Metabolismo de carbohidratos (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Oviedo
Grado Biología - 2º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 05/09/2017
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Metabolismo de carbohidratos I Digestión de los carbohidratos de la dieta Los carbohidratos constituyen el componente energético de la dieta fundamental, del 50 al 80%. Podemos consumir polisacáridos (almidón y glucosa), disacáridos (sacarosa y lactosa) o monosacáridos (glucosa y fructosa), pero también hay carbohidratos no digeribles, la fibra.
- - - Monosacáridos: las hexosas, que son lineales, tienen un grupo aldehído en el C1 y un alcohol en el resto, se ciclan uniendo el C1 con el C5. Las variaciones entre unos monosacáridos y otros se deben a carbonos asimétricos, son epímeros. Podemos destacar la glucosa, la fructosa y la galactosa.
Disacáridos o Maltosa: no se encuentra en forma libre, son dos moléculas de glucosa unidas por enlace (1->4). En la unión OH – OH se libera 1 H2O.
o Lactosa: es el azúcar de la leche. Galactosa y glucosa unidos por enlace (1->4) o Sacarosa: unión de glucosa con fructosa por enlace (1->2) (la molécula de fructosa se voltea) Polisacáridos o Glucógeno: cadena lineal de glucosa (1->4). El extremo 4 queda libre en la 1ª glucosa, este es el extremo no reductor. Las ramificaciones se forman mediante uniones (1->6) entre dos cadenas normales. El glucógeno tiene ramificaciones en 1 de cada 15 residuos.
o Almidón: hay variaciones, la mñas común es la aminopectina. Misma cadena simple de glucógeno, pero con menos ramificaciones. La amilosa no tiene ramificaciones.
Enzimas digestivos - -  amilasa: corta enlaces (1->4) comenzando por el extremo no reductor, va hidrolizando. El producto con muchas moléculas de glucosa. Al llegar al final se atasca y puede dejar unidos 2 (maltosa) o 3 (maltotriosa) residuos. No puede cortar enlaces (1->6), por lo que también deja oligosacáridos con ramificaciones, la dextrina.
-dextrinasa: es una (1->6) glucosidasa, y actúa sobre las dextrinas. Los productos son cadenas simples sobre las que puede volver a actuar la -amilasa.
Sacarasa: hidroliza la sacarosa, dando 1 molécula de glucosa y 1 molécula de fructosa. (estos dos últimos enzimas proceden del mismo polipéptido que luego se divide: si faltan, faltan las dos).
Maltasa: o maltotriosa, mas de lo mismo pero con la maltosa Lactasa: o -galactosidasa, rompe los enlaces (1->4) de la lactosa, dando galactosa y glucosa.
Transportadores de glucosa Facilitan la entrada y salida de glucosa de la célula, hay 5: - GLUT1 y GLUT3: tienen una Kt de 1mM, muy baja, es decir, mucha afinidad por la glucosa y transportan eficientemente glucosa al interior de la célula. Se expresan en todos los tejidos, pero principalmente en cerebro, eritrocitos, t. embrionario… A Vmax trabajan a favor de gradiente.
- - - GLUT2: tiene una Kt de 15-20 mM, afinidad muy baja. Funciona cuando aumenta la concentración de glucosa en sangre. Es importante en el páncreas para la liberación de insulina y también en el hígado, para retirar la glucosa cuando hay en abundancia y transformarla en glucógeno y ác. grasos que luego irán al t. adiposo.
Cuando la glucosa escasea en sangre, hace el recorrido contrario. El glucógeno que tenemos acumulado sirve como máximo para el ayuno nocturno.
GLUT4: se encuentra en el músculo esquelético, el cardiaco y el tejido adiposo. Aumenta su presencia en la membrana cuando hay insulina, cuando no la hay se acumulan en vesículas internas. El músculo esquelético acumula glucógeno, el t. adiposo hace triacilglicéridos (TAG). Tiene una afinidad ni muy alta ni muy baja.
GLUT5: en el intestino, específico para la glucosa.
