCIÓ GENERAL • • • • Grup molt ampli de malalties se'n coneixen unes 4000 EIM.
Molta diversitat, Heterogeneïtat i simptomatologia molt diversa. Es a dir, diversitat a nivell clínic i genètic El diagnòstic es difícil i constitueix un repte important per la pediatria.
Son patologies amb tractament eficaç, en molts casos, i que determinarà el pronòstic i qualitat de vida als pacients.
• • • • • • La gran varietat i complexitat dels genotips La heterogeneïtat al·lèlica i de locus La dispersió i poca freqüència de casos (considerats individualment) El coneixement només fragments de patologies La necessitat d’un equip multidisciplinari que doni respostes La sofisticació i diversitat tecnològica necessària per a fer possible un diagnòstic à És molt difícil la consecució d’un Diagnòstic precís à La Teràpia és, pràcticament, inexistent à Les opcions preventives són molt importants • • • • • • La majoria són compatibles amb la vida La majoria tenen un debut pediàtric (80%). Només un 5% es manifesten en la vida intrauterina La vida acostuma a cursar amb discapacitats En un 70% dels casos impliquen a més d’un Sistema Anatòmic i Funcional En un 43 % d’aquests, com a mínim, està involucrat el Sistema Nerviós La freqüència global (n’existeixen més de 400) és molt alta (>1:1000) mentre que la freqüència particular és molt baixa (malalties rares) La majoria, o no són diagnosticades o el diagnòstic és erroni • El DIAGNÒSTIC és imprescindible per tal d’accedir al CONSELL GENÈTIC 2.
QUÈ SÓN ELS EIM? ERRORS - mutacions....
INNATS - des del naixement METABOLISME – defectes en l’activitat de les proteïnes, carbohidrats i grasses que exerceixen funcions irreemplaçables en el metabolisme cel·lular Son un conjunt de MALALTIES HEREDITARIES que impliquen alteracions del metabolisme. La majoria son degudes a l’alteració d’ un GEN que codifica un ENZIM que CATALITZA una de les mils de reaccions químiques de la cèl·lula.
1 GH- Tema 13 mfiguls El primer error metabòlic congènit (l’alcaptonúria) es va descriure per A.Garrold (1923). Segons ell, un producte alimentari que no es metabolitzi (es descomposi en energia) es pot acumular al cos (metabòlit tòxic) i ocasionar una àmplia varietat de símptomes.
ÉS UN ERROR CONGÈNIT TRASTORN HERETAT: Les malalties congènites del metabolisme es produeixen per un defecte genètic que afecta a la FUNCIÓ D’ UNA PROTEÏNA que comporta a una ALTERACIÓ DE LA VIA METABÒLICA REGULADA PER AQUESTA PROTEÏNA.
Degut això es poden produir alguns d’aquests tres efectes: 1. Acumulació del SUBSTRAT 2. Dèficit del PRODUCTE 3. Activació de les RUTES METABÒLIQUES ALTERNATIVES AMB PRODUCCIÓ DE METABÒLITS TÒXICS L’esquema mostra com es poden donar les EIM: 3.
PRINCIPALS VIES METABÒLIQUES AFECTADES Gairebé totes les vies metabòliques afectades.
4.
TIPUS I INCIDÈNCIA RELATIVA DELS EIM? NO DEMANARÀ INCIDÈNCIA perquè varia molt entre ètnies o articles.
A Espanya 1/500 nens nascuts tenen una EIM.
5.
QUIN ES EL PATRÓ HEREDITARI DELS EIM? SÍ SABER HERÈNCIA PATRONS D’HERÈNCIA MONOGÈNICA: - Autosòmica dominant Autosòmica recessiva Lligada al cromosoma X Herència mitocondrial Altres: s’han trobat algunes modalitats amb amplificació de trinucleòtids (anticipació genètica) o defectes d’imprinting.
A la diapositiva 11 (mirar per sobre) es mostren diferents EIM i les característiques.
2 GH- Tema 13 6.
mfiguls CLÍNICA El diagnòstic es fa davant la sospita de símptomes o signes, moltes vegades inespecífiques (no hi ha una simptomatologia específica per una EIM), que apareixen de forma repetitiva o progressiva.
