Tema 6. Alteraciones subcelulares (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Ciencias Biomédicas - 2º curso
Asignatura Patología celular y molecular
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 03/05/2016
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2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV PATOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR TEMA 6. Respuestas a la lesión celular: alteraciones subcelulares.
Cuando una célula está lesionada, habitualmente se producen alteraciones subcelulares que, muchas veces, se traducen en la acumulación de sustancias en cantidades anormales dentro de la propia célula.
La acumulación de sustancias es una de las manifestaciones de alteración en la homeostasis celular.
Una célula puede acumular: - Agua.
- Lípidos - Proteínas - Glucógeno Éstas son sustancias que normalmente forman parte de la célula y que, en caso de lesión o alteración celular, pueden encontrarse en cantidad o forma anormal.
- Pigmentos o sustancias pigmentadas (endógenas o exógenas) - Calcio CAUSAS DE ACUMULACIÓN INTRACELULAR DE SUSTANCIAS Puede ocurrir que se acumulen sustancias como producto de la alteración del metabolismo: se acumularán sustancias endógenas normales, como lípidos, en cantidades anormales. Por ejemplo, la acumulación de grasas (o cambio graso.) También pueden acumularse sustancias endógenas anormales, es decir, sustancias que no se encuentran en su conformación adecuada. Ocurre sobre todo en proteínas, en las que suele ser consecuencia del mal plegamiento, del transporte o de una degradación (cuando aparece una proteína mal plegada, el organismo trata de degradarla).
Pueden acumularse sustancias endógenas por mutaciones en las enzimas implicadas en su degradación o catabolismo.
Otra opción es el acúmulo de sustancias exógenas, consecuencia de que la célula ha "ingerido" sustancias que no pueden degradarse o eliminarse de la célula.
1 Patología celular y molecular PRINCIPALES ACUMULACIONES SUBCELULARES  ACUMULACIÓN DE AGUA: cambio hidrópico Es consecuencia de una lesión celular, por ejemplo, de la caída de los niveles de ATP, que provoca que las bombas no funcionen correctamente y que se dé un desequilibrio osmótico: entrada de agua en la célula.
El agua se acumula en forma de vacuolas.
Este cambio subcelular también es conocido como cambio hidrópico y suele ocurrir en el riñón.
 ACUMULACIÓN DE LÍPIDOS: cambio graso Se produce sobre todo en el hígado, donde también es conocido como steatosis. Más frecuentemente en casos de obesidad, diabetes o alcoholismo. El alcohol por ejemplo provoca que aumenta la conversión de ácidos grasos a triglicéridos y que disminuya el catabolismo de ácidos grasos; la steatosis también puede deberse a la disminución de proteínas de transporte de lípidos.
- Acumulación de colesterol: se acumula dentro de la célula en forma de vacuolas, sobre todo en el interior de los macrófagos. Puede producirse ATEROESCLEROSIS cuando la acumulación de colesterol ocurre en el interior de los vasos sanguíneos: el colesterol se acaba depositando en las paredes de los vasos; los macrófagos se infiltran en la pared para fagocitarlo y acaban cargándose de colesterol, convirtiéndose en las conocidas como células espumosas (se produce inflamación). Las células espumosas acaban reventando y liberando de nuevo el colesterol y detritus celulares desencadenando más inflamación (se secretan citoquinas, etc.). Se acaba formando una placa de ateroma en el vaso sanguíneo que contiene colesterol y detritus. Además, las células musculares de los vasos proliferan para tratar de reparar el daño.
2 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Otras manifestaciones de la acumulación de colesterol son los xantomas: acumulación intracelular de colesterol dentro de los macrófagos en el tejido conectivo (por ejemplo en los tendones). Se trata de masas tumorales (tumor benigno).
Colesterolosis: acumulación focal de macrófagos cargados de colesterol (células espumosas) en la lámina propia de la vesícula biliar. Se desconoce el mecanismo de acumulación.
Enfermedad de Niemann-Pick tipo C: enfermedad lisosomal causada por mutaciones que afectan a una enzima (NPC) implicada en el transporte de colesterol del lisosoma al citoplasma. Resulta en la acumulación de colesterol en múltiples órganos.
3 Patología celular y molecular  ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS Pueden acumularse proteínas intracelulares (cambio hialino) o proteínas extracelulares (amiloidosis).
ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS INTRACELULARES Las acumulaciones proteicas intracelulares se manifiestas en forma de gotas redondeadas muy eosinófilas, vacuolas o agregados en el citoplasma de la célula afectada.
Estas acumulaciones dan lugar a lo que se conoce como CAMBIO HIALINO (se trata de una denominación general, independiente de la proteína acumulada y de la causa).
