07. Exemples QUALITY BY DESIGN (2017)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmàcia Galènica 3 i Gestió de la Qualitat
Año del apunte 2017
Páginas 11
Fecha de subida 11/06/2017
Descargas 5
Subido por

Vista previa del texto

CTRIGUERO EXEMPLES PRÀCTICS ICH Q8- QUALITY BY DESIGN EXEMPLE DE PROCÉS DE COMPACTACIÓ – COMPRIMITS RECOBERTS ELABORATS PER GRANULACIÓ VIA SECA Fabricació de granulació per via seca 1r: Decidir quines etapes són crítiques Etapes: Mescla, compactació, mescla i compressió Critiques: COMPACTACIÓ i COMPRESSIÓ Quan surti de la maquina he de tenir X Perfil de dissolució.
Matèria prima, paràmetres de procés -> surt comprimit que ha de complir amb QTPP S’ha d’aplicar Q9 ATRIBUTS CRÍTICS = CQA: - Duresa - Friabilitat - Disgregació - Aspecte - Dissolució - ...
CMA: - Mida de partícula del API - Densitat - ...
CPP: - Força de compressió Velocitat Distància rodillos ....
Següent pas: De tot això que hem fet per Q9, que es crític i que no? En que ens hem de fixar? Es truca al estadístic, li expliques: pensem que al duresa tindrà efecte, la friabilitat menys, la densitat...
penso tal i qual.
Estadístic et diu: amb totes questes variables, et plantejo aquest DOE: has de fer tants experiments d’aquesta manera. Em dones els resultats i tornem a parlar Resultat DOE: en base als resultats obtinguts, he observat que: (és capaç de donar-te la afectació entre factors, el grau de correlació i amb el % de probabilitat d’encerts.) Després et proposa un altre DOE i al final pots determinar quins son els crítics 1 CTRIGUERO Per exemple: de CQA duresa és crític  la densitat del granulat i la força de compressió son critiques per la duresa. Només em focalitzaré en això Amb això aconsegueixo que: sempre que la força de compressió estigui entre 85 i 95, amb una densitat del granulat < a 0,8 i força de compressió de 70-80 -> sempre tindre la duresa que vull i per tant el perfil de dissolució que volia.
El mateix per la etapa critica de la COMPACTACIÓ Espai de control Els espais de disseny els puc restringir una mica mes per assegurar.
Amb tot això s’aconsegueix que el procés sigui més ràpid Si som capaços de posar sondes al procés o mètodes analítics que mesurin el GAP dels rodillos, la velocitat dels rodillos, densitat excipient, etc. que al moment estiguin donant els valors, jugarem a alliberació paramètrica !Diferenciar Quality by Design del PAT!! 2 CTRIGUERO EXEMPLE PRÀCTIC ICH Q8 – QUALITY BY DESIGN FABRICACIÓ DE COMPRIMITS PER GRANULACIÓ VIA HUMIDA 1r s’han de segmentar les fases del procés: es mescla, es granula, el que sigui.
Al final de cada fase tenim un Producte intermig Paràmetre de procés i materials per cada etapa del procés.
GRANULACIÓ VIA HUMIDA 1. Agafem matèries primeres, les pesem 2. Tamització (per homogenitzar la mida) 3. Carreguem per buit a la Granuladora tot el producte 4. Es mescla 5. S’afegeix la solució aglutinant  S’aglutina perquè es dissol (contra mes es dissolen, més s’enganxen). A l’hora es va mesclant, es va trencant.
Mullem i trenquem i així. Un cop acabat tenim un amassat.
6. Corrent d’aire, llit fluid 7. Ja tenim el granulat sec, tornem a tamitzar per afinar el granulat que busquem .
8. Fiquem fase externa: talc, estearat i ...... (mescla final) Característiques mescla final: es mescla poc perquè l’estearat te capacitat plastificant i al comprimir-se es desintegrarà fàcilment. Mesclem a velocitat molt baixa i poc temps 9. Comprimim 10. Recobriment -> funcional(entèric), emmascarar sabor, protegir mecànicament, estètica... (es recobreix casi sempre) 11. Blister QUALITY ATTRIBUTS que te el comprimit: - Duresa - Dimensions - Aspecte - Disgregació - Friabilitat - Pes Paràmetres de procés (PP): - Velocitat de compressió (rpm) - Força de compressió - Força de pre-compressió: es pre-comprimeix per treure l’aire - Velocitat d’agitació de les pales - Desplaçament entre punxons (a la maquina no li dius la força, sinó el desplaçament dels punxons) - Dwell time= temps durant el qual apliques el 90% de la força. Contra mes temps apliques una força, fas mes treball de compressió. Si pots augmentar el Dewll time, pots baixar la força de compressió!! -> la maquina pot anar més ràpid = més comprimits/hora.
3 CTRIGUERO Material Atributes: matèries primes de compressió: - Granulat: o Densitat del granulat o Perfil granulomètric o Humitat - % del estearat magnèsic que posi - Fabricant on es compra el talc - Etc.
QUALITY BY DESIGN: ICH Q9: Dels Quality Attributs (QA) que hem fet es fa ICH Q9 per veure quins són els paràmetre crítics.