La història clínica ha d’incloure: 1. Símptoma / signe predominat 2. Història familiar : mirar si hi ha consanguinitat 3. Cerca de símptomes o signes acompanyants: El que s’intenta detectar és si hi ha algun símptoma o signes acompanyants, el que pot suggerir una EIM. A continuació i a la taula se’n mostren alguns: - Hábito Marfanoide y ectopia lentis (posición anormal del cristalino en el interior del ojo): homocistinuria.
- Facies tosca y opacidades corneales: mucopolisacaridosis.
- Alta ingesta proteica (por ejemplo en fiestas) que precede a precoma e hipertransaminasemia: alteraciones del ciclo de la urea.
- Decaimiento progresivo y aversión a las proteinas: Aminoaciduria.
- Decaimiento tras periodos de ayuno: alteraciones de la beta-oxidación de ácidos grasos.
4. Anàlisis basals: estudi analític basal: Hemograma, glucemia, transaminasas, ácido úrico, pH,gases, iones, anion GAP, hemostasia y sedimento de orina. Dicho estudio basal incluye: amonio, aminoácidos en sangre y orina, carnitina, Ácido láctico y pirúvico, acetoacetato e hidroxibutirato.
Dades clíniques – guia dels EIM: - Edat d’aparició: qualsevol (neonatal, infantil primerenca o tardana, juvenil, adults) Curs: agut/recurrent o crònic/progressiu.
Organotropisme clínic: - neutral - visceral - oveo- visceral - multiorgànic De la diapositiva 14 i 15 cal destacar que si hi ha insuficiència hepàtica es poden descartar alguns EIM. (no s’ha de saber es una cosa que han de saber dels pediatres).
7.
COM ES PODEN DIAGNOSTICAR I PREVENIR ELS EIM? Considerar un EIM quan un nen presenta una o més de les següents manifestacions: • Retràs mental • Retràs de desenvolupament • Convulsions • Olor inusual • Vòmits 3 GH- Tema 13 • • • • • • mfiguls Acidosi Deteriorament mental Estat comatós à aquest símptoma crida l’atenció. L’estat comatós (com que el nen no respon) en un 5% dels casos es veu en període intrauterí (a través de secrecions àcides enzimàtiques) Càlculs renals Debilitat muscular Cardiomiopatia Prevenir els EIM? Podem fer un cribratge neonatal (prova del taló, es fan les puncions per obtenir les 2 mostres de sang gotes, que es dipositen en una tarja de paper de filtre). Com més diners tingui el país, més probes es faran.
- 8.
La primera mostra (primeres 48 hores recent nascut) Serveix per detectar en una primera fase malalties congènites : o HIPOTIROIDISME, HIPERPLASIA SUPRARENAL, HEMOGLOBINOPATIES.
La segona mostra es recull a partir del 4t fins el 8è dia de vida.
En aquesta segona fase es detecten malalties del grup de HIPERFENILALALINEMIES O FENILCETONURIES CLASSIFICACIÓ La diapositiva 18 només mirar-la.
La classificació que farem es des del punt de vista des de la fisiopatologia: 1. Malalties per defecte en la síntesi o catabolisme de molècules complexes: 1. Malalties lisosomals i peroxisomals: - Mucopolisacaridosis - Esfingolipidosis: Gaucher, Niemann-Pick, Gangliosidosis (Tay Sachs) 2. Malalties per alteracions del transport i processament intracel·lular - Dèficit d’alfa-1-antripsina - Síndrome de Fanconi - Fibrosi Quística del pàncrees - Hemocromatosi 2. Malalties per acumulació de substàncies tòxiques: 1. Aminoacidopaties: - Fenilcetonúria - Tirosinèmia - Malaltia de la orina del xarop d’arç - Homocistinúria 2. Acidúries orgàniques 3. Trastorns del cicle de la urea 4. Intolerància a sucres - Galactosèmia - Fructosèmia 3. Malalties per dèficit energètic: no n’explicarà cap 1. Glucogenosi 2. Acidèmies làctiques congènites 3. Trastorns de la beta-oxidació 4. Malalties de la cadena respiratòria mitocondrial 4 GH- Tema 13 mfiguls El PRIMER GRUP comprèn els EIM que es caracteritzen per presentar una clínica progressiva i permanent, no depèn de la dieta. Son les malaltes per “acúmul” i afecten principalment al fetge, melsa, ronyó, SNC, múscul esquelètic i miocàrdic.
D’entrada les cèl·lules que es moren s’absorbeixen per macròfags. En la malaltia de Gaucher, depenent de l’acúmul que hi hagi o cèl·lula que falli tindrem una malaltia o altra.
