13 Trastorns Hipòfisi: Hormona del Creixement + Pregs EXAMEN (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmacologia i Terapèutica 2
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 30/03/2016
Descargas 20
Subido por

Vista previa del texto

Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 BLOC III: TRASTORNS ENDOCRINS I METABÒLICS TEMA 13: FARMACOLOGIA DELS TRASTORNS HIPOFÍTICS.
PAUTES D’UTILITZACIÓ DE L’HORMONA DEL CREIXEMENT EL SISTEMA ENDOCRÍ I L’EIX HIPOTÀLEM-HIPOFISARI Estretament relacionat amb el sistema nerviós, també se l’anomena sistema neuroendocrí.
Les hormones hipofisàries evidencien la comunicació entre ambdós sistemes: l’hipotàlem secreta uns factors alliberadors sobre l’hipòfisi, que finalment sintetitzarà i secretarà les hormones.
Distingir l’adenohipòfisi (hipòfisi anterior) i la neurohipòfisi (hipòfisi posterior): és l’anterior la que secreta no només l’hormona del creixement sinó també d’altres.
En el cas de l’hormona del creixement, l’hipotàlem secreta dos factors: • Factor estimulador: GH-RGH: hormona alliberadora del factor de creixement (somatocrinina) • Factor inhibidor: GH-RIH: hormona inhibidora del factor de creixement (somatostatina) En funció de quina és la secreció predominant, la hipòfisi produirà GH o no. Malgrat que aquesta presenta efectes directes sobre múltiples teixits que n’expressen receptors, també pot actuar sobre el fetge de forma indirecta, estimulant que aquest produeixi la IGF (Insuline-like Growth Factor: somatomedines), mediadores de la hormona del creixement mitjançant una inhibició dels factors a doble nivell, d’hipotàlem i d’hipòfisi HORMONA DEL CREIXEMENT (GH) Seqüència aminoacídica lineal de 191 AÀs i 2 punts d’anclatge que lliguen l’estructura, amb dos ponts disulfur que la mantenen estable La seva secreció presenta un ritme pulsàtil i circardià: la seva concentració és estable al llarg del dia, i el seu pic es troba principalment cap a la mitjanit (màxim de secreció) També existeixen variacions de la secreció amb l’edat: a la infantesa i a l’adolescència és quan se n’allibera més, i a partir dels 20 anys comença a disminuir (tot i que se’n produeix tota la vida) ACCIONS I EFECTES • Acció anabòlica: paper en la infància • Creixement longitudinal dels ossos: estimulació de la mitosi dels condròcits, fins que les epífisis òssies es solden • Creixement de tots els teixits tous: estimulació de la divisió cel·lular i síntesi proteica • Acció metabòlica: en l’edat adulta • Fetge: augment de la GNG (augment glucosa) • Teixit adipós: augment de la lipòlisi (hidròlisi de TGs) • Ossos: augment de la densitat mineral òssia • Múscul esquelètic: augment de la resistència a l’exercici i la força muscular • Sistema CV: millora de la funció endotelial i cardíaca, disminució dels nivells de LDL, augment de la capacitat aeròbica EL CREIXEMENT Ve determinat per diversos factors: • Augment de pes i de la talla (quant mesura el nen) • Velocitat de creixement anual • Paràmetres complementaris: perímetre específic… • Altres factors: Herència genètica. Condicions orgàniques, nutritives