MÒDUL 6 (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Medicina - 1º curso
Asignatura Genòmica Humana
Año del apunte 2015
Páginas 14
Fecha de subida 19/04/2016
Descargas 26
Subido por

Vista previa del texto

MÒDUL 6. Patologies Genètiques TIPUS DE MUTACIONS En una primera classificació distingim entre: • Mutacions somàtiques: tenen lloc a les cèl·lules somàtiques i mai es transmeten a la descendència • Mutacions germinals: Tenen lloc a les cèl·lules sexuals i poden passar a la següent generació.
Tan les mutacions germinals com somàtiques poden ser: • Cromosòmiques: Afecten a un cromosoma sencer o a una part important (conjunt de gens); poden observar-se amb el MO. Poden ser: o Numèriques: Canvis en el nombre de cromosomes o Estructurals: Variacions en la seva estructura • Gèniques: Canvis puntuals o de bastants parells de bases, però que no poden visualitzar-se amb el MO. Mai afecten a més d’un gen. Poden ser causades per: - Mutacions puntuals - Petites pèrdues o guanys - Petites reorganitzacions - Mutacions dinàmiques 1 CROMOSOMOPATIES HUMANES ALTERACIONS CROMOSÒMIQUES NUMÈRIQUES EUPLOIDIES O PLOIDIES Caracteritzades per un nombre anormal del conjunt de cromosomes. No són viables en humans.
- - La dotació normal en humans seria diploide: 2n (excepte en els gàmetes) Euploidies:  Haploide: n  Triploide: 3n  Tetraploide: 4n  ...
Poden produir-se per: • Òvul fecundat per dos espermatozoides • Mala divisió en la meiosi, que dona com a resultat gàmetes diploides Són casos poc freqüents, que solen provocar aborts en fases tempranes.
ANEUPLOIDIES O SOMIES Afecten només a un o alguns pocs cromosomes. Per exemple:       Normal: 2 copies Nul·lisomia: ∅ Monosomia: Trisomia Tetrasomia ...
Només són viables en humans en els cromosomes 21, 13, 18, X, Y 2 Poden produir-se per: • Errors de disjunció durant la meiosi: Disjunció normal:  Gàmetes normals No disjunció en meiosi I:  Gàmetes disòmics (1/2) --> trisomia  Gàmetes nul·isòmics (1/2) -> monosomia No disjunció en meiosi II:  Gàmetes normals (1/2)  Gàmetes disòmics (1/4) --> trisomia  Gàmetes nul·lisòmics (1/4) --> monosomia • Pèrdues anafàsiques: durant l’anafase el septe no es forma bé i algun cromosoma surt de la cèl·lula i es perd 3 En humans, les úniques somies viables són: Les gonosomopaties són en general menys greus degut al fenomen d’inactivació del cromosoma X -> qualsevol cromosoma X de més que hi hagi serà inactivat.
Tot i així, com que existeixen les regions pseudoautosòmiques (als telòmers de l’X) que funcionen com autosomes, els gens que hi ha en aquestes zones si que s’expressen més del que tocaria i això produeix alguns problemes.
ALTERACIONS CROMOSÒMIQUES ESTRUCTURALS REORGANITZACIONS BALANCEJADES Són canvis en en la posició però no en la informació continguda -> no hi ha guany ni pèrdua d’informació, només que no es troba en el lloc que toca.
Es poden donar durant la recombinació, o la reparació del trencament d’un cromosoma (interfase).
N’hi ha de diversos tipus: • Inversions: Canvi en la orientació d’un tros de cromosoma. Poden ser: o Pericèntriques: si el segment invertit contè el centròmer 4 o Paracèntriques: si no el contè.
• Translocacions: Intercanvi de seqüències entre cromosomes. Poden ser: o Recíproques: Intercanvi d’un tros d’un cromosoma per un altre.
Els cromosomes ocupen territoris determinats en el nucli, alguns tenen major probabilitat de translocació.
o Robertsonianes -> Afecten exclusivament els cromosomes acrocèntrics: 13, 14, 15, 21 i 22.
Es produeix una fusió dels centròmers, de manera que el braç curt es perd i els llargs es fusionen formant un nou cromosoma -> altera el nombre de cromosomes: es perd un cromosoma.
Sí que es perd material però no té implicacions funcionals, ja que en els braços curts dels cromosomes acrocentrics hi ha els gens que codifiquen pel pre-ARN ribosòmic -> n’hi ha còpies de sobres en la resta de cromosomes acrocèntrics.
Tot i que en les reorganitzacions balancejades no es perd informació genètica, sí que es poden produir alguns efectes perjudicials per a l’individu.
Efecte posició: 5 Degut al canvi de posicions, un gen inactiu (heterocromatina) comença a expressar-se > passa a eucromatina, o a l’inrevés. Això es degut a que la regulació del gen depèn de les seqüències que l’envolten, i pot p. ex. passar a situar-se darrere un promotor molt actiu.
Així, pot succeir que s’expressin gens que no toca o a la inversa.
Formació de gens quimera: Es forma un nou gen fruit de la fusió de dos gens -> es produeix quan el punt de translocació estava al mig de dos gens.