No parlarem de les MUCOPOLISACARIDOSI però en destacarem una Malaltia de Hurler, mucopolisacaridosi tipus I (MSPI) Els mucopolisacàrids són un gel que està en molts teixits, si no es poden degradar, s’acumulen i apareixen malformacions orgàniques.
• • • • • • • • És la forma més greu de mucopolisacaridosi tipus 1 (MPS1) Malaltia rara per emmagatzematge lisosomal Caracteritzada per anomalies esquelètiques i retard en el desenvolupament motor i intel·lectual.
La prevalença de la MPS 1 s'estima en 1/100.000, i un 57% del total de casos correspon a la síndrome d'Hurler Transmissió és autosòmica recessiva. HAR El diagnòstic primerenc és difícil ja que els primers signes clínics són inespecífics, però és crucial per iniciar un tractament a temps. Un tractament primerenc alenteix la progressió de la malaltia, però no és eficaç davant les lesions neurològiques. L'esperança de vida és reduïda en la síndrome de Hurler: la mort ocorre abans de l'adolescència a causa de complicacions cardiovasculars i respiratòries Causada per mutacions en el gen IDUA (4p16.3) que provoquen un dèficit complet del enzim alfa-L-iduronidasa i una acumulació en els lisosomes de dermatan sulfat (DS) i de heparan sulfat (HS). Tipus de mutació sense sentit (nonsense) mutació puntual en una seqüència d'ADN que provoca l'aparició d'un codó de terminació prematur, anomenat també codó sense sentit. à depenent de la mutació, si que hi ha un percentatge de activitat enzimàtica.
El gen que codifica per L-iduronidasa està en el cromosoma 4p16.3 i 5 GH- Tema 13 mfiguls consta de 14 exons. Descrites diferents mutacions , especialment en les formes més severes de MPS I. W402X i Q70X, dues mutacions sense sentit, són relativament comuns a Europa, encara que la seva incidència varia de país a país.
• A causa de les mutacions genètiques que permeten una petita quantitat d'activitat enzimàtica, algunes persones afectades mostren una malaltia d'evolució més lenta i es diagnostiquen en etapes més tardanes de la vida, de vegades durant l'adolescència i fins i tot en l'edat adulta.
• Es pot realitzar un diagnòstic prenatal mesurant l'activitat enzimàtica en un cultiu de amniocits ( a les 16 setmanes perquè és perillós fer-ho abans de les 16 per risc a avortaments, es treu 1 ml per setmana passada) o vellositats coriòniques (setmana 12), o a través d'un test genètic si es coneix la mutació responsable.
• El consell genètic està recomanat.
• Futur- Reprogramen eritròcits per reparar lisosomes Un trasplantament de cèl · lules mare hematopoètiques en ratolins ha permès que eritròcits en desenvolupament produeixin l'enzim lisosomal que no està present en els afectats per la síndrome de Hurler.
• Esperança de vida molt baixa (molts moren abans de l’adolescència).
Es salta malalties del segon i tercer grup 6 GH- Tema 13 9.
mfiguls TRACTAMENT Va dirigit a evitar les manifestacions clíniques, bioquímiques i les seqüeles irreversibles. Tractant de mantenir el creixement i desenvolupament satisfactori.
Fenilcetonúria: una dieta baixa en Fenilalanina evita la deficiència mental.
Quatre nivells d’actuació: el tractament depèn de l’error metabòlic 1. Teràpia genètica somàtica: és una tècnica definitiva. Una copia normal del gen defectuós s’introdueix mitjançant un vector (viral) a les cèl·lules somàtiques. Això permet recuperar la funció genètica deficient.
2. A nivell de la proteïna funcional: es pot fer de 3 maneres a. Substitució enzimàtica: per exemple, la glucocerebrosidasa a la malaltia de Gaucher.
b. La suplementació de grans dosis de vitamines i coenzims: biotina o riboflavina en algunes acidosis làctiques. Tiamina en algunes formes intermèdies de xarop d’arç c. Els trasplantaments de fetge i medul·la òssia: constitueixen una possibilitat per aportar a l’organisme cèl·lules amb un codi genètic normal, capaces de sintetitzar enzims competents.
