Els gens de les immunoglobulines (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Medicina - 2º curso
Asignatura Immunologia Mèdica
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 18/08/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

TEMA 7. ELS GENS DE LES IGs Continguts: 1. Organització dels gens i recombinació somàtica.
2. Elements de la recombinació somàtica.
3. La recombinació V(D)J.
4. Exclusió al·lèlica.
5. Hipermutació somàtica.
6. Mecanismes de diversitat de les CDRs.
1. Organització dels gens i recombinació somàtica La gran diversitat de gens d’Igs, no expressats a la línia germinal, es dóna per recombinació o reordenament somàtic dels segments gènics durant els estadis de maduració de la cèl·lula B.
Regió variable (múltiples segments gènics V, D i J).
Cadena pesada: segments V, D, J.
Cadena lleugera: segments V i J.
Regió constant.
Nombre limitat de segments gènics C.
Organització multigènica: El locus de la cadena pesada en el cromosoma 14.
5’-200 nucleòtids V + 20 segments D + alguns segments J + segments C-3’ L’ordre dels gens C està relacionat amb l’ordre d’expressió seqüencial dels diferents isotips al llarg de la maduració dels limfòcits B (1r M, després D...).
El locus de la cadena lleugera κ al cromosoma 2.
El locus de la cadena lleugera λ al cromosoma 22.
L’organització J i C és diferent entre κ (5’-V + J + C-3’) i λ (5’-V + J1 + C1 + J2 + C2 ...-3’.
Als gens λ els segments J i C estan intercalats.
Davant de cada segment variable trobem un pèptid L (Leader peptide) = pèptid senyal.
1 Recombinació dels gens Igs → introducció de ruptures bicatenàries als extrems de l’ADN dels fragments gènics i unió per produir els gens funcionals.
1. Reordenament de D amb J de la cadena pesada.
2. Unió del segment D-J amb el V.
3. Obtenció d’un nou fragment VDJ que es combinarà amb un fragment C.
La cadena lleugera només tindrà un reordenament V-J.
2. Elements de la recombinació somàtica RSS (Recombination Signal Sequences) → són seqüències de reconeixement de recombinació que flanquegen cada fragment V, D i J germinal. Són senyals pel reordenament gènic.
5’... V-RSS + RSS-D-RSS + RSS-J ... 3’ Hi ha dos tipus d’RSS: ➢ Seqüències de 2 voltes = 23 parells de bases entre les dues seqüències contigües.
➢ Seqüències d’1 volta = 12 parells de bases entre les dues seqüències contigües.
Garanteix que no hi hagi unió entre els mateixos tipus de fragments i que la unió V, D i J sigui ordenada.
Recombinases V(D)J → RAG1 (Recombination-Activating Gene 1) i RAG2 (RecombinationActivating Gene 2).
Reconeixen les seqüències RSS i s’expressen en cèl·lula pro-B i pre-B.
TdT (Terminal Deoxynucleotidy Transferase) → afegirà en alguns estadis nucleòtids que no són a la línia germinal.
Expressió específica a limfòcits (cèl·lula pro-B).
Gens del mecanisme de reparació del DNA → DNA-PK, Artemis, Ku70/Ku86, Lligasa IV.
Expressió ubiqua.
2 3. La Recombinació V(D)J  Recombinació per deleció. Els fragments es troben en la mateixa orientació.
 Recombinació per inversió. Els fragments es troben en orientació oposada (un s’inverteix).
1. Reconeixement de les RSS per RAG1/RAG2.
2. Sinapsi: aproximació de dues seqüències gèniques.
3. Ruptura d’una de les cadenes de l’ADN per les RAG, entre les RSS i les seqüències codificants.
4. Formació d’un bucle i ruptura de l’altre cadena de l’ADN per les RAG.
5. Ruptura aleatòria del bucle per endonucleases que crea llocs per l’addició de nucleòtids per polimerases generant-se seqüències palindròmiques (nucleòtids-P).
6. Addició de nucleòtids per la TdT (N-nucleòtids). Els enzims de reparació afegeixen nucleòtids complementaris.
7. Reparació i lligació de les regions codificants i les RSS pels enzims de reparació de ruptures dobles del DNA.
Els reordenaments productius generaran seqüències que codifiques per aa alternatius a cada regió codificant. També es poden generar reordenaments no productius, com codons STOP.
La generació d’especificitats dels anticossos és a l’atzar. Són successos ordenats cadascun dels quals té lloc a l’atzar.
4. L’Exclusió al·lèlica Especificitat única → es controla per mecanismes que no deixen que després de la reordenació productiva d’una cadena, es reordenin els altres al·lels (si encara quedessin per reordenar).
Només s’expressarà el gen reordenat d’un dels al·lels.
3 1. Reordenament VDJ de la cadena pesada. S’obté una cadena µ productiva que inhibeix el reordenament del segon al·lel µ.
Si el reordenament de la pesada no és productiu es reordena el segon al·lel. Si aquest tampoc fos productiu la cèl·lula entra en apoptosi.
2. La cadena pesada µ productiva indueix al reordenament de la cadena lleugera κ. S’obté un aparellament productiu que inhibeix el reordenament del segon al·lel κ i el reordenament de la cadena λ. L’aparellament productiu ja és un AC complet.
Si µ+κ no és productiu es reordena el segon al·lel κ. Si aquest tampoc ho fos, es reordena la cadena λ.
3. S’obté un aparellament productiu µ+λ, AC complet.
Si no és productiu es prova amb el segon al·lel λ. Si tampoc s’obté un reordenament productiu la cèl·lula entra en apoptosi.
Sistema de rescat → en la cadena lleugera, en cas de recombinació no productiva, s’intentarà una segona recombinació abans d’entrar en apoptosi.
5. Hipermutació somàtica Hipermutació somàtica → és un mecanisme que contribueix a la diversitat de les CDRs de la cèl·lula B. És depenent d’AG.
Consisteix en un procés d’augment de l’afinitat dels AC per un AG en particular.
Es produeixen mutacions en el segment VDJ (CDRs) per la AID (Desaminasa de Citidina Induïda per activació).
Quan més contacte amb l’AG, augmenta el nombre de mutacions en la zona variable, agrupades en les regions CDR i donarà una millor capacitat d’interacció amb AG.
4 6. Mecanismes de diversitat de les CDRs Independents d’AC (recombinació somàtica): ❖ Múltiples segments gènics V, D i J a la línia germinal (CDR3).
❖ Diversitat de combinació entre els segments.
❖ Flexibilitat d’unió entre les unions V-J i V-D-J (CDR3).
❖ Addició de nucleòtids P (CDR3).
❖ Addició de nucleòtids N (CDR3).
❖ Combinació de les associacions de cadenes pesades i lleugeres.
Dependents d’AC: ❖ Hipermutació somàtica (CDR1, CDR2, CDR3).
5 ...

Tags:
Comprar Previsualizar