Tema 27. (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Microbiologia I
Año del apunte 2016
Páginas 4
Fecha de subida 20/06/2017
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    Tema  27:  Antivíricos     En  función  de  las  características  del  genoma  viral  y  de  la  estructura  del  virión,  hay  diferentes  estrategias  de   replicación,  pero  con  un  patrón  general  de  multiplicación:   1.   Fijación  o  adsorción   2.   Penetración:  entrada  de  la  partícula  (nucleocápside)  o  inyección  del  genoma.   3.   Liberación  del  material  genético  (descapsidación)   4.   Síntesis  de  proteínas  tempranas   5.   Síntesis  de  nueva  material  genético:  replicación   6.   Síntesis  de  proteínas  tardías   7.   Ensamblaje  y  maduración   8.   Liberación  de  nuevos  virus:  lisis  celular  o  exocitosis  (gemación)     Antivíricos  que  inhiben:  fijación,  desencapsidación,  replicación,  procesamiento  de  proteínas,  liberación  de   partículas.   Son  antivíricos  de  espectro  reducido.     Fármaco  antivírico  ideal:   Hay  puntos  más  específicos  del  virus,  pero  se  replican  principalmente  utilizando  la  maquinaria  de  la  célula.   -­‐  Inhibición  de  etapas  esenciales  para  la  multiplicación  vírica  en  las  que  no  interviene  el  metabolismo  de  la   célula  hospedadora:  espectro  restringido.   -­‐  Inhibición  de  la  replicación.  Toxicidad:  enzimas  víricas,  fármacos  activados  por  enzimas  víricas  (si  un   antivírico  llega  a  una  célula  no  infectada,  no  actúa).   El  interferón  es  un  compuesto  específico  de  cada  especie  de  amplio  espectro.  Sirve  en  algunos  casos,  pero  su   utilización  es  bastante  reducida.   La  resistencia  es  en  la  modificación  de  la  diana  por  mutación.       Antivíricos:   •  Herpes  virus     -­‐  Aciclovir  (famciclovir,  valaciclovir),  ganciclovir,  foscarnet,  cidofovir,  brivudina,  vidarabina,  idoxuridina,   trifluridina.     •  Virus  de  la  gripe   -­‐  Inhibidores  de  la  neuraminidasa:  oseltamivir,  zanamavir.     -­‐  Sólo  influenza  A:  Inhibidores  de  la  proteína  M2  (amantadina,  rimantadina).     •  HIV   -­‐  Inhibidores  de:  CCR5,  fusión,  retrotranscriptasa,  integrasa,  proteasa  (ver  tabla  antirretrovíricos).   •  Hepatitis  B     -­‐  Inferferón-­‐α  +  inhibidores  de  retrotranscriptasa:    Entecavir,  telbivudina  (ver  tabla  antirretrovíricos).   •  Hepatitis  C   -­‐  Inferferón-­‐α  +  Ribavirina  +  inhibidores  de  la  proteasa  (Boceprovir,  teleprevir).   Hay  vacuna  frente  a  la  hepatits  B,  pero  no  frente  a  la  hepatitis  C.       Antivíricos  que  inhiben  la  replicación   El  Aciclovir  es  análogo  de  la  guanosina.  Se  fosforila  por  acción  de  la   timidín  quinasa  vírica.  Obtenemos  el  Aciclovir  monofosfato.   Posteriormente,  se  fosforila  de  nuevo  por  enzimas  celulares  para  llegar   al  Aciclovir  trifosfato.  Este  se  une  a  la  DNA  polimerasa  vírica,  de  forma   que  al  incorporarse  en  el  nuevo  DNA,  a  partir  de  él  no  se  pueden  seguir   uniendo  otros  aminoácidos.  Se  usa  para  Herpex  virus.   También  tenemos  el  Ganciclovir  (para  Citomegalovirus),  Famciclovir,   Valaciclovir.   La  resistencia  es  por  mutación  de  la  diana  (DNA  polimerasa  vírica).  Si  no   tenemos  timidín  quinasa,  no  se  fosforila  el  Aciclovir.         1       Antivíricos  que  inhiben  la  pérdida  de  la  envuelta   Inhibidores  de  la  proteína  M2:  Amantadina,  Rimantadina  (antivíricos  frente  a  la  gripe).  