Glucólisis: etapas y balance energético Es una ruta prácticamente universal, un proceso exergónico (G’= -85 kJ/mol) y tiene lugar en el citosol. Las funciones de esta ruta es obtener energía en condiciones aeróbicas o anaeróbicas y obtener metabolitos para otras rutas. Son un total de 10 reacciones, 7 son reversibles y 3 irreversibles. Para su estudio dividiremos la ruta en dos bloques: *mirar esquemas hechos a mano - - Bloque 1: o Hexoquinasa: Glu + ATP  Glu 6P + ADP + H+ o Fosfoglucosa isomerasa: Glu 6P  Fru 6P o Fosfofructoquinasa1 (PFK1): Fru 6P + ATP  Fru 1,6Ps + ADP + H+ o Fru 1,6Ps aldosa: Fru 1,6Ps  GAP + DHAP o Triosafosfato isomerasa: DHAP  GAP Bloque 2: o Gliceraldehido 3P DH: GAP + Pi + NAD+  1,3Ps glicerato + NADH + H+ o P glicerato quinasa: 1,3Ps glicerato + ADP  3P glicerato + ATP o P glicerato mutasa: 3P glicerato  2P glicerato o Enolasa: 2P glicerato  PEP + H2O o Piruvato quinasa: PEP + ADP + H+  Piruvato + ATP Balance energético total: 1 Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD+  2 piruvato + 2ATP + 2NADH + H+ + 2 H2O Fermentaciones Hay que buscarle un destino al piruvato resultante de la glucólisis. En condiciones aeróbicas pasa al ciclo de ác. cítrico, pero en condiciones anaeróbicas, en humanos, se puede producir la fermentación láctica, donde el piruvato pasa a lactato. En otros microorganismos también se puede realizar la fermentación alcohólica, que lo transforma en etanol.
- - Fermentación alcohólica: o Piruvato descarboxilasa: piruvato  acetaldehído Requiere de tiamina pirofosfato (vit. B1) o Alcohol DH: acetaldehído  etanol es una oxidación Fermentación láctica: importante en músculo y eritrocitos. Solo tiene una reacción especifica.
o Lactato DH: piruvato  lactato Estas reacciones son necesarias para transformar NADH en NAD+, volver a oxidarlo, porque es necesario para continuar con la glucólisis. Tiene que ser reoxidado en el citosol, no puede pasar a la mitocondria.
Regulación de la ruta Las funciones, como ya hemos dicho, son obtener energía y metabolitos. La ruta tiene que estar activa cuando se necesite una de estas dos cosas. La célula sabe que necesita energía según la [ATP], y sabe si necesita metabolitos según la concentración de otros metabolitos, moduladores alostéricos. La regulación también se produce controlando los enzimas que catalizan las reacciones irreversibles: PFK1 (fosfofructoquinasa): - Inhibidores alostéricos: o ATP: si hay mucho se inactiva la ruta, indicacor de que hay suficiente energía o - Citrato: metabolito del ciclo del ác. cítrico, en la mitocondria. Si hay niveles altos de este en el citosol, quiere decir que hay suficientes metabolitos.
Activadores alostéricos: o Fructosa 2,6 bisfosfato: su metabolismo está sujeto a controla hormonal (no en todos los tejidos). La enzima que lo sintetiza es PFK2 (fosfofructoquinasa2) y el enzima que lo degrada la FBPasa2 (fructosa 2,6 bisfosfatasa). Es un metabolito exclusivamente regulador.
Este enzima tiene dos sitios para unirse al ATP, el catalítico y el alostérico. A [ATP] solo se une al catalítico, pero si [ATP] se une también al alostérico y lo inactiva. La Fru 2,6 Ps revierte el efecto inhibidor del ATP, permite que la ruta siga activa aun cuando las concentraciones de ATP son altas. La regulación por este metabolito varía según el tejido: • Hígado: tiene un único enzima bifuncional con dos dominios: PFK2-FBPasa2. Cuando esta fosforilado esta activo FBPasa2, y cuando esta defosforilado está activo PFK2. La regulación del hígado siempre depende de los niveles de glucosa en sangre: o [Glu]  GlucagónAMPcPKA (enzima fosforilado)[Fru 2,6Ps] PFK1 inactivo glucolisis inactiva o [Glu]  Insulina PPs activas (enzima defosforilado)[Fru 2,5Ps] PFK1 activo glucolisis activa PYK (piruvato quinasa) - inhibidores alostéricos: o [ATP] y [Ala], señal de que no se necesitan metabolitos ni energía activador alostérico: o Fructosa 1,6 bisfosfato: Sería absurdo que si PFK1 esta funcionanado, no lo este PYK, esta activación por el producto de otro enzima de la ruta se llama estimulación hacia delante.