3. Tractament diatètic: • mitjançant la restricció dietètica del substrat que patològicament s’acumula i/o els seus precursors • per administració dels productes deficitaris quan les manifestacions de la malaltia siguin per falta d’un metabòlit • l’eliminació dels metabòlits tòxics acumulats, per diüresi forçada, quelació o diàlisi 4. Tractament simptomàtic • Coadjuvantà es el que contribueix o ajuda a la solució de la malaltia, de manera suplementària.
La seva administració potencia l’efecte del tractament principal, permetent reduir les dosis del mateix, disminuint la tolerància a la toxicitat i els efectes colaterals.
• El seguiment simptomatològic del pacient es farà mitjançant els coneixements i recursos disponibles 10. ALGUNS CASOS D’ALTERACIONS : ALTERACIONS EN EL METABOLISME DELS GLÚCIDS: INTOLERÀNCIA A LA LACTOSA 1. INTRODUCCIÓ La lactosa és un sucre o disacàrid natural compost de glucosa i galactosa. Està present a totes les llets de mamífers: humà, vaca, ovella.. I es pot trobar en aliments preparats.
Lactasa: Beta-D-galactosidasa o lactasa-florizina hidrolasa. Enzim que disgrega la lactosa i és sintetitzat a les microvellositats de l’intestí prim.
La intolerància a la lactosa es la incapacitat que té l’organisme per metabolitzar aquest sucre.
• • • • • La incapacitat que te l’organisme per metabolitzar aquest sucre de la llet a causa de la insuficiència de l’ enzim LACTASA. Cal dir que la intolerància a la lactosa és el WILD TYPE.
Aquesta intolerància és deguda a la baixa quantitat de l'enzim LACTASA a l'intestí prim HERÈNCIA AUTOSÒMICA RECESIVA ULL! Només un tipus té herència AR Els nivells d'intolerància a la lactosa també van augmentant amb l'edat.
També es coneix com: 7 GH- Tema 13 • mfiguls o Intolerància a productes làctics o Deficiència de Disacaridasa o Deficiènia de Lactasa o Intolerància a la llet Perquè és important detectar-la i tractar-la ràpidament? § És un dels enzims intestinals més delicats i vulnerables.
§ Si seguim prenent lactosa, es farà gran la lesió a la mucosa intestinal i es produirà un cercle viciós: lesió de la mucosa / mala absorció de lactosa que serà cada vegada més difícil de solucionar.
2. ETIOLOGIA Classificació a nivell genètic: 1- INTOLERÀNCIA A la LACTOSA PRIMÀRIA O GENÈTICA (Progressiva i permanent) Minoritària Pèrdua progressiva de la producció de la lactasa i permanent.
Programada genèticament, d'herència autosòmica recessiva Poden passar molts anys asimptomàtics.
Incurable: s’ha de deixar de prendre llet i ja està.
2- INTOLERÀNCIA A LA LACTOSA SECUNDÀRIA O ADQUIRIDA (Transitòria i recuperable) Majoritària Dèficit transitori i reversible de lactasa a causa de patologies o situacions que danyen la mucosa.
§ Causat per gastroenteritis vírica. Problemes intestinals provocats per virus, bacteris o paràsits.
§ Malaltia celíaca § Operacions quirúrgiques de l'intestí prim § Medicació, certs antibiòtics com la neomicina i la kanamicina (que destrueixen la flora bacteriana) La Disminució de producció de la lactosa és secundària.
§ Malaltia crònica .
§ Mal nutrició (anorèxia i bulímia) És molt freqüent a la infància desprès d'un episodi de gastroenteritis aguda.
Curable: a no ser que es deixi seguir I les lesions siguin irreparables 3- DEFICIÈNCIA CONGÈNITA DE LA LACTASA Desordre genètic molt infreqüent.
Impedeix producció enzimàtica de lactasa.
Diagnòstic es fa en la infància primerenca.
Ve determinada genèticament molt lligada a raça o poble ètnic del que procedeix(territorial).
Veurem la part genètica de la 1 i la 3 (perquè la 2 no en té).
8 GH- Tema 13 mfiguls 3. EPIDEMIOLOGIA 70% població mundial és intolerant a la lactosa, doncs al llarg de l’evolució l’home no va necessitar digerir la lactosa després de la lactància, en condicions normals hi ha una reducció progressiva de la lactància després del destete (a un 90% després dels primers 4 anys de vida).
Quan es va tornar granger (fa 7500 anys) es va implementar el consum de llet i productes lactis.
Això va provocar un canvi genètic que permet detenir la reducció de producció de lactasa i una selecció natural dels individus capaços de digerir la lactosa per estar millor nutrits i millorar la supervivència.