Inhiben  la  proteína  M2   (proteína  vírica  que  interviene  en  el  proceso  de  salida).     Hay  un  canal  de  protones  que  favorece  la  salida  de  material  genético.  El  material  genético  del  virus  de  la  gripe   está  fragmentado.  Los  fármacos  bloquean  la  proteína  M2  e  impiden  la  salida  del  material  genético.   Actúan  en  etapas  tempranas  del  ciclo  de  infección  (desencapsidación).   Son  aminas  anfipáticas  e  impide  la  activación  de  la  hemaglutinina  de  la  envuelta  vírica  en  el  endosoma  al   neutralizar  este  compartimento.   También  (efecto  específico)  bloquea  la  proteína  M2  de  la  membrana  del  virus  gripe  A  (bloquea  el  canal  de   protones).     Activos  solo  frente  a  Influenza  A.   Antivíricos  que  inhiben  la  liberación  de  partículas     Inhibidores  de  la  neuraminidasa:  Zanamivir  y  Oseltamivir.   La  neuramidinasa  corta  la  unión  entre  la  hemaglutinina  y  el  ácido  siálico  para  que  el  virus  salga.  La   hemaglutinina  está  unida  a  los  ácidos  xiálicos  de  nuestra  célula.  Hay  inhibidores  de  la  neuramidinasa  que   rompen  las  uniones  entre  la  hemaglutinina  y  los  ácidos  xiálicos  de  nuestras  células.     Antiretrovíricos   Son  para  el  tratamiento  del  SIDA.  Es  un  tratamiento  combinado  para  que  no  aparezcan  resistencias.  Se  han   desarrollado  muchos  antirretrovirales  por  la  gravedad  de  la  enfermedad.  Con  tratamientos  se  puede   cronificar  la  enfermedad,  pero  tiene  bastantes  problemas  de  salud  para  las  personas.  Al  ser  tan  grave,  se  han   hecho  muchos  ensayos  sin  cumplir  las  normas  que  se  ponen  para  otros  tratamientos.   Los  retrovirus  tienen  RNA  monocatenario.  La  reversotranscriptasa  lo  convierte  en  DNA  que  se  integra  en   nuestro  genoma.  La  cadena  de  RNA  sirve  para  crear  una  de  DNA  a  partir  del  cual,  se  sintetizan  proteínas.  Por   acción  de  proteasas,  se  procesan.  La  replicación  es  para  que  se  forme  la  partícula  vírica.  El  virus  se  libera  por   gemación.  El  procesamiento  de  las  proteínas  tiene  lugar  dentro  de  la  partícula  vírica.       •  Inhibidores  de  la  entrada:     -­‐  Inhibidores  de  la  fusión:  Enfuvirtida  (ENF).     2       -­‐  Inhibidores  del  correceptor  CCR5:  Maraviroc  (MVC),  Vicriviroc.   •  Inhibidores  de  la  retrotranscriptasa  (transcriptasa  inversa):   -­‐  Análogos  de  nucleósido:  Zidovudina  (AZT),  didanosina  (ddI),  zalcitabina  (ddC),  estavudina  (d4T),  lamivudina   (3TC),  emtricitabina  (FTC),  abacavir  (ABC).   -­‐  Análogos  de  nucleótido:  Adenofovir,  tenofovir  (TDF).   •  Inhibidores  alostéricos  de  la  retrotranscriptasa:     -­‐  Efavirenz  (EFV),  neviparina  (NVP),  etravirina  (ETR),  rilpivirina  (RPV).   •  Inhibidores  de  la  integrasa:     -­‐  Raltegravir  (RAL),  dolutegravir  (DTG).   •  Inhibidores  de  la  proteasa:     -­‐  Saquinavir  (SQV),  indinavir  (IDV),  ritonavir  (RTV),  nelfinavir  (NFV),  fosamprenavir  (FPV),  lopinavir  (LPV),   atazanavir  (ATV),  tipranavir  (TPV),    darunavir  (DRV).     Inhibidores  de  la  adhesión   Los  receptores  del  virus  del  SIDA  son  los  CD4  de  los  linfocitos  T.  El  CCR5  es  un  correceptor.  El  Maraviroc  inhibe   este  receptor,  inhibe  la  adhesión.  Para  que  entre  el  virus,  tenemos  proteínas  de  adhesión  y  receptores.       