CAUSAS: - Reabsorción de proteínas en los túbulos renales proximales que se observan en las patologías renales asociadas a la proteinuria (pérdida de proteínas en la orina). Al pasar más proteína a la orina de la que corresponde, el organismo intenta reabsorberlas a la altura del túbulo renal, que acaba teniendo un exceso de proteínas (que se acumulan).
- Producción excesiva de proteínas: acumulaciones excesivas de inmunoglobulinas (anticuerpos) en el retículo endoplasmático de las células plasmáticas (estas inclusiones de proteínas se llaman cuerpos de Russell). Esto puede ocurrir por ejemplo en algún tipo de tumor: mieloma múltiple - las células plasmáticas sintetizan más Ig de las que necesitan.
- Transporte intracelular o secreción defectuosa de proteínas, por ejemplo, déficit en α-1 antitripsina.
La anti-tripsina es una proteasa sintetizada en el hígado que está involucrada en la inhibición de proteasas, especialmente de la elastasa secretada por neutrófilos. Las mutaciones en la α-1 antitripsina hacen que la proteína no pueda secretarse y se acumule en el retículo endoplasmático de los hepatocitos. Causa enfisema (α-1 antitripsina no puede inhibir a la elastasa que provoca daño en el pulmón) y lesiones hepáticas.
- Acumulación de las proteínas del citoesqueleto Sobre todo se acumulan filamentos intermedios: queratinas (característica de las célula epiteliales), neurofilamentos (neuronas), desmina (células musculares), vimentina (células de tejido conectivo), filamentos gliales (astrocitos).
La acumulación de queratina en los hepatocitos en hepatitis alcohólica: el cambio hialino da lugar a la aparición de Cuerpos de Mallory.
En el caso del Alzheimer, se acumulan neurofilamentos en las neuronas.
- Acumulación de proteínas mal plegadas Cuando el organismo no es capaz de plegar correctamente o de degradar las proteínas mal plegadas, éstas se acaban acumulando.
Muchas veces pueden acumularse en el medio extracelular.
Son el origen de las enfermedades de proteínas mal plegadas o PROTEINOPATÍAS.
4 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV ACUMULACIÓN DE PROTEÍNAS EXTRACELULARES Las proteínas mal plegadas que se acumulan en el espacio extracelular en los tejidos se llaman (en general) AMILOIDES y causan las enfermedades conocidas como AMILOIDOSIS (que son un tipo de proteinopatías). Las proteínas mal plegadas que causan las amiloidosis son muy diferentes entre sí, pero tienen en común que todas adoptan una estructura de proteínas fibrosas, insolubles, en forma de lámina β. La conformación en forma de lámina β es lo provoca que se formen los agregados, que acaban convirtiéndose en fibras.
Formación del amiloide: Hay muchos tipos de proteínas que se pueden acumular, pero sobre todo se encuentran amiloides de: - AL o amiloide de cadena ligera: deriva de las cadenas de Ig producidas por las células plasmáticas. Se encuentra frecuentemente en tumores de células plasmáticas.
- AA o amiloides asociados: son proteínas derivadas de las proteínas SAA (Serum-Amyloid Associated), una familia de apolipoproteínas que son secretadas por el hígado en procesos de inflamación.
Cuando se produce mucha inflamación (por ejemplo, en casos de inflamación crónica), pueden acumularse son proteínas de la fase aguda de la inflamación.
- Amiloide Aβ: producido por la proteólisis de la proteína transmembrana precursora del amiloide β.
Se encuentra en las lesiones cerebrales del Alzheimer (forma los agregados típicos).
5 Patología celular y molecular Se están diseñando fármacos para evitar esta agregación (inhibidores de la agregación de proteínas) como estratégica terapéutica en enfermedades como por ejemplo, el Alzheimer.
 ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS EXÓGENOS El pigmento exógeno más común en el CARBONO, que se acumula en forma de polvos de carbón. El carbono es fagocitado por los macrófagos. La acumulación de este pigmento ennegrece los tejidos pulmonares (donde se acumula más frecuentemente) produciendo antracosis (patología) y los tejidos de los ganglios linfáticos afectados.
La TINTA DE LOS TATUAJES también constituye un pigmento exógeno. Las sustancias pigmentadas se acumulan en el interior de las células como consecuencia de un estrés: al inyectar tinta en la dermis, se inicia una reacción inflamatoria. Los macrófagos fagocitan estos pigmentos pero no pueden destruirlos (los tatuajes permanecen porque en realidad son macrófagos que han fagocitado la tinta y no son capaces de degradarla).
