Tema 6.1 (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Tecnologia farmaceutica I
Año del apunte 2016
Páginas 33
Fecha de subida 20/06/2017
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profesor Manuel

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    Tema  6:  Soluciones  orales     Definiciones  y  clasificación  general   Las  disoluciones  son  sistemas  dispersos  homogéneos.     Sistema:  espacio  limitado  o  cantidad  definida  de  sustancias  objeto  de  observación  y  experimentación.   Fase:  parte  homogénea  del  sistema  bien  diferenciada  del  resto.   -­‐  Sistemas  simples:  monofásicos.   -­‐  Sistemas  dispersos:  compuestos  por  varias  fases.   Un  sistema  puede  ser  tangible  (puedo  percibirlo  por  los  sentidos)  o  intangible  (no  se  percibe  por  los  sentidos).     Clasificación  de  Stäudinger   En  función  del  número  de  átomos  por  partícula.   Emulsión:  dispersión  de  líquido   en  líquido.   Las  dispersiones  de   macromoléculas  son  disoluciones   coloidales.     El  efecto  Tyndall  es  el  efecto  de   dispersión  de  luz.     Si  hablamos  de  partículas   totalmente  invisibles  (partículas  <   1nm)  son  disoluciones.  Sus   componentes  solo  se  separan   mediante  diálisis,  no  por   filtración.       Sistemas  dispersos  homogéneos:  disoluciones   La  importancia  de  la  disolución  de  fármacos  reside  en  que  desde  el  punto  de  vista  biofarmacéutico  condiciona   la  biodisponibilidad  por  distintas  vías  de  administración  à  eficacia  terapéutica.     Es  muy  difícil  trabajar  con  moléculas  insolubles  en  agua.   Si  es  muy  liposoluble,  se  puede  unir  a  las  proteínas  plasmáticas  y  metabolizarse  o  eliminarse.     Condiciona  el  perfil  toxicológico.  La  toxicocinética  es  la  velocidad  con  la  que  se  absorbe  un  tóxico,  que   depende  de  la  solubilidad.     Desde  el  punto  de  vista  farmacotécnico,  condiciona  las  posibilidades  de  formulación  en  las  diferentes  formas   farmacéuticas.     La  solubilidad  condiciona  la  forma  farmacéutica  que  elegimos,  la  dosificación  final  y  la  vía  de  administración.   Finalmente  condiciona  la  viabilidad  de  la  molécula.       Componentes  de  una  disolución   1.   Disolvente:  componente  mayoritario.  Se  identifica  con  el  subíndice  1.  Puede  ser  líquido,  gas  o  sólido.  En   farmacia  destaca  el  líquido,  especialmente  el  agua.     2.   Soluto:  componente  minoritario.  Puede  ser  sólido,  líquido  o  gas.  En  farmacia  destacan  los  líquidos  y   sólidos.   3.   Cosolvente:  es  un  coadyuvante  de  la  disolución.  Mezclado  con  el  disolvente  mejora  la  solubilidad  del   soluto.       Clasificación  de  los  tipos  de  soluciones   En  función  del  grado  de  interposición  de  las  fases:   -­‐  Disoluciones  completas:  interposición  total  de  fases.  Por  ejemplo,  los  jarabes  (azúcar  en  agua).   -­‐  Disoluciones  incompletas:  interposición  parcial.  Por  ejemplo,  dispersiones  de  macromoléculas,  de  proteínas,   extractos  (la  disolución  no  es  total),  etc.     En  función  de  la  concentración  de  soluto:   -­‐  Disoluciones  no  saturadas.     1       -­‐  Disoluciones  saturadas:  hemos  alcanzado  el  límite  de  solubilidad.   -­‐  Disoluciones  sobresaturadas:  hemos  sobrepasado  el  límite  de  solubilidad,  lo  que  sobra  queda  precipitado.     