i ambientals Alt creixement durant els primers 8 mesos de vida, velocitat que va disminuint fins arribar els 10 anys: és llavors (entre 11-15 anys) quan es dóna el salt significatiu de l’augment del creixement 1 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 TRASTORNS ASSOCIATS A UN DÈFICIT DE GH DIAGNÒSTIC DE CREIXEMENT ANÒMAL • Història clínica i exploració detallada • Valoració dels percentils i les SD de la talla • Velocitat de creixement (marge superior a 6 mesos) • Tenir en compte la talla familiar o diana: quina talla és previsible que el nen assoleixi en funció de les talles dels seus progenitors • Edat òssia: radiografia de la mà esquerra comparada amb una referència, especial importància dels cartílags que es troben entre les falanges. No sempre coincideix l’edat òssia amb l’edat biològica Si el nen realment presenta un creixement anòmal, abans d’iniciar qualsevol tractament es requereixen 3 proves prèvies: • Test d’estimulació: veure com respon la hipòfisi del nen front a un estímul d’insulina (arginina, clonidina o propranolol). Es mesuren els nivells posteriors de GH com a resposta • Determinació dels nivells d’IGF-1 i IGBFP-3 • Si és una nena: cariotip per descartar una síndrome de Turner La GH no es pot prescriure ni administrar lliurement, únicament sota indicació i validació exclusiva del consell assessor responsable. Indicacions aprovades a Espanya: • Nens amb deficiència de GH • Nenes amb talla baixa (síndrome de Turner) • Síndrome de Prader-Willi • Creixement intrauterí retardat • Deficiència de GH associada a alteracions del gen SHOX • Insuficiència renal crònica • En adults només hi ha una única indicació: deficiència absoluta de GH NENS AMB DEFICIÈNCIA DE GH CRITERIS AUXOLÒGICS • Talla < percentil 3 • Velocitat de creixement < -1 punt de la SD CRITERIS CLÍNICS • Descartar malaltia associada, signes de malnutrició, trastorns de conducta alimentària • Comprovar la normalitat de la funció tiroïdal, renal i hepàtica • Descartar una malaltia celíaca i malaltia inflamatòria crònica CRITERIS HORMONALS • GH plasmàtica < 7.4 ng/ml després de l’estimulació hipofisària (normalitat = 10 ng/ml) SÍNDROME DE TURNER Alteració genètica en la que les afectades presenten un únic cromosoma X (són cariotip 45X enlloc de 46XX). Es caracteritza per nenes de talla molt baixa (màx 145 cm) acompanyada d’un desenvolupament defectuós gonadal, que provoca una certa dificultat a l’hora de distingir el sexe del bebè (disgenèsia gonadal). Afecta únicament al sexe femení L’administració de GH… • No es reverteix la disgenèsia gonadal • No s’aconsegueix una talla mitjana normal, però per molt poca diferència • Dosi de GH: 1.4 mg/m2/dia amb admin SC • Mantenir fins a la fi de la pubertat 2 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 SÍNDROME DE PRADER-WILLI Malaltia genètica rara en la que 7 gens del cromosoma 15 no s’expressen —o no s’existeixen— al cromosoma patern. Es caracteritza per hipotonia, talla baixa, desenvolupament gonadal defectuós, manca de creixement muscular, alteracions cognitives i sensació crònica de fam.