Esta regulación existe en todos los tejidos, pero con distintas estrategias: • • • Hígado: el isoenzima del hígado además tiene regulación por fosforilación. Esta activa cuando esta defosforilada, y cuando se fosforila sigue activa, pero menos. Las reacciones a las distintas concentraciones de glucosa en sangre son las mismas que en el enzima anterior.
Músculo esquelético: el regulador fundamental son los niveles de ATP. También tienen un isoenzima bifuncional PFK2-FBPasa2, que no se regula por fosforilación. Podemos distinguir dos situaciones fisiológicas: o Reposo: El ATP se forma por oxidación de AG. AG  [ATP]  PFK1 y PYK  glucolisis inhibida o Ejercicio: hay una demanda energética muchísimo mayor, con el aporte de oxígeno no es suficiente y se realiza la fermentación láctica.
[ATP]  PFK y PYK   glucólisis activa Músculo cardiaco: En este caso la situación fisiológica reposo sigue suponiendo una contracción-relajación. El enzima bifuncional si se regula por fosforilación, pero justo al revés que en el hígado, cuando esta defosforilado está activa la FBPasa2, y cuando esta fosforilado funciona FPK2, con las consecuencias que esto tenga para la ruta.
o Reposo: se obtiene energía de los AG. El enzima bifuncional defosforilado  glucolisis inactiva o Ejercicio: se consume mucho ATP. [ATP]  [AMP]  AMPK  fosforila enzima  glucolisis activa También se realizará la fermentación láctica en caso de que no haya oxígeno suficiente.
Hexoquinasa Esta cuenta con varios isoenzimas: I, II, III y IV. Los 3 primeros funcionan en la mayoría de los tejidos, pueden fosforilar glucosa, fructosa… pero NO galactosa. El IV es el del hígado, se le llama glucoquinasa y SOLO fosforila glucosa.
Normalmente el 1º enzima que cataliza una reacción irreversible de una ruta es el regulador principal. En la glucólisis debería ser la hexoquinasa, pero no lo es porque nos da el metabolito Glu6, que también pertenece a la ruta de las pentosas fosfato. No es, por tanto, un enzima específico de la glucólisis. El 1º específico es el PFK1.
En el músculo predomina la II. Allí tenemos el transportador GLUT4, que tiene una afinidad ni muy alta ni muy baja, la suficiente como para tener siempre saturada la hexoquinasa, que siempre trabajen a velocidad máxima.
Todas presentan inhibición por Glu 6P, el producto de la reacción. Si tenemos PFK1 inactivo aumentará la concentración de Fru 6P, y como la reacción es reversible también la de Glu 6P. Si se está utilizando en la ruta de las pentosas no hay ningún problema, pero si esta también esta inactiva se acumularía demasiada Glu 6P, por lo que esta misma inhiba la hexoquinasa para no producir más.
En el hígado, en presencia de insulina, aumenta la concentración de hexoquinasa. Teníamos el transportador GLUT2, con una afinidad muy baja, por lo que entra glucosa cuando está en sangre a niveles muy altos. A medida que entra glucosa va aumentando la velocidad de la hexoquinasa, no trabaja a velocidad máxima. Esto es importante cuando la concentración de glucosa en sangre es elevada. (¿?) Entrada de azúcares en la ruta Antes de poder degradarse en la ruta glucolítica tienen que transformarse en un metabolito que pertenezca a ella.
- Fructosa: entra como Fructosa 6P, por medio de una hexoquinasa. En el hígado la fructosa sigue una ruta diferente y entra a nivel de triosas fosfato (DHAP o GAP).
Galactosa: a nivel de glucosa 6P. Tiene una ruta particular en cada tejido, solo veremos la de hígado Gal (galactoquin) Gal1P (gal 1P-uridiltransferasa) Glu1P (fosfoglucomutasa) Glu 6P Metabolismo de carbohidratos II Ruta gluconeogénica Síntesis de glucosa a partir de precursores diferentes a los glúcidos. Tiene lugar en el hígado y el riñón. Además de para energía, la glucosa es necesaria para hacer pentosas fosfato, glucolípidos y glucoproteínas. Tiene lugar en el citosol y un poco en la mitocondria.