Solubilidad,  coeficiente  de  solubilidad  o  concentración  a  saturación   Concentración  máxima  que  es  capaz  de  alcanzar  un  soluto  en  un  determinado  disolvente  de  propiedades  FQ   definidas  (pH,  constante  dieléctrica,  parámetro  de  solubilidad),  a  una  cierta  temperatura.       Modos  de  expresar  la  solubilidad:   -­‐  Porcentaje  p:p  (g/100g)   -­‐  Porcentaje  p:v  (g/100ml)   -­‐  Unidades  peso/volumen  (microg/ml,  mg/ml,  mg/l,  etc)   -­‐  Molaridad  (M)  (número  de  moles  soluto/l)   -­‐  Molalidad  (m)  (número  de  moles  soluto/kg)   -­‐  Fracción  molar  (X)  (número  de  moles  soluto  /  número  de  moles  totales)   -­‐  Partes  de  disolvente  /  1  parte  de  soluto   En  la  Farmacopea  viene  expresado  en  partes  de  disolvente  (ml)  por  1  parte  (g)  de  soluto.     Velocidad  de  disolución   Cinética  o  rapidez  con  la  que  un  soluto  es  capaz  de  alcanzar  la  saturación  en  un  determinado  disolvente  de   propiedades  FQ  definidas  a  una  cierta  temperatura  y  bajo  unas  determinadas  condiciones  hidrodinámicas  de   agitación.     Si  un  soluto  se  pulveriza,  su  velocidad  de  disolución  es  mucho  mayor  que  si  las  partículas  son  más  grandes.  La   superficie  de  contacto  con  el  disolvente  es  mayor.  Sin  embargo,  su  solubilidad  es  la  misma,  aunque  tarde  más   o  menos  tiempo  en  alcanzarse.     Si,  por  ejemplo,  aumentamos  la  temperatura,  podemos  aumentar  la  solubilidad.  Pero  no  se  puede  aumentar   solo  el  Cs,  porque  se  aumentaría  también  la  velocidad  de  disolución.     Velocidad  intrínseca  de  disolución   Velocidad  de  disolución  de  sustancias  puras  tras  su  compactación,  manteniendo  constantes  las  condiciones   de  área  superficial.  Se  hace  en  condiciones  estandarizadas  de  superficie.  Se  hace  algo  similar  a  un  comprimido   para  mantener  constante  la  superficie.     Teoría  de  Noyes-­‐Whitney:   !" !#  =  K  ·∙  S  ·∙  (Cs  –  Ct)   dC/dt  à  velocidad  de  disolución   si  estamos  a  Ct  muy  cerca  de  la  concentración  de  saturación  (Cs),  la  velocidad  de  disolución  disminuye.     Las  condiciones  SINK  son  en  las  que  estamos  muy  alejados  del  coeficiente  de  solubilidad.  En  este  intervalo  de   concentraciones  es  cuando  son  válidos  los  estudios  de  velocidad  de  disolución.     Etapas  del  proceso  de  disolución   Objetivo:  tener  una  partícula  o  molécula  de  soluto  interpuesta  en  el  seno  del   disolvente.     a)   Vencimiento  de  las  fuerzas  cohesivas  del  soluto  (2):  W2,2   b)   Separación  de  las  moléculas  del  disolvente  (1)  y  creación  de  huecos:  W1,1.   Es  un  proceso  energéticamente  desfavorable  porque  hay  que  aportar   energía,  no  es  espontáneo.   c)   Interposición  de  moléculas  del  soluto  en  el  disolvente:  solvatación.  Es  un   proceso  exotérmico,  se  libera  energía.  W1,2.     Trabajo  neto  total:  WT  =  W2,2  +  W1,1  –  2W1,2   Si  el  trabajo  neto  total  es  positivo,  tenemos  un  proceso  endotérmico,  hay   que  aportar  energía.  No  es  un  proceso  espontáneo.  Cuanto  mayor  sea  el   trabajo,  más  difícil  será  disolverlo.   Si  el  trabajo  neto  total  es  negativo,  tenemos  un  proceso  exotérmico,  se   libera  energía.  Es  un  proceso  espontáneo.         