Es valora del 1 al 3 la gravetat, la probabilitat i la detecció.
El sumatori que surti més elevat seran els que considerem més crítics.
Per exemple el Crític seria la Duresa.
Ara fem el mateix però amb els Material Atributs (MA) -> avaluem Q9 Nosaltres decidim per Q9 que per aconseguir la duresa que volem és critica el perfil del granulat i el % d’humitat.
El mateix per PP i podria sortir per exemple que la força de compressió és el paràmetre crític.
Un cop fet això es truca al Estadistic Quins valors reals son els que hauria de mirar...
Li dones totes les dades al estadístic  et diu el que son crítics, els que pensaves que si, si que ho son o aquest no ho son etc.
Al final tens un Espai de disseny: et diu que per aconseguir el perfil de dissolució, la duresa ha d’estar sempre entre __ N. Per tenir aquesta duresa, la força de compressió ha d’estar Sempre entre tant i tant i a més el perfil del granulat ha d’estar entre tant i tant i a més la humitat no pot superar tal.
Si compleixes tot això, tindràs sempre X duresa i tindràs aquell perfil de dissolució..
Això ho hem fet per la COMPRESSIÓ S’ha de fer per tot: GRANULACIÓ: · QA - Perfil granulometric - Humitat · MA - Mida partícula API Densitat excipient 1 Proveidor del excipient 2 Humitat residual d’un determinat excipient Etc · PP Granualdora: - Velocitat de pales - Velocitat del triturador - Caudal de pulverització - Consum del motor Secador: - Temperatura d’assecat - Temps d’assecat - Caudal del aire m3/h - Humitat del aire d’entrada (g/kg) Amb tot això se’ls hi dona els valors numèrics i al final també tindràs l’Espai de disseny.
4 CTRIGUERO Després del granulat es mira la MESCLA es mirarà homogeneïtat.
Si ets capaç de els Rang de QA, PP, MA, si ets capaç de medir-los on-line i que et digui si esta dins de paràmetres de Espai de disseny, Podràs fer Real time release (No caldrà quarantena) 5 CTRIGUERO 6 CTRIGUERO EXEMPLE PRÀCTIC - EMULSIÓ FORMES FARMACEUTIQUES SEMISOLIDES CREMES: és sempre una emulsió Una Pomada, un gel, una pasta, NO són una emulsió ! Emulsionar: 2 fases immiscibles, que no es poden mesclar  es dispersen una en l’altre (NO estan mesclades) Poden ser: - A/O - O/A Quan algo es dispersa, si o sí es separarà. I és Irreversible Per fer una dispersió: - Dispersar una fase dins de l’altre - Estabilitzar la dispersió per que duri mes.
El principi de fabricació de les emulsions es basa en disminuir la mida de les partícules/gotícules de la fase interna per augmentar la superfície de contacte entre les fases.
Es dispersa amb ultraturrax, turrax -> son dispersors -> tot el que entra pel rotor i es expulsat per l’stator sofreix una força de cisalla brutal De que depèn de que sigui A/O o O/A? Del HLB del tensioactiu !! PROCÉS DE DESESTABILITZACIÓ D’UNA EMULSIÓ: - Emulsió estable: les gotes de la fase interna estan disperses en la fase externa - Sedimentació/cremat: Fase Reversible  per la gravetat, separa les fases segons densitat.
- Agregació-Floculació: Fase Reversible -> les gotes formen agregats que sedimenten més ràpid.
- Coalescència: Fase IRREversible  les gotes s’ajunten entre sí.
Per millorar la estabilitat: - Tensioactius. Quantitat i HLB - Electròlits: potencien el valor de la diferencia del potencial Z.
- Augmentar la viscositat - Temperatura: a major temperatura, ments estabilitat (compte com s’emmagatzema una emulsió) - Mida de gotícula: és mes estable una emulsió amb goticula més petit (molta més superfície de contacte i més distribuït) Factors que intervenen en el tractament tòpic: - Pell - Potencial API/excipients - Vehicle - Forma farmacèutica 7 CTRIGUERO · PELL: En edats extremes afecta directament la absorció del p.a.: nens per immaduresa de la pell i vells per excés de maduresa -> esta incrementada la absorció Lesions cutànies: la crema de cortisona que estem fent es per pell sana, si ho posem en una ferida oberta, tindrà molta més absorció.
Anatomia: no es el mateix corticoide via tòpica a la cara, a les palmes de les mans o a l’esquena -> contra més fina es la pell més absorció del p.a.
Hidratació: augmenta la absorció del pa.
· POTENCIAL DEL API Hidrocortisona acetato: Baixa potencia Es mira per la edat a tractar, la zona anatòmica, etc.
Depen de les característiques de la molècula, de la seva concentració i del vehicle utilitzat.
· Vehicle El vehicle de la crema ens ajuda a definir la absorció Contra mes gras és el vehicle, major oclusió de la zona i això vol dir que hi ha menys evaporació de l’aigua de la pell, la zona està hiperhidratada i per tant hi haurà molta més absorció de p.a.