Puede transformas 2 moléculas de piruvato en 1 de glucosa, pero los precursores más importantes son el lactato (fermentación láctica), glicerol (del t. adiposo) ácidos grasos de cadena impar y aa como alanina y glutamina.
Síntesis de glucosa a partir de piruvato La glucolisis tiene 3 reacciones irreversibles, que en la gluconeogénesis se evitan sustituyéndolas por otras diferentes.
Es una ruta anabólica, consume energía y poder reductor. Las reacciones con quinasas se sustituyen por fosfatasas.
Estudiaremos solo la transformación de piruvato en fosfoenolpiruvato, consume mucha energía en forma de GTP.
- Piruvato carboxilasa (PYC): enzima mitocondrial que necesita de biotina como grupo prostético, formando el intermediario carboxibiotina. Piruvato + ATP + CO2 + H2O  OAA + ADP + Pi + 2H+ PEP carboxiquinasa (PEPCK): hay en el citosol y en la mitocondria. Reacción reversible porque las carboxilaciones son favorables. OAA + GTP  PEP + CO2 + GDP Balance energético: 2 piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H+ + 4H2O  glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ consume el equivalente a 6ATP, y también poder reductor Se Problemas: como estamos consumiendo NADH necesitamos un enzima que nos lo reduzca para volver a utilizarlo (lo contrario a las fermentaciones). También necesitamos sacar el OAA de la mitocondria al citosol, pero la mm interna no tiene transportadores ni para OAA ni para NAD+.
Solución: malato DH hay uno en la mitocondria y uno en el citosol. Realiza: OAA + NADH + H+  malato + NAD+ Hay un transportador para piruvato en la mitocondria, que para dentro y se transforma en OAA. Como no puede salir se transforma en malato, que si tiene transportador y sale al citosol. Una vez allí se vuelve a transformar en OAA.
Síntesis de glucosa a partir de lactato Se realiza en los músculos tras ejercicio intenso, en eritrocitos… Síntesis de glucosa a partir de glicerol Entra en la mitad de la ruta a nivel de dihidroxiacetona fosfato.
Regulación de la ruta gluconeogénica Por la Frutosa 1,6-bisfosfatasa, se inhibe cuando no hay energía, es decir, [AMP], y se activa por citrato. Lo inhibe la Fru 2,6-Ps. Soon justo los contrarios que en la glucolisis para la fosfofructoquinasa (PFK). Se regula en hígado y en riñón, no en músculo.
Otra regulación es por el OAA, enzimas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y piruvato carboxilasa. Ambos se inhiben si [ADP], es decir, baja energía. La segunda se activa si [Acetil-CoA].
La regulación por acetil-CoA es importante porque la ruta de la glucólisis sintetiza ATP, su concentración aumenta y la actividad de esta disminuye, se inhibe el ciclo de ac. Cítrico y se acumula acetil-CoA, que inhibe la actividad del PDH, evitando que más piruvato pase a acetil-COA y activando la PYC, la glucólisis.
Glucosa 6-fosfatasa: Solo en el REr de hígado y riñón, si estuviera en el citosol impediría la glucólisis (no se que hace) Ruta de las pentosas fosfato Se produce la oxidación de la glucosa, tiene lugar en el citosol y sus funciones son síntesis de pentosas fosfato, formar NADPH, obtener otros metabolitos… Las pentosas se consumen en la síntesis de DNA, RNA, nucleótidos, coenzimas… Y es especialmente importante en tejidos en división, médula ósea, células tumorales… Esta ruta tiene lugar en dos fases, una oxidativa totalmente irreversible y otra no oxidativa, reversible.