2       A  un  soluto  líquido,  se  aplican  las  calorías  necesarias  para  que  se  disuelva  (entalpía  de  mezcla)  y  tenemos  una   disolución.     Si  el  soluto  es  sólido,  primero  debe  fundirse,  hay  que  aplicar  la  energía  (entalpía  de  fusión)  para  que  pase  a   líquido.  Luego  se  disuelve  con  la  entalpía  de  mezcla.       Soluto  líquido:   DHD  =  DHM       DSD  =  DSM     Soluto  líquido:   DHD  =  DHF  +  DHM     DSD  =  DSF  +  DSM     Una  reacción  química  espontánea  hace  que  la  entropía  global  del  universo  aumente  por  la  energía  libre  de   Gibbs.   DGD  =  DHD  -­‐  TDSD  à  DGD  =  -­‐RTlnX2   La  solubilidad  expresada  en  fracción  molar  (X)  es  directamente  proporcional  a  la  energía.     La  sacarosa  se  disuelve  en  agua  fría  porque  desprende  energía  que  proviene  de  la  entropía.     La  energía  libre  de  Gibss:   DGD  =  DGF  +  DGM   la  energía  completa  de  la  disolución  es  la  energía  de  fusión  más  la  de  la  mezcla.  Si  el  resultado  es  positivo,  el   proceso  no  es  espontáneo.  Si  es  negativo,  sí  es  espontáneo  porque  es  un  proceso  exotérmico.     La  energía  libre  de  fusión  siempre  es  negativa  por  el  equilibrio  entre  la  entalpía  de  fusión  menos  la  entropía   de  fusión.  La  sacarosa  se  desorganiza  su  estructura  y  aumenta  la  entropía.     DGF  =  DHF  -­‐  TDSF        -­‐                +                  +     Interacciones  soluto-­‐disolvente:   El  proceso  de  disolución  es  agresivo,  el  disolvente   ataca  al  soluto  para  disolverlo.   Los  enlaces  iónicos  y  electrovalentes  tienen  una   energía  de  enlace  muy  alta.  Si  prevalecen  estos,   necesitamos  un  disolvente  muy  potente,  de   constante  dieléctrica  muy  elevada,  como  el  agua,   que  disuelve  el  NaCl.     El  enlace  covalente  tiene  aproximadamente  la   mitad  de  energía  que  el  enlace  iónico.     Las  fuerzas  de  Van  der  Waals  y  otras  atracciones   intermoleculares  tienen  menor  energía  de  enlace.       Mecanismos  de  solubilización  de  los  disolventes  polares   1.   Reducción  de  fuerzas  de  enlace  en  moléculas  con  iones  de  carga  opuesta:  el  agua  disminuye  las  fuerzas  de   enlace,  de  manera  que  el  soluto  empieza  a  desorganizarse  y  se  divide  en  sus  iones.   2.   Ruptura  de  enlaces  covalentes  de  electrolitos  fuertes  por  reacción  ácido  base:  un  ácido  orgánico  tiene   escasa  interacción  con  el  agua.  Un  ácido   fuerte  sí  se  disuelve,  el  agua  primero  los  ioniza   y  después  los  separa.  Con  bases  fuertes   también  reacciona  (sosa).   3.   Solvatación  de  moléculas:  el  agua  interacciona   de  forma  despreciable  con  un  ácido  orgánico,   pero  puede  interaccionar  bien  con  la  sal  de  un   ácido  orgánico,  como  el  palmitato  sódico.  Lo   ioniza  primero  y  luego  lo  solvata.  Sin  embargo,   el  ácido  palmítico  es  escasamente  soluble  en   agua.  Muchas  veces  se  trabaja  con  ésteres.       3       Disolventes  utilizados  en  Farmacia   Características:   -­‐  Baja  toxicidad   -­‐  Elevada  estabilidad   -­‐  Económicos   -­‐  Fácil  manejo:  no  explosivo,  no  inflamarse,  no  tóxico,  etc.   -­‐  Bajo  impacto  medioambiental:  fácil  eliminación  de  residuos.   -­‐  Versatilidad:  disolvente  de  distintos  compuestos.   Normalmente  se  usa  el  agua,  que  es  de  los  disolventes  más  polares  (hidrófilo).     