Inhibidores  de  la  fusión   Enfurtivida  (T20).  Es  un  péptido  sintético  de  36aa,  que  inhibe  la  fusión  entre  la  envoltura  del  VIH  y  la   membrana  de  la  célula.     En  condiciones  normales,  la  gp120  se  une  a  los  receptores  y  se  libera  la  gp41,  responsable  de  la  fusión.  Si   tenemos  la  Enfurvirtida,  la  gp41  debería  fusionarse  con  la  membrana,  pero  se  une  a  ella  y  no  tiene  lugar  la   fusión.     Correpresor:  CCR5  y  CXCR4.       Inhibidores  de  la  retrotranscriptasa   Es  una  enzima  que  los  humanos  no  tenemos.  Viene  en  la  partícula  vírica  cuando  se  inserta  el  virus.  Cuando  se   libera  el  RNA  es  capaz  de  sintetizar  una  cadena  de  DNA  y  lo  replica.  Se  integra  por  la  integrasa  vírica  en  el   genoma.   Inhibidores  nucleotídicos:   •  Zidovudina  (AZT):  análogo  de  desoxitimidina.  Es  el  primero  que  se  utilizó.     •  Lamivudina:  análogo  de  desoxicitidina.   Inhibidores  nucleotídicos:   •  Tenofovir:  análogo  de  desoxiadenosina-­‐fosfato.     El  virus  de  la  hepatitis  B  también  tiene  reversotranscriptasa,  se  ha  beneficiado  de  estos  tratamientos.     Inhibidores  alostéricos   Efavirenz.  El  inhibidor  de  la  reversotranscriptasa  se  incorpora  a  la  cadena  que  se  forma  y  se  para  la  síntesis.  En   los  inhibidores  alostéricos,  se  inactiva  la  enzima,  pero  son  todos  inhibidores  de  la  reversotranscriptasa.     Inhibidores  de  la  proteasa   Nelfinavir.  El  procesamiento  tiene  lugar  dentro  de  la  partícula  vírica.  Tenemos  una  molécula  multiproteica.   Una  proteasa  lo  procesa.  Los  inhibidores  hacen  que  no  maduren  las  partículas  víricas,  con  lo  que  no  son   infectivas.       Inhibidores  de  la  integrasa   Si  el  virus  no  se  integra  no  puede  hacer  nada.     Antivíricos  de  la  hepatitis  B   Puede  ser  aguda  o  crónica.  Podemos   tener  fibrosis,  cirrosis  y  cáncer.  Este  virus   tiene  una  vacuna.     Es  un  virus  de  DNA  de  doble  cadena,  pero   incompleto.  Lo  que  incluye  en  su  virión  es     3       DNA  circular  que  no  está  completo.  Se  transcribe  a  RNA  de  polaridad  positiva,  pero  este  RNA  lo  va  a   retrotranscribir  usando  una  transcriptasa  inversa  como  la  de  los  retrovirus.  Antes  de  liberarse  el  virus,  ese   RNA  se  retrotranscribe  a  DNA.     Entecavir.     Anti-­‐RNAvirus   La  Ribavirina  (análogo  de  nucleósido).       Antivíricos  de  la  hepatitis  C   Ribavirina  (análogo  de  nucleósido).  No  tenemos  vacuna.  Hay  varios  genotipos,  no  todos  responden  igual  de   bien  a  los  tratamientos  de  los  que  disponemos.  Puede  ser  una  enfermedad  aguda  o  crónica.  La  crónica  es   grave  porque  puede  haber  cirrosis  y  cáncer.  El  virus  no  desaparece  del  organismo  aunque  haya  trasplantes.   Hay  varios  mecanismos  de  transmisión.   La  Ribavirina  inhibe  a  la  RNA-­‐polimerasa.  Hasta  hace  poco,  se  trataba  con  el  interferón  y  Ribavirina,  pero  no   todos  los  genotipos  respondían  bien.     Se  han  desarrollado  más  compuestos,  inhibidores  de  la  proteasa  (Boceprovir)  e  inhibidores  de  la  replicación   (Sofosbuvir  y  Daclastavir).     El  interferón  a  o  b  actúa  de  diferentes  formas.  Este  es  producido  por  nuestras  células.  se  inhibe  la  síntesis  de   RNA  y  se  degrada  el  RNA.         4   ...

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