 ACUMULACIÓN DE PIGMENTOS ENDÓGENOS LIPOFUSCINA La lipofuscina es un pigmento insoluble de base lipídica que tiene origen en la peroxidación lipídica de los lípidos poliinsaturados de las membranas subcelulares.
Por sí misma la lipofuscina no es perjudicial para la célula ni para las funciones celulares, pero sí que se trata de un indicador de que se ha producido daño celular.
Se encuentra en el hígado y el corazón de pacientes con malnutrición grave y caquexia por cáncer.
También es consecuencia del envejecimiento.
Acumulación de ácido homogenístico: ALCAPTONURIA Se trata de la acumulación del ácido homogenístico, una sustancia pigmentada de color negro, como consecuencia de la deficiencia o anomalía genética de la enzima oxidasa del ácido homogenístico. Este ácido se acumula en piel, tejido cartilaginoso y articulaciones y se excreta en la orina, que se vuelve negra. Esta patología es conocida como OCHRONOSIS.
Acumulación de hierro: HEMOCROMATOSIS Y HEMOSIDEROSIS El hierro es transportado en sangre mediante la proteína transferrina. En las células, el hierro se almacena en asociación con la apoferritina para formar micelas de ferritina. Cuando hay un exceso de hierro, la ferritina forma gránulos intracelulares que constituyen el pigmento HEMOSIDERINA.
Estos gránulos son fácilmente visibles con el microscopio óptico. En condiciones normales, pequeñas cantidades de hemosiderina se pueden ver en los fagocitos mononucleares de la médula ósea, el bazo y el hígado.
6 2º C. Biomédicas (UdL) Irene LV Existen dos causas principales para la acumulación de hierro: - Causa hereditaria: mutación de genes que participan en el metabolismo y la captación del hierro.
(Hemocromatosis hereditaria).
- Hemocromatosis secundarias o hemosiderosis: se trata de un fenómeno adquirido. Puede producirse por distintas condiciones que hacen que nuestra concentración de hierro se encuentre aumentada. Hay distintas patologías que pueden causar un aumento del hierro.
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIAS Se producen por defectos genéticos en el sistema que regula la cantidad de hierro en el organismo. El hígado cuenta con una serie de sensores de los niveles de hierro en sangre: HPE, TFR2 y HJV.
Cuando los niveles de hierro están elevados, estos sensores hacen que se sintetice HEPCIDINA, que reconoce a los transportadores de hierro (ferroportinas) y provocan que se internalicen y se degraden. La hepcidina también actúa a nivel de los macrófagos (que reutilizan el hierro de los hematíes).
Una mutación de pérdida de función de algunos de estos sensores hará que no se sintetice hepcidina y, por tanto, que se dé una entrada masiva de hierro que se acumulará en el interior de las células (se acumula en el hígado).
Acumulación de cobre: ENFERMEDAD DE WILSON Se trata de una enfermedad causada por mutaciones en el gen ATP 7B que codifica para una ATPasa que transporta cobre. La mutación causa la acumulación de cobre sobre todo en ojos, hígado y cerebro.
 ACUMULACIÓN DE CARBIDRATOS La acumulación de carbohidratos más típica es la acumulación de GLUCÓGENO, que causa las enfermedades conocidas como Glucogenopatías o enfermedades de almacenamiento del glucógeno.
Estas enfermedades son causadas por defectos en las enzimas de síntesis o degradación del glucógeno.
El exceso/acumulación de glucógeno acabará dañando a las células.
Existen tres formas de glucogenopatías: hepática, miopática y mixta.
La glucogenopatía hepática o enfermedad de Von Gierke es causada por la deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfatasa; la miopática o Síndrome de McArdle por un déficit en la fosforilasa muscular y la glucogenopatía mixta o enfermedad de Pompe por el déficit de la glucosidasa lisosomal (enzima de la vía de degradación del glucógeno).
7 Patología celular y molecular  Acumulación de calcio: CALCIFICACIONES Consiste en la acumulación intracelular de los niveles de sales de calcio. Existen dos tipos diferentes de calcificaciones patológicas: - Acumulación distrófica: acumulación local de calcio asociada a daño celular. El metabolismo y los niveles sistémicos de calcio son normales. Se asocia a regiones necróticas o que han sufrido daño celular, por ejemplo, la placa de ateroma o algunos cánceres (cuando crecen mucho aparecen zonas necróticas). También se acumula como consecuencia del envejecimiento celular.
Cuerpos de psammoma: acumulaciones de calcio en forma de espiral; muchas veces asociadas a procesos tumorales.
- Acumulación metastásica: debida a hipercalcemia por desregulación del metabolismo de calcio.
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