GM- Tema 5. Malalties neurodegeneratives (2015)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2015
Páginas 6
Fecha de subida 15/03/2016
Descargas 4
Subido por

Vista previa del texto

mfiguls GM- Tema 5 4/3/15 TEMA 5. MALALTIES NEURODEGENERATIVES 5.1. MALALTIA DE HUNTINGTON, 5. 2. ALZHEIMER 5.3. PARKINSON Es deuen a l’acumulació de productes tòxics en les neurones durant tota la vida, fins que arriba un punt en què es manifesta la patologia, però sempre en adults 5.1. MALALTIA DE HUNTINGTON (COREA DE HUNTINGTON) OMIM 143100 Malaltia neurodegenerativa amb alteracions motores, psiquiàtriques i cognitives • • Afectació còrtex cerebral, especialment el cos estriat Herència autosòmica dominant de manifestació a l’adult. Presenta Anticipació.
• • Prevalença 1/15.000 Inici: edat adulta (10% casos abans 20 anys) • Mort cel·lular selectiva en el SNC. Trastorn del moviment (corea) lentament progressiu..
Afectació funcions intel·lectuals, incapacitat, demència, mort • GEN: HTT (HD) . locus 4p16.3 • PROTEÏNA: Huntingtina • MUTACIÓ DINÀMICA: expansió triplet CAG.
Expansió de transmissió paterna • Diagnòstic molecular DNA: Detecció directa del nombre de triplets 5.1.1.Manifestacions clíniques • • • • Malaltia neurodegenerativa que afecta principalment al cos estriat del cervell. Mort cel·lular selectiva i progressiva al SNC Anticipació Homozigot i heterozigot tenen igual fenotip= DOMINÀNCIA COMPLETA Manifestació a l’edat adulta. Edat inici variable entre 30-60 anys (50% als 50 anys) - Duració: 15-20 anys - Trastorns memòria, capacitat de concentració disminuïda - Ansietat. Corea: moviments involuntaris, sacseigs de la cara i extremitats.
Comportament agressiu - Deteriorament intel·lectual profund. Demència.
Mort de l’individu Manifestació juvenil (Forma juvenil).
Inici abans dels 20 anys.
- Rigidesa, demència progressive greu associada a crisis epil·lèptiques.
Mort de l’individu - Duració: 10-15 anys 1 GM- Tema 5 mfiguls La malaltia comença amb pèrdues de memòria i desorientació i després moviments involuntaris de la corea.
5.1.2. GEN HTT (HD) - Locus 4p16.3 Presència triplet (CAG) ( 6-30-35) repeticions en tàndem. En el primer exó del gen Aquest triplet CAG codifica Glutamina 5.1.3 PROTEÏNA: HUNTINGTINA (HTT) Seqüència poliglutamina (6-30-35 glutamines). Segons el nombre de glutamines estarà afectada o no.
67 exons, 169 kb del DNA, proteïna 3141 aa 5.1.4. MUTACIÓ DINÀMICA.
Expansió del nombre de repeticions del triplet CAG (1er exó) • • • Individus normals:5-35 repeticions CAG Individus afectats: 36- més de 100 repeticions CAG Forma juvenil: es pot presentar amb més de 60 repeticions. No és segur que es presenti.
El nombre de repeticions te relació amb l’anticipació 2 GM- Tema 5 mfiguls Proteïna mutada: - Expansió de la seqüència poliglutamines (pe: seqüència de 100 glutamines seguides a la proteïna) Adquisició d’una nova funció deletèria per la cèl·lula: disfunció neuronal, formació d’agregats intracel·lulars. Mort cel·lular RNA portador de l’expansió - RNAm portador de ≥ repeticions CAG pot tenir efectes tòxics TIPUS D’AL·LELS • • • • • NORMALS: 26 o menys repeticions CAG INTERMEDIS: 27-35 repeticions CAG (risc de transmetre la mutació per expansió, sempre si són barons) MUTANTS: 36 o més repeticions CAG MUTANTS DE BAIXA PENETRÀNCIA: 36-38 repeticions CAG, pot ser que no manifestin els símptomes de la malaltia MUTANTS DE PENETRÀNCIA COMPLETA: ≥40 repeticions CAG. Segur que tindran la malaltia.
