Immunology and cancer (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 4º curso
Asignatura Recerca Mèdica Translacional en Oncologia
Año del apunte 2016
Páginas 11
Fecha de subida 22/09/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Recerca mèdica translacional en Oncologia TEMA 8. INMUNOLOGY AND CANCER Introduction - Established tumors can prevent immune attack Immunosurveillance Un dels papers del sistema immune es eliminar tumors. El sistema immune pot reconèixer i destruir les cèl·lules transformants emergents.
La majoria dels tumors estan en contacte amb la resposta immune de l’hoste abans de que el desenvolupament progressi a un estadi clínic.
Experimental evidence of càncer immunosurveillance - Els ratolins als que els faltava perforina mostraven una freqüència augmentada de limfomes.
- Els ratolins als que els faltava RAG i STAT1 desenvolupaven tumors epitelials de gola i de mama.
- Els ratolins als que els falta les cèl·lules gamma delta T són susceptibles a tumors de pell induïts per aplicació tòpica de carcinògens.
La immunovigilancia es principalment contra els tumors associats virus més que no pas contra els tumors espontanis comuns.
Cancer immunosurveillnace: evidence in humans - El sistema immune es la clau per prevenir els càncers induïts per virus.
- Hi ha una incidència augmentada de tumors en pacients immunosuprimits i la majoria d’aquests càncers són induïts per virus.
- 25 vegades més incidència de carcinoma de pulmó en pacients amb trasplantament cardíac. Perquè després del trasplantament els pacients prenen immunosupressors i si ho prenen durant molt temps es tornen immunodeficients i això és una porta d’entrada pel càncer.
- Correlació entre els limfòcits que infiltren el tumor i la supervivència. Els pacients amb tumors de colon o ovari que tenen molta infiltració de CTL (citotòxic T cells) i de cèl·lules NK tenen un millor pronòstic que les persones que no tenen tanta abundància de limfòcits killers.
Immune effector mechanisms against càncer - CTL són les més importants, respostes citotòxiques.
- NK poden matar cèl·lules canceroses a través del ADCC (Antibody dependent cell mediated cytotoxicity) que és important quan tractem pacients amb anticossos monoclonals.
78 Recerca mèdica translacional en Oncologia - Alliberament de citoquines i quimoquines (interferó o TNFalfa) i també factors antiangiogènics.
- Macròfags en els tumors suprimeixen la funció del sistema immune. Els monòcits i els macròfags alliberen enzims lítics i fagociten el material necròtic. S’ha vist que les cèl·lules mieloides que infiltren els tumors suprimeixen l’activitat de les cèl·lules CTL i NK.
- Anticossos no són tant importants com pensem. En una resposta normal els anticossos no ens protegeixen del tumor. No hi ha correlació entre els nivells d’anticossos i la supervivència dels pacients. Els anticossos encara que no siguin gaire eficients es poden fer al laboratori per tractar als pacients , normalment anticossos monoclonals que estan fets específicament per matar les cèl·lules i aquests si que són efectius.
MHC class I molècules present tumoral antígens to CD8+ cytotoxic lymphocytes Les cèl·lules T reconeixen les cèl·lules que presenten pèptids a través de les MHC class I o HLA class I. Llavors la cèl·lula T s’activa i pot matar les cèl·lules tumorals .
Les caspases son responsables de l’apoptosi i son activades per serin proteases.
En les CTL hi ha el Fas L que s’uneix a CD95 que s’expressa en cèl·lules que pateixen algun estrès. Quan hi ha aquesta interacció també hi ha una activació de les caspases i s’indueix l’apoptosi.
Les CTL (CD8+) indueixen la mort per apoptosi o per xoc osmòtic perforant la membrana.
79 Recerca mèdica translacional en Oncologia NK cells Són limfòcits que no tenen receptors específics per antígens. Les NK tenen receptors inhibidors que reconeixen les molècules de classe MHC I, si una cèl·lula normal expressa MHC I li arriba una senyal negativa i per tant no la mata. Si la cèl·lula per la senyal de mHCI, a la NK li arriba una senyal positiva i llavors s’activa i mata a la cèl·lula.
Les cèl·lules NK no reconeixen el tumor per via d’un antigen específic per un receptor de la superfície cel·lular, però si a través de receptors que reconeixen la pèrdua de l’expressió de molècules MHC I.
Tumors can both active and supress immunity Els tumors poden activar la resposta immune (ex. L’expressió d’un antigen estrany amb MHCI) o suprimir la resposta immune (activació de les cèl·lules T regulatories Treg que alliberen IL-10 i TGF-beta). L’equilibri determina si el càncer esdevindrà clínicament rellevant o no.
Immune cells operate in conflicting ways NO totes les cèl·lules inflamatòries estan atacant al tumor sinó que n’hi ha que estan protegint al tumor.
Tant els leucòcits que antagonitzen els tumors com els leucòcits que promouen el tumor poden ser trobats en diferents proporcions en la majoria de lesió neoplàsiques.
Encara que la presència de CTLs i NK que antagonitzen els tumors no es sorprenent, la prevalença de cèl·lules immunes que funcionalment augmenten les capacitats de hallmark no havien estat anticipades.
Les cèl·lules inflamatòries que infiltren el tumor s’ha vist que poden induir i mantenir l’angiogènesi tumoral, estimula la proliferació del càncer, facilita la invasió del teixit i suporta la disseminació metastàsica.
80 Recerca mèdica translacional en Oncologia Tumor-associated macrophages (TAM) in regulating càncer-related inflammation Enlloc de lluitar contra el tumor, secreten molècules que promouen el creixement del tumor i també immunosupressores (TGF-beta), angiogèniques (MMP-9, PDGF), limfangiogèniques, remodelament ECM, invasió i metàstasi.