• Enfonsament de les temples • Absència o extremadament finura del llavi superior • Nas molt prominent L’administració de GH • Pauta similar a l’anterior: 1 mg/m2/dia amb admin SC • Sense superar 2.7 mg/dia • De 6 a 10 anys de tractament CREIXEMENT INTRAUTERÍ RETARDAT Nadons amb talla baixa que han nascut petits en relació amb la seva edat gestacional. Els requisits auxològics que han de complir per al tractament són: • Una longitud o pes < -2 SD en el moment del naixement • No haver recuperat el retard de creixement als 4 anys de vida; provoca un diagnòstic molt tardà, al voltant dels 5 anys de vida • Un creixement < -2.5 SD corresponent a la seva edat i sexe, i • Una talla diana de -1 SD ajustada a la talla parenteral Augment escalat de la dosi: DI 0.035 mg/kg/dia i anar augmentant fins a DM 0.07 mg/kg/dia si la resposta és insuficient DEFICIÈNCIA DE GH ASSOCIADA AL GEN SHOX Gen SHOX (Short Stature Homeobox-containing gene). Anomalies en aquest gen comporten un menor efecte de la GH. Els requisits per al tractament són: • Acreditar l’anomalia genètica • Edat > 2 anys de vida • Criteris auxològics: talla < -2 SD • Velocitat de creixement < P10 durant un mínim de 6 mesos Dosi 0.045 — 0.050 mg/kg/dia admin SC INSUFICIÈNCIA RENAL CRÒNICA Desequilibri de factors de creixement en la sang, que dóna lloc a un retard del creixement. Els requisits per al tractament són: • Aclariment de creatinina < 50 ml/min/1.73 m2 • Absència de malaltia associada; malnutrició o trastorns de la conducta alimentària • Activitats tiroïdal, hepàtica i GI normals • Absència d’acidosi metabòlica, pèrdua salina, osteodistròfia renal i hipertensió arterial greu • Talla < P3 • Velocitat de creixement < -1 SD Dosi: 0.045 — 0.050 mg/kg/dia admin SC AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA • Normalització dels valors d’IGF-1 • Després d’1 any de tractament, la taxa de creixement ha de ser de +3 cm/any respecte a la que tenia l’any anterior sense tractament • Després de 2 anys de tractament, la taxa de creixement anual ha de ser > 6 cm/any • Després de 3 anys de tractament, el creixement ha de ser el normal Si no es compleix, s’ha d’aturar el tractament (el tractament no és l’adequat o bé el nen no respon correctament al tractament) 3 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 DEFICIÈNCIA DE GH EN ADULTS Inici de tractament únicament en el cas de deficiència absoluta de GH: valors < 3 µg/L • S’estableix bioquímicament • Cal realitzar una prova d’estimulació de GH mitjançant hipoglucèmia insulínica • En el cas de cardiopaties, epilèpsies.. cal fer la prova del glucagó • Pacients amb malaltia en l’eix hipotàlem-hipofisari • Pacients que han rebut una irradiació cranial i no han recuperat les concentracions hormonals normals • Pacients amb traumatisme craneoencefàlic o hemorràgia subaracnoïdal, i que no han recuperat els valors normals de GH després de 12 mesos Dosi inicial: 0.2 — 0.5 mg/dia (4 setmanes). Manteniment màx 1 mg/dia (2-4 anys) Administració de la GH en plomes precarregades (tipus insulina) de 5, 10 i 15 mg, d’admin SC TRASTORNS ASSOCIATS A UN EXCÉS DE GH 1. Tumor secretor de GH (99%) - Abans del tancament de les epífisis: gegantisme - Si es dóna després: acromegàlia (proliferació anòmala de la talla i teixits tous, destacant la gran quantitat de tou de teixit blanc present al taló) 2. Secreció ectòpica de GH (1%) - Molt rar ACROMEGÀLIA Malaltia rara; causada per adenomes en la hipòfisi que secreten un excés de GH. Si no es tracta apareixen complicacions CV i cerebrals, respiratòries, risc de càncer i finalment la mort.
DIAGNÒSTIC BIOQUÍMIC • Nivells de GH són aleatoris (secreció pulsàtil): cap utilitat • Nivells d’IGF-1: índex de producció de GH • Corbes de tolerància a la glucosa oral TRACTAMENT El tractament de primera línia és sempre quirúrgic: extracció del tumor amb cirurgia transesferoïdal, però no tots els casos es poden operar. En aquests casos, s’administrarà tractament farmacològic: • Anàlegs de la somatostatina • Antagonistes del receptor de GH • Agonistes dopaminèrgics • Radioteràpia: 3a línia, únicament si els fàrmacs anteriors no funcionen ANÀLEGS DE LA SOMATOSTATINA No es pot administrar somatostatina com a tal: presenta vida mitja molt escassa i es requeriria una infusió constant. Així doncs, s’administren anàlegs amb major t1/2: • Octreotida: admin SC c/8h. Existeix la FF octreotida-LAR, un polímer biodegradable que en permet l’alliberació sostinguda durant 28 dies (1 admin IM/mes) • Lanreotida: admin SC 1 c/mes en forma d’autogel, també una FF lanreotida-LAR (IM 2 c/ mes) Ambdós anàlegs redueixen la producció de GH i IGF-1 Eficàcia variable (35-70%) en funció del volum d’expressió de receptors. En tot cas, sempre milloren la simptomatologia i manifestacions CV.