5.1.5. Diagnòstic molecular Mitjançant PCR, es poden detectar el nombre de repeticions.
5.1.6.Funcions de la proteïna huntingtina HUNTINGTINA NORMAL S'expressa en la majoria de les cèl·lules del cos durant el desenvolupament amb alta expressió a testicle i a cervell adult. S’ha detectat en nucli, mitocondris, reticle endoplasmàtic, golgi, cos neuronal, dendrites i sinapsis Interacciona amb moltes proteïnes: factors de transcripció, complexes sinàptics, proteïnes del citoesquelet i de la membrana plasmàtica Funció en el manteniment i la funció neuronal Inhibeix apoptosi per unió directa a caspasa3 HUNTINGTINA MUTADA Portadora de 36-120 glutamines Forma agregats entra ella i altres proteïnes, que s’acumulen a l’interior de les neurones 3 GM- Tema 5 mfiguls Els agregats estan formats per fragments de la proteïna truncada generada per proteases No esta clar si aquests agregats son patogènics o son el resultat d’una resposta per protegir a la cèl·lula En proteïnes portadores de una seqüència de poli-glutamines, el pas de la forma soluble a la formació d’agregats es depenent del temps.
La proteïna mutada pot afectar la funció dels mitocondris, alterar el reciclatge de vesícules, alterar el transport axonal i incrementar l’autofàgia.
RNA PORTADOR DE L’EXPANSIÓ. També podria tenir un efecte tòxic per les cèl·lules Model de patogènesi intracel·lular originada per la proteïna HTT mutada La proteïna, com que porta la cua amb mes glutamines, agafa una conformació alterada, el que indueix la transmissió de factors neurotròpics. A continuació és trencada en fragments. Aquests, es poden associar (oligòmers) o estar en forma de monòmers i impedeixen que el proteosoma elimini proteïnes, i interacciona amb altres proteïnes, que formaran agregats. La proteïna també entra al nucli, interferint en la síntesi de factors neurotròpics i també interacciona amb el mitocondri. Totes aquestes funcions duen a la mort la cèl·lula i serien responsables de la patologia.
Aquest és un model per explicar la patologia. Però pot canviar.
5.1.7. Herència AUTOSÒMICA DOMINANT amb Dominància completa: el fenotip de l’heterozigot és igual al de l’homozigot.
- MUTACIÓ DINÀMICA. El nombre de repeticions pot variar en cada transmissió. Tant d’una generació a l’altre com dins d’una mateixa generació - ANTICIPACIÓ: La forma juvenil pot aparèixer a partir de 60 repeticions CAG 4 GM- Tema 5 mfiguls 5.1.8. Consell genètic 1. Diagnòstic presimptomàtic • • • • • • • Es tècnicament possible Ha de ser molt cuidadós És incert en els individus amb 35-38 repeticions El 70% dels possibles portadors no ho volen saber. Perquè s’està donant el diagnòstic d’una mutació sense tractament.
És un diagnòstic presimptomatic sense tractament mèdic S’ha de ser molt cuidadós en el sentit de que la detecció precoç ha precipitat suïcidi o internament psiquiatric en l’1% dels casos S’aplica a individus amb un 50% de probabilitat d’haver heretat la mutació Solen optar al diagnòstic presimptomàtic: • • individus joves abans de formar una família individus que han arribat a l’edat en que haurien d’haver presentat els primers símptomes i aquests encara no han aparegut La següent corba indica la probabilitat que te un portador de l’al·lel mutat de manifestar la malaltia a mida que avança l’edat. Si té 70 anys té una probabilitat de 1de manifestar la malaltia.
2. Diagnòstic prenatal (CONSELL GENÈTIC) à Càlcul del risc per la descendència - El risc teòric per el fill d’un afectat és del 50% S’han de conèixer les repeticions que porta el pare • • El fill d’una dona portadora d’al·lel intermedi no té un risc incrementat. En dones no s’expandeix El fill d’un home portador de l’al·lel intermedi pot tenir risc d’heretar la mutació (expansió a l’espermatogènesi) El diagnòstic prenatal es fa a partir de líquid amniòtic o mostres de vellositats coriòniques 5 GM- Tema 5 mfiguls Problemes en el diagnòstic prenatal: Casos en que un dels progenitors té un 50% de risc de portar l’al·lel mutat però no vol saber si és portador.
1. La mare vol conèixer si el futur fill pot ser portador de la mutació, el pare no ho vol conèixer 2. Ambdós progenitors volen conèixer si el futur fill no es portador del possible al·lel mutat S’utilitzen marcadors polimòrfics de lligament amb el cromosoma on es troba el gen HTT per detectar si el fetus és portador de l’al·lel normal. à TEST D’EXCLUSIÓ En aquest cas, el nen II1 no té risc d’estar afectat. En canvi el III.2 té un alt risc però no podem saber si estarà afectat el 100% segurs.
S’aconsella que només a partir dels 18 anys els individus amb risc poden decidir si es faran el test Alzheimer i Down no surten, però mirar-les.
6 ...