Els macròfags són recrutats dins de l’estroma associat al tumor i són polaritzats cap a un fenotip pro-tumoral involucrat en diferents aspectes de la progressió del càncer.
Immune tumor escape/evasion 1) Expressió de MHC I. Quan el tumor esta creixent hi ha moltes mutacions que passen i algunes d’aquestes afavoreixen que els nivells de MHC I baixin i això fa que el tumor sigui invisible per les cèl·lules T perquè no hi ha MHC I a la superfície del tumor.
Tumor escape: la resposta immune canvia els tumors de tal manera que els tumors no seran vistos pel sistema immune Immune evasion: els tumors canvien la resposta del sistema immune promovent les cèl·lules immunes supressores.
81 Recerca mèdica translacional en Oncologia Mechanisms of tumor escpae/evasion - Expressió reduïda de molècules MHC I per evitar el reconeixement de les CTL - Expressió reduïda de les MHC class II es important per les cèl·lules CD4 que ajuden a les cèl·lules citotòxiques.
- Molts tumors poden inhibir la producció de les cèl·lules T perquè secreten TGF-beta.
- Si s’hiperglicosila una proteïna, es fa invisible al sistema immunitari. Si els anticossos estan hiperglicosilats no poden fer una resposta immune.
Lack of MHC class I as a tumor escape mechanism TAP: transportador de molècules, necessari per entrar al RE els pèptids Beta2-microglobulina: Expression of ligands of inhibitory receptors 82 Recerca mèdica translacional en Oncologia NK cell MICA/B: homòlegs de MHCI i poden ser reconeguts per les cèl·lules NK.
Tumor escape: tallen els MICA i MICB de manera que es tornen proteïnes solubles i això fa que les NK no puguin matar les cèl·lules canceroses.
Avoidance of tumor surveillance through release of immune suppressants Els macròfags expressen HLA-G i HLA-E (inhibidors), poden secretar quimoquines que atreuen cèl·lules inhibidores, secretant TGF-beta indueixen la diferenciació de les cèl·lules CD4.
També poden expressar lligand com PDL-1 i PDL-2 que son inhibidors de les cèl·lules T, NKT i B.
83 Recerca mèdica translacional en Oncologia T regulatory cells Si esta mutat el gen Foxp3 no hi ha cèl·lules reguladores.
Quan hi ha un augment de cèl·lules T infiltrat en els tumors, el pronòstic es dolent.
Multiple co-stimulatory and inhibitory interactions regulate T cell responses No totes les molècules son co-estimuladores sinó que motes son inhibidores, donen senyal inhibidora.
Down-modulation of costimulatory molècules L’expressió de molècules coestimuladores de CD80 i CD86 són un marcador per una millor supervivència en el pacient amb NPC.
84 Recerca mèdica translacional en Oncologia Visió moderna El concepte d’immunovigilància s’ha modificat i ara es considera en tres fases: - Fase d’eliminació: reconeixement i destrucció de les cèl·lules tumorals.
- Fase d’equilibri: passa si l’eliminació no té èxit. Les cèl·lules tumorals pateixen canvis en un procés anomenat immunoediting.
- Fase d’escapament: les cèl·lules del tumor han evolucionat prou com per créixer sense impediments i formar un tumor.
Immunoediting Tumors can escape immunity (and immunotherapy) by selecting for resistant clones that have ocurred due to genètic instability 85 Recerca mèdica translacional en Oncologia Passive immunotherapy Administració d’anticossos monoclonals dels quals la seva diana es o un tumor específic o antígens sobreexpressats.
Es poden morir les cèl·lules tumorals per diferents vies: Antibody-based immunotherapy Therapetuic blockade of immune inhibitory checkpoints Si els bloquegem tindrem un augment de la resposta immune.
Entre els enfocaments més prometedors per a l'activació de la immunitat antitumoral terapèutica és el bloqueig dels punts de control del sistema immune.
Ara està clar que els tumors utilitzen certes vies de control immunitari com a mecanisme alcalde de resistència immune, especialment contra les cèl·lules T.
Els llocs de control immunològic es refereixen a un conjunt de vies inhibitòries cablejades en el sistema immune que són crucials per a la modulació de la durada i l'amplitud de les respostes immunes fisiològiques en els teixits perifèrics.
L'avanç es va produir quan es va descobrir que les molècules superficials de cèl·lules T reguladores negatives ( la primera de les quals era CTLA -4 ) es upregulated en les cèl·lules T 86 Recerca mèdica translacional en Oncologia activades per esmorteir la seva activitat , el que resulta en la mort menys eficaç de les cèl·lules tumorals Més tard es va demostrar que upregulating lligands per PD1 , les cèl·lules tumorals bloquejar les respostes immunes antitumorals en el microambient tumoral .
CTLA-4 Clinical studies using antagonistic CTLA4 El tractament amb CTLA4 elimina les metàstasi. Si augmentes la resposta immune , tindrem inflamació.
Assumptes pendents importants: - Identificació dels biomarcadors de predir la resposta clínica a la teràpia - Explorar altres receptors inhibidors - Desenvolupament clínics de aconseguiments combinats.
87 Recerca mèdica translacional en Oncologia Synergistic activity Si es combina PD-1 i CTLA-4 el tumor desapareix.
Take home message Cells but also by stimulating immune inhibitory receptors that funciton tu turn off established immune responses.
- Els tumors poden evitar la immunovigilància inhibint les cèl·lules efectores del sistema immune - Bloquejant l’habilitat dels tumors d’estimular els receptors inhibitoris en les cèl·lules T es poden produir respostes immunes anti-tumors.
- Bloquejar els checkpoints inhibitoris del sistema immune es un mètode potencial per estimular la immunitat anti-tumoral.
88 ...

Comprar Previsualizar