Clara relació causa-efecte entre l’hàbit de prendre llet i la prevalença de la intolerància a la lactosa entre les diferents ètnies i regions del món.
§ Europeus o els que millor toleren la llet perquè fa més temps que en prenen.
o Països nòrdics el 97 % de la població toleren la llet. En aquests països no reben la suficient llum solar, principal font natural de vitamina D (necessària per absorbir el calci), doncs aquesta carència l’havien de compensar amb una altre font de calci (els lactis).
§ Asiàtics- el 90% no toleren la llet. No hi ha costum de prendre llet.
§ Africans i afroamericans – 75-80 % no toleren la llet (ja no tenen l’enzim).
Perquè hi ha aquesta distribució de la intolerància a la lactosa? Un suec es casi 100% tolerant a la llet mentre que un Africà 0%. L’home no necessita diferir la lactosa pel que es redueix la freqüència de lactasa. Però en els països amb poc sol, no tenen la font principal de vitamina D, per tant, la introdueixen amb la llet. El canvi genètic que es va produir és va seleccionar.
§ § § § Els més propensos . Les persones de color, així com les asiàtiques i els oriünds d'Amèrica tenen més probabilitat de patir aquesta malaltia .
Els menys propensos . Els països del nord d'Europa presenten un menor índex d'intolerància a la lactosa .
Incidència a Espanya. S'estima que entre un 30% i un 50% de la població espanyola té una deficiència de lactasa i per tant intolerància a la lactosa en cert grau.
Incidència en el Món . S'estima que més del 65% de la població mundial té aquest tipus d'intolerància.
9 GH- Tema 13 mfiguls 4. FISIOPATOLOGIA I CLÍNICA 5. DIAGNÒSTIC 1) Test d'hidrogen espirat: Si la lactosa no s’absorbeix passa lliure cap el colon on els bacteris la descomponen i alliberen grans quantitats d’hidrogen. Aquest gas en el intestí és absorbit en el torrent sanguini per esser eliminat a través de les vies respiratòries.
§ Mètode ràpid i bastant fiable.
2) Test sanguini de sobrecàrrega de lactosa: § § § Mesurament del nivell de glucosa en sang després d'una sobrecàrrega de lactosa.
Situació normal: la glucèmia augmenta en 30 mg / dl a les 2h. •Absència d'aquest increment suggereix una deficiència de la lactasa.
Bastant inespecífic perque certes patologies (diabetes poden invalidar el resultat) .
3) Biòpsia de l'intestí prim § Si hi ha presència o absència de lactosa a la mucosa intestinal.
4) Test d'acidesa en les deposicions § § § Aquesta s’utilitza en lactants Valorar el PH . Quan hi ha intolerància a la lactosa les deposicions son més àcides.
Increment d'àcid làctic en les deposicions (acció dels bacteris del còlon).
10 GH- Tema 13 mfiguls 6. BASE GENÈTICA Gen: LCR (lactasa o beta - galactosidasa) El gen LCT codifica per l’enzim lactasa-floricina hidrolasa (LPH). Enzim que disgrega la lactosa Es troba situat al cromosoma 21 (2q21) té 49 kb i 17 exons. El mRNA té 6 kb.
La lactasa es produeix a l’ intestí prim, a les microvellositats de les cèl·lules epitelials que recobreixen l'intestí. Per tant, s’expressa a la membrana dels enteròcits del intestí.
Una secreció insuficient d’enzim β- galactosidasa a l’intestí prim, per a digerir tota la lactosa consumida i poder-la absorbir correctament produiria la intolerància a la lactosa.
Les cèl·lules epitelials intestinals (enteròcits o CIE) tenen projeccions en les vellositats que absorbeixen els nutrients dels aliments al seu pas per l'intestí perquè puguin ser absorbides en el torrent sanguini.
Amb base en la seva aparença, aquests grups de microvellositats es coneixen com a la vora en raspall.
El gen lactasa (LCT) és regulat a diversos nivells: 1. A nivell cel·lular durant la diferenciació de l'enteròcit, 2. A nivell òrgan per expressió diferencial i específica per teixit al llarg de l'eix longitudinal de l'intestí prim 3. Durant el desenvolupament Això implica una suspensió completa de l'expressió de lactasa en la majoria dels enteròcits, en lloc d'una disminució general d'expressió de lactasa en tots els enteròcits.