 4 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 ALTRES APLICACIONS • Tractament de tumors neuroendocrins • Tractament de varius esofàgiques: si sagnen, el tractament d’elecció és octreotida IV EF ADVERSOS • TGI • Colelitiasi: formació de càlculs biliars per un estancament de la bilis • Intolerància a la glucosa ANTAGONISTA DELS RECEPTORS DE GH: PEGVISOMANT Quan la GH s’uneix al seu receptor, aquest dimeritza i això inicia la transducció de la senyal. El pegvisomant és un anàleg dels receptors amb certes modificacions (canvis d’AÀs que n'augmenten l’afinitat) que finalment aconsegueixen impedir la dimerització. Així doncs, el fàrmac bloquejarà el receptor de l’òrgan diana i per tant, s’aconseguirà una disminució d’IGH.
Alhora la retroalimentació negativa es veurà bloquejada: aconseguint en última instància un augment de secreció de GH.
És un fàrmac molt eficaç, ja que no depèn de l’activitat d’un receptor de somatostatina sinó únicament de bloquejar el receptor en l’òrgan diana. Cost elevat: últim recurs, quan el tractament d’elecció fracassa.
Es pot combinar amb anàlegs de la somatostatina.
Bona tolerància, possible hepatotoxicitat.
AGONISTES DOPAMINÈRGICS: CABERGOLINA Inhibeixen la producció d’hormones hipofisàries, però amb baixa efectivitat (10-20% dels casos) En general es combinen amb anàlegs de la somatostatina Únics fàrmacs que es poden administrar VO: s’usen principalment després de cirurgies per controlar els nivells de GH DÈFICIT IGF-1 La secreció de GH és normal però no hi ha IGF-1: la resposta és com si no es produís GH Tres possibles situacions: • Mutació en el receptor de la GH de les cèl·lules hepàtiques • El receptor estigui correcte però falli algun dels mecanismes transductors de senyal • Mutació o dèficit en l’expressió del gen codificant per l’IGF-1 MECASERMINA: IGF-1 RECOMBINANT • Admin SC 2 c/dia • Efectes tipus insulínic: cal monitoritzar la glucèmia i administrar amb les menjades • Ef adversos: • Hipoglucèmia deguda als efectes insulínics, especialment si s’administra erròniament en dejú • Reaccions locals • Hipertròfia amigdalar • Cefalees 5 de 6 Farmacologia i Terapèutica II 2015-2016 EXEMPLE PREGUNTES D’EXAMEN Un amic que practica culturisme et comenta que vol començar a prendre hormona del creixement per augmentar la massa muscular. Quins d’aquests arguments podries utilitzar per fer-lo desistir del seu propòsit? • L’administració de GH pot produir hipertiroïdisme: F (produeix hipotiroïdisme) • L’administració de GH podria causar-li resistència a la insulina, i a la llarga, diabetis tipus II: V • L’administració de GH pot produir pèrdua de massa òssia: F (just el contrari) Un pacient amb acromegàlia se li administra octreotida-LAR (Long Acting Release) per via IM • L’administració s’ha de fer cada 8h: F (1 únic cop al mes) • Degut al tractament es produirà una reducció dels nivells plasmàtics d’IGF-1, però no d’hormona del creixement: F (l’octreotida és un anàleg de la somatostatina, que inhibeix la producció de GH: reduirien els nivells plasmàtics d’ambdues) • Per augmentar l’eficàcia del tractament, es pot combinar amb cabergolina: V • Si el tractament fracassa, se li pot administrar pegvisomant: V 6 de 6 ...

Comprar Previsualizar