També contra més gras major duració de la acció Hi ha des de emulsions liquides fins a la pasta per herpes -> diferents graus de viscositat OCLUSIÓ: Si venem, també fem oclusió. També panyals, zona de plecs (persona obesa), tot el excés de crema també fa oclusió EXCIPIENTS: - pH neutre - Estabilitat fisicoquímica i compatibilitat amb el API - Extensibilitat - Fàcilment eliminable - Que no taqui la roba (si fase externa es oliosa, complicat) - No presentar efectes d’irritació ni sensibilitzacions 8 CTRIGUERO HIDROCORTISONA ACETATO Projecte: Treure al mercat una CREMA D’ACETAT DE HIDROCORTISONA 1% d’administració tòpica pel tractament de la dermatosis aguda i, en general, per processos inflamatoris de la pell.
PREFORMULACIÓ Síntesi química: La ultima modificació va ser la Esterificació -> naixen els corticoides suaus = permet que gran part del p.a. es metabolitzi majoritàriament a la pell.
Farmacocinètica: S’absorbirà mes o menys depenent del vehicle, etc.
Metabolisme: bàsicament per la pell Eliminació: via renal metabolitzada i conjugada amb àcid glucurònic i sulfats.
Farmacodinàmica: Hidrocortisona genera activitat antiinflamatòria, vasoconstrictora i antiproliferativa Efectes adversos: Casi tots son locals i reversibles. Tot depèn de la potencia del corticoide i de com l’utilitzem.
Efectes sistèmics son pocs, però si passen son greus Locals: - Extensió i empitjorament de la infecció no tractada - Aprimament de la pell (reversible) - Estries - Dermatitis de contacte - Despigmentació Sistèmics: - Glaucoma - Cataractes - Diabetis - Supressió del eix hipotàlem-hipofisiari Efecte rebot: millora molt ràpida i quan te’l deixes de posar, rebota la malaltia molt pitjor del que tenies.
Per deixar el tractament s’ha d’anar baixant la dosi Taquifilàxia: perds efecte terapèutic amb l’ús perquè es saturen els receptors.
Sensibilització: son freqüents.
Pauta posològica: Màxim 2 vegades al dia, posant poc (Capa fina) 9 CTRIGUERO CARACTERÍSTIQUES: - Pols blanc - Regust amarg - Pràcticament insoluble en aigua -> la posarem en la part grassa - S’ha de protegir de la llum Farem crema O/A FORMULA PROPOSADA: PROCES DE FABRICACIÓ EMULSIONS: FLOW-CHART En reactor posem la fase aquosa i dissolem Preparació fase oliosa: les grasses són sòlids -> les posem al reactor. Posem a escalfar a 80ºC (depenent de la grassa), posem la ancora en marxa a velocitat lenta fins que es fongui.
Quan la grassa s’ha fos podem incorporar la resta de components que van a la fase oliosa: p.a. i antioxidant.
Es descarrega la fase aquosa a la oliosa, però com no volem xoc tèrmic, la part aquosa s’ha de posar a la mateixa temperatura.
El dispersor (turrax) pot estar posat en molts llocs: a dalt, a baix, a la sortida recirculant.
Es dispersa i ja tinc la crema O/A que l’ha marcat el HLB del tensioactiu.
Tinc una crema a 80ºC, s’ha de refredar. El temps de refredament és un paràmetre PP important! No es pot refredar ràpid.
Al mateix temps que es refreda es desaireja (es fa el buit) 10 CTRIGUERO QUALITY BY DESIGN QTPP: augmentar la estabilitat disminuint la mida de goticula Mirem la DISPERSIÓ: · QA: - Viscositat - Aspecte: color, textura - pH - microbiològic - Extensibilitat - Mida de goticula = Grau de dispersió · PP: · MA - Velocitat de dispersió Temps de dispersió GAP Geometria del Stator Temps de refredament Temperatura Valor de buit generat HLB final Quantitat de tensioactiu Tensioactiu A, B o C Proveïdor de la matèria prima Mida de partícula del API ICH Q9 Busquem els Critical QA, CMA i CPP Crítics: - Grau de dispersió de QA - Del PP: Velocitat i temps de dispersió - Del MA: HLB final Ara passem a Definir el Critical CMA, CPP i CQA Ara truquem al Estadístic -> aplica un disseny d’experiments i fa una planificació d’assajos.
Fem les proves, obtenim els valors i li tornem al Estadístic -> torna amb un feed-back que et reafirma, et dona les correlacions que hi ha entre els factors i a partir d’aquí pots tornar a fer això els cops que faci falta fins que tens completament definit.
Per acabar tenim un espai de disseny: D90< 50 micres: el 90% de les goticules està per sota de 50 micres ESPAI DE CONTROL: Per exemple posar HLB de 13 a 15 (en comptes de 12-15) Velocitat: de 4000 a 4500 rpm (en comptes de 3500 a 4500) Temps de dispersió: 17-20 (en comptes de 15-20) Els espai de disseny son es límits, si vols estar mes segur és fer els límits mes estrets.
Si som capaços de controlar on-line aquests processos mitjançant tecnologia PAT Alliberació a temps real !!! podríem fer 11 ...