S'observa que el mRNA de lactasa està estrictament localitzat en el citoplasma per sota de la membrana apical de l'enteròcit, encara que la raó per a la localització restringida es desconeix La disminució en el desenvolupament de l'activitat de lactasa sembla estar regulada a nivell transcripcional i post transcripcional Gens implicats Abans es pensava que les mutacions es trovaben el gen de la lactasa i eren les que produïen la tolerància a la lactosa. El que es va veure és que sí, però que les mutacions en aquest gen nomes estaven relacionades amb la forma congènita.
11 GH- Tema 13 1.
mfiguls LCT gen gen LACTASA. La mutació que afecta al LCT de fet, no esta localitzada en el propi gen sinó a un gen vei que s’anomena MCM6 à Localització: 2q21 2. MCM6 gen (mini-chromosome maintenance proteins ) essential for the initiation of eukaryotic genome replication (grup de proteines que funcionen com una HELICASA) à localització: 2q21 Polimorfismes S’ha demostrat que els individus tolerants a la lactosa produeixen enzims identics i això pot explicar: LES MUTACIONS que determinen la persistència a la lactasa no afecta a la sequència d’aminoàcids.
Es va veure que hi havia uns SNPs en unes regions del gen MCM6. Aquest, no té res a veure amb la digestió de la lactosa, però al ser gens que estan solapats es creu que el gen MCM6 atua com a interruptor de l’activitat del gen LCT es dir com a promotor. Aquests polimorfismes estan localitzats en les regions introniques del gen MCM6 (per tant NO interfereixen en la seva funció), regulen la transcripció del gen LCT produint un augment de l’expressió del seu RNA m i permetent la persistència de la lactase.
Per tant, aquests polimorfismes explicarien la intolerància a la lactosa d’herència autosòmica dominant.
- Intolerant: no mutació i absència de polimorfisme Tolerància: mutat i presència polimorfisme - La persistència de la lactasa és una adaptació evolutivament recent deguda a una mutació.
Hi ha molts polimorfismes, n’hi ha dos que hem de saber:LCT-13910>T , LCT-22018>A 12 mfiguls GH- Tema 13 LCT-13910C>T Polimorfisme que consisteix amb un canvi d’una Citosina per un Timina en la posició 13910 de l’intró13 del gen MCM6 . Polimorfisme que funciona com element regulador transcripcional o promotor de la transcripció del gen LCT.
- Normalitat: CC: individus amb genotip CC presenten intolèrància a la lactosa - Mutació o CC i CT: tolerància a lactosa.
LCT-22018G>A Canvi de una Guanina per una Adenina en la posició 22018 en l’intró - 9.
Normalitat: GG: individus amb genotip CC presenten intolèrància a la lactosa Mutació o GA i AA: tolerància a lactosa.
Relació polimorfisme – fenotip: Per experimentació se sap que el polimorfisme LCT-13910 C>T es suficient per provocat la intolerància.
El polimorfisme LCT-13910 (genotip CT o CC) pot coexistir amb totes les variants del polimorfisme LCT22018 (GG,GA,AA) donant el fenotip tolerant el què permet concloure que la presència d’aquest polimorfisme determina per si sol el fenotip de tolerància a la lactosa independentment del LCT-22018 13 GH- Tema 13 mfiguls En canvi el polimorfisme LCT-22018 (genotip GA i AA) no s ́hi ha trobat presència del polimorfisme LCT13910 (genotip (CT o CC) permet asegurar que la presència d’aquest polimorfisme en l’home sigui suficient per la persistència de la lactasa Mutacions en - MCM6à herencia AR - LCTà forma congenital REGULACIÓ LCT Durant el desenvolupament mostren mutacions cada vegada més rellevants.
Reducció de l’expressió dels polimorfismes al llarg de la vida: Tots naixem amb la mateixa expressió de lactasa però als 5 anys, els nens sense polimorfismes resistents a la lactasa, experimenten una reducció del enzim el 90% Es creu que està relacionada a : - Seqüències Alu en els primers 1kbp (?)del gen que codifica per la lactasa.
Se sap que les alteracions dels introns MCM6 modifiquen l’expressió del LCT. Degut als factors d’unió de la transcripció: Oct-1, HNF1α, GATA-6, Cdx-2, HNF4α y HNF3α.