- Oxidativa: o Glu6PDH: glu6P + NADP+  6Pglucono-lactona + NADPH+ + H+ o Lactonasa: 6Pglucono-lactona  6Pgluconato o 6PgluconatoDH: 6Pgluconato + NADP+  ribulosa 5P + NADPH+ + CO2 Balance: 1 Glucosa 6P  2NADPH + CO2 + ribulosa 5P - No oxidativa: solo daremos la primera reacción y el balance final o Ppentosa isomerasa: ribulosa 5P  ribosa 5P (paso de cetosa a aldosa) Balance: 3 pentosasP  2 Fru6P + 1 GAP Regulación de la ruta de las pentosas fosfato Por medio de la Glucosa 6PDH. Se inhibe cuando [NADPH]. Si la célula necesita NADPH la fase oxidativa está activa, los metabolitos resultantes de esta fase, si no se requiere de pentosas, pueden incorporarse a la ruta glucolítica. Si no se necesita NADPH la fase oxidativa esta inactiva, pero si sí que se necesitan pentosas fosfato se pueden hacer usando el sentido contrario de la ruta no oxidativa.
Metabolismo del glucógeno Si la glucosa llegara a estar libre en la célula, la concentración sería tan alta que se lisaría. El glucógeno sirve para acumularla, y se encuentra principalmente en hígado y músculo. En el hígado sirve para liberarla en forma de glucosa a la sangre, en el músculo es de uso propio.
Degradación - Glucogeno fosforilasa (GF): no hidroliza, rompe por enlaces fosfato. Requiere de piridoxal fosfato. Rompe enlaces de 1 en 1 empezando por los extremos no reductores. n Glucógeno  glu1P + n-1 glucógeno Es el enzima más importante de la regulación, pero no es suficiente. Se detiene 4 residuos antes de un enlace 16. Luego actúa una transferasa, que pasa 3 glucosas de la ramificación a la cadena principal, dejando el enlace 16 más expuesto. Luego una -1,6-glucosidasa lo hidroliza, liberando una glucosa. Este proceso se repite sucesivamente.
Síntesis - Glucógeno sintasa (GS): UDPglucosa + n glucógeno  UDP + n+1 glucógeno crea enlaces 14. Necesita de UDPglucosa, que consume energía de un UTP y se realiza por la UDP-glucosa pirofosforilasa. Luego una pirofosfatasa tiene que hidrolizar los PPi. Este enzima solo añade glucosas a una cadena preexistente, no puede comenzarla.
- - Glucogenina: es autocatalítica. Tiene dos subunidades con residuos de tirosina a los que se van añadiendo glucosas hasta tener una cadena de 8. Se necesitan 16 UDPglu y se liberan 16 UDP. Dejan extremos no reductores libres, por lo que puede actuar la glucógeno sintasa.
Enzima ramificante: transfiere un bloque de unos 7 residuos a una hebra mediante enlace 16. Rompe un enlace 14 para formarlo.
Regulación del metabolismo del glucógeno Degradación GF es alostérico y también se regula por fosforilación, con consecuencias diferentes en músculo e hígado. El enzima encargado de fosforilar a GF es GSFK (Glucóceno Sintasa Fosforilasa Quinasa). Es una proteína quinasa dependiente de calcio y calmodulina, una CaMK. Es una proteína tetramérica que se puede activar por dos vías: - Ca2+: se une a la calmodulina y cambia la conformación, haciéndola parcialmente activa.
PKA: fosforila la subunidad , y activa el enzima parcialmente. Si se activna ambos tenemos la proteína activa.
Tanto en músculo como en hígado se produce esta doble regulación, pero bajo que circunstancias se activa es distinto: - Hígado: en situación de glucosa paja se activa PKA, y en situaciones de estrés la adrenalina conduce a la liberación de calcio por medio de la ruta de los fosfatidil inositoles.
Músculo: durante la contracción muscular se libera calcio, y en esta caso la adrenalina activa la PKA.
Síntesis La GS responde a los estímulos opuestos que la GF. Hay 11 proteínas capaces de fosforilar este enzima: PKA, PKC, CaMK, GSK3… En el hígado si hay insulina se acumula glucógeno, se inactivan las fosforilasas, por lo que GS no asta fosforilasa y esta activa. Si no hay insulina, lo contrario.
La PP1, enzima que defosforila, tiene moduladores alostéricos, la glucosa y glucosa 6P y insulina la activan, y el glucagón y la adernalina la inactivan.
- Activa: Cuando glu , hay insulina. Se une a ella una proteína fosforilada que le permite unirse al glucógeno.
Inactiva: en situaciones de estrés se une a ella un inhibidor que también tiene que estar fosforilado.
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