Infertilitat: Al fer la meiosi cada cromosoma busca la regió homòloga -> els cromosomes translocats formen una estructura de 4 cromosomes (3 si es translocació robertsoniana), que pot tenir resolució variable.
En qualsevol cas, existeix una predisposició molt gran a formar gàmetes inviables.
REORGANITZACIONS NO BALANCEJADES Es produeix pèrdua o guany d’informació. Trobem diferents casos: • Deleccions: Pèrdua d’un tros de cromosoma • Duplicacions • Cromosomes en anell: Es produeix degut a la pèrdua dels telòmers dels cromosomes -> els extrems tendeixen a unir-se formant un cromosoma circular No té perquè donar problemes si les seqüències eliminades no són molt grans, però portarà problemes per fer la meiosi --> infertilitat 6 EFECTES FENOTÍPICS DE LES CROMOSOMOPATIES • ANEUPLOIDIES: o Inviabilitat o Síndromes multisistèmics • REORGANITZACIONS BALANCEJADES: o Infertilitat/ avortaments espontanis o Efecte de posició/gens quimera • REORGANITZACIONS NO BALANCEJADES: o Inviabilitat o Síndromes multisistèmics Exemple: translocació recíproca 7 Exemple: translocació robertsoninana (cromosomes 21 i 14) 8 Exemple: efecte posició i càncer IGH= gen de la immunoglobulina H -> molt alta expressió Les cromosomopaties tenen una relació directa amb l’edat de la mare-> com més gran més probabilitat de tenir fills amb anomalies cromosòmiques.
Perque? La gametogènesi femenina comença als 3 mesos d’edat embrionària: tots els òvuls s’aturen en profase, i cada cicle menstrual en madura un -> com més temps hagin estat aturats més probabilitat d’error en la meiosi.
En canvi, les mutacions puntuals de novo estan associades a l’edat del pare.
Si trobem anomalies cromosòmiques amb pares joves -> alta probabilitat de que un dels dos sigui portador d’una translocació.
BASE GENÈTICA DE LES MALALTIES HUMANES Conceptes importants: o Familiar: que apareix en nuclis familiars (pot ser genètic o no genètic) o Congènit: que es manifesta des del naixement (genètic o no genètic) o Hereditari: que hi ha transmissió de pares a fills -> genètic Tipus de caràcters: • Component genètic: 9    • Monogènic: determinat per un sol gen Poligènics: determinats per diversos gens Multifactorial: determinats per diversos gens + determinada condició ambiental Fenotip observat: o Qualitatius -> p. ex. home/dona, sa/malalt, etc.
o Quantitatius -> p. ex. alçada, nivell d’expressió d’una proteïna, etc.
 De variació continua  Merístics: només poden tenir valors enters -> p. ex. nº de fills, etc.
 Llindar: tot o res COMPONENT GENÈTIC VS. AMBIENTAL FENOTIP= COMPONENT GENÈTIC + COMPONENT AMBIENTAL F = G (component ambiental = 0) F= G + A Component genètic i ambiental variable F = A (component genètic = 0) A la pràctica rarament trobarem caràcters totalment genètics o totalment ambientals -> gairebè sempre hi són presents els dos, ni que sigui en petita proporció.
DETERMINACIÓ DEL COMPONENT GENÈTIC o Agregació familiar: • Estudi de segregació: 10 Intentem trobar patrons mendelians en l’herència del caràcter -> si segueix els patrons d’herència mendelians serà un caràcter monogènic: totalment genètic (o gairebè).
• Risc de recurrència -> incidència relativa (λ) Si el caràcter no és monogènic encara pot tenir component genètic -> mirem si la incidència en la família és major que en la població: λ>1 Mitjançant la incidència relativa detectem si el caràcter presenta agregació familiar.
Per determinar que aquesta es correspon a un component genètic i no ambiental calculem: - Incidència en germans Incidència en cosins Incidència en parents llunyans Si va disminuint a mesura que ens allunyem en la relació de parentiu -> indicatiu de component genètic.
• Coeficient de correlació segons parentiu: Per detectar el component genètic realitzem estudis de correlació entre individus emparentats -> trobem el coeficient de correlació en els diferents graus de parentiu.
11 Si és genètic hi haurà correlació, i cada cop menys conforme ens allunyem en el greu de parentiu.
Heretabilitat (h2)= percentatge del caràcter determinat per un component genètic (estimació de la base genètica de la malaltia) -> la resta: factors ambientals h2 (%) = coeficient de correlació (valor observat) × 100 coeficient de parentiu (valor esperat) Si un caràcter presenta menys d’un 40% d’heretabilitat -> no val la pena fer estudis: necessitariem una mostra enorme Si és major -> es factible determinar el component genètic.
Coeficient de parentiu: - Pares, germans i fills: 50% Tiets, padrins, nebots i nets: 25% Cosins germans: 12.5% Cosins segons: 6.25% o Concordança entre bessons: En els casos de germans bessons trobem: Monozigòtics: aspecte genètic i ambiental idèntics Dizigòtics: aspecte ambiental igual i genètic aprox. 50% 12 Caràcters qualitatius Caràcters quantitatius Llavors podem calcular la concordança entre bessons: o Estudis de lligament i associació 13 14 ...