Els estudis de l'aparició de hipolactàsia han demostrat que: Nens malgrat els polimorfismes hi ha poca diferència en l'expressió de la lactasa La hipòtesi que el desenvolupament-regulació de les proteïnes d'unió a l'ADN, la regulació disminueix, baixa la transcripció o desestabilitza la transcripció d'ARNm, causant disminució de l'expressió LCT després del deslletament.
7. DIAGNÒSTIC Es miren els dos polimorfismes en el gen MCM6.
14 GH- Tema 13 mfiguls 8. TRACTAMENT - Suprimir de la dieta tots els aliments que continguin lactosa.
Administració de substituts de la lactasa.
ALTERACIONS EN EL METABOLISME DELS LÍPIDS: HIPERCOLESTEROLÈMIA 1. INTRODUCCIÓ - Molt freqüent a Espanya - Molta heterogeneïtat gènica El colesterol és un lípid de dins del grup dels esterols. És present i indispensable a totes les cèl·lules de l’organisme (forma part de totes les membranes cel·lulars) i és el nucli de certes hormones, àcids biliars i vitamina D activa.
El COLESTEROL juntament amb la resta de lípids com triglicèrids i els fosfolípids circulen per la sang associats a proteïnes específiques (apolipoproteïnas) formant complexes macromoleculars anomenats LIPOPROTEÏNESHi ha tres grans classes de lipoproteïnes segons la seva densitat: VLDL, LDL y HDL - VDLD: baixa densitat. Transporten els triglicèrids del fetge als teixits.
- LDL: mitja densitat. El que transporta mes colesterol à la patologia s’associa a aquests.
- HDL: alta densitat (bo). Recull excés de colesterol als teixits i el porta al fetge perquè es degradi Hipercolesterolèmia familiar, HF: 2. FISIOPATOLOGIA I CLÍNICA - Augment de LDL i del colesterol total en sang - Xantomes tendinosos- Dipòsits de greix a la pell i xantomes per sobre els colzes, genolls, glutis, tendons i al voltant de la còrnia de l’ull. Dipòsits de colesterol a les parpelles (xantelasmes).
- Risc elevat cardiovascular. Aquelles persones amb hipercolesterolèmia familiar tenen més probabilitat de tenir antecedents familiars amb colesterol alt i cardiopatia a una edat 15 mfiguls GH- Tema 13 - més primerenca del normal.
Afecta per igual a homes i dones. L’afectació comença al naixement i pot causar atacs cardíacs en edats joves.
Origen genètic - Al món hi ha 10.000.000 afectats < 10% estan diagnosticats < 25% en tractament hipolipemiant Problema de salut pública Incidència augmentada d’ECV prematura Reducció de l’esperança de vida a les famílies Malaltia coronària prematura com a principal causa de 5 mort.
200.000 morts a l’any - Es HEREDITÀRIA .
HERÈNCIA AUTOSÒMICA DOMINANT pot ésser dominància completa – es transmet de pares a fills, amb heterozigosi o homozigosi (el nen hereta els dos gens dels pares i l’increment de nivells de colesterol és molt més elevat i greu augmentant amb molt risc de cardiopatia i atacs cardíacs).
La freqüència en heterozigots 1/500 Es caracteritza per tenir nivells de colesterol entre 300-400 mg/dl, i es dipositen en tendons i en les parets arterials formant els XANTOMES i PLAQUES ATEROSCLEROTIQUES Espanya 80.000 i 100.000 individus amb HF Penetrància 90- 100% es pot considerar 100% - Forma heterozigota: es de les poques malalties d’herència autosòmica dominant en la qual el genotip dels afectats pot ser homozigot (aa). En les malalties d’herència autosòmica dominant el 85% dels pacients són heterozigots, mentre que en un 15% son homozigots per l’al·lel mutant.
Herència: HF heterozigota(HFh) (Aa) - Des del naixement El pacient hereta un al·lel normal i l’altre defectuós 1/500 persones pateix HFh LDL entre 300-500 mg/dl A Espanya, 80.000-100.000 afectats 85% homes i el 55% dones, esdeveniments coronaris abans dels 55 anys MOLT FREQUENT HF homozigota (AA) - És una forma greu de la malaltia Un pacient hereta un gen defectuós dels dos pares afectats d’HF 1/1.000.000 habitants afectats LDL entre 600-1200 mg/dl Aparició de IAM en les tres primeres dècades de vida.
Poc freqüent A PARTIR D’AQUÍ APUNTS A MÀ 16 ...

Comprar Previsualizar