El  etanol  y  metanol  (semipolares)  se  usan  para  disolver  resinas,  alcaloides  y  barbitúricos.     Los  solutos  apolares  se  utilizan  para  disolver  sustancias  muy  lipófilas.     Disoluciones  ideales  y  disoluciones  reales   Una  disolución  ideal  es  aquella  en  la  cual  solamente  se  tiene  en  cuenta  el  proceso  de  fusión.  Se  asume  que  la   entalpía  de  mezcla  es  0.  La  interacción  entre  soluto  y  disolvente  es  despreciable.     DHD  =  DHF  -­‐  DHM   Suponiendo  que  DHM=0     DHD  =  DHF   i X2  à  solubilidad  ideal  del  soluto  (2)  expresada  en  fracción  molar   A  mayor  entalpía  de  fusión,  menor  solubilidad.   Ecuación  de  Clausius-­‐Clapeyron  modificada:   Linealización:       Si  se  representa  una  recta  con  ln  X  y  1/T,  la  pendiente  es  la  entalpía  de  fusión.  La  ordenada  en  el  origen  es  la   temperatura  de  fusión.   En  la  práctica  podemos  acceder  al  dato  de  entalpía  y  entropía  de   fusión.  En  calorimetría  diferencial  de  barrido  (DSC)  consiste  en  un   pozillo  con  la  sustancia.  Se  mete  en  horno  y  se  miden  las  calorías  que   se  desprenden  o  absorben.  Aparece  una  gráfica  (termograma)  que  con   respecto  a  la  temperatura  se  ve  el  desprendimiento  o  absorción  de   energía.  El  pico  endotérmico  o  exotérmico  que  aparece  es  la   temperatura  de  fusión.  El  área  debajo  del  pico  da  la  entalpía  de  fusión.       Ejemplo:  cálculo  de  la  solubilidad  ideal  del  naftaleno  a  20ºC.   Datos  obtenidos  por  DSC:  TF  =  80ºC   DHF  =  4500  cal(mol     Si  calculamos  la  solubilidad  con  esta  fórmula  nos  sale  4,8·∙10-­‐4,  pero  si  lo  hacemos  experimentalmente,  en   agua  es  4,4·∙10-­‐6  y  en  etanol  7,7·∙10-­‐5.  Esto  es  porque  no  es  una  disolución  ideal.  Las  limitaciones  de  las   disoluciones  ideales:   -­‐  No  se  tiene  en  cuenta  el  disolvente.   -­‐  Se  asume  que  a  temperaturas  superiores  a  la  temperatura  de  fusión  el  soluto  está  fundido  y  es  miscible  en   el  disolvente  a  cualquier  proporción.   En  disoluciones  ideales  no  se  tiene  en  cuenta  la  interacción  soluto-­‐disolvente,  solo  se  tiene  en  cuenta  la  fusión   del  soluto.  La  solubilidad  ideal  se  define  en  función  de  la  temperatura  de  fusión  y  la  entalpía  de  fusión  del   soluto.     La  sulfadiazina  da  lugar  a  disoluciones  muy  alejadas  de  la  ideal  porque  juegan  un  papel  muy  importante  las   interacciones  soluto-­‐disolvente.     Disoluciones  reales   La  entalpía  de  mezcla  no  se  desprecia.   DHD  =  DHF  -­‐  DHM   DHM¹0     4       Las  disoluciones  reales  se  explica  por  la  ecuación  de  Hildebrand.   Introducimos  el  término  de  corrección  que  se  conoce  como  la  actividad  del  soluto  en  la  disolución.     a2  =  X2  ·∙  g2   g2  =  coeficiente  racional  de  actividad.  En  soluciones  ideales  sería:  g  =  1  y  a2  =  X2i   X2  =  solubilidad  del  soluto     Posibles  situaciones:     lnX2  =  lnX2i  -­‐  lng2   •  Ln  g2  =  0  à  disolución  ideal   •  Ln  g2  ¹  0  à  disolución  real   o  Ln  g2  >  0  à  Disolución  regular  o  normal   o  Ln  g2<  0  à  Disolución  solvatada     La  máxima  solubilidad  que  vamos  a  poder  tener  es  la  solubilidad  ideal.       Cálculo  del  coeficiente  racional  de  actividad:   V2  =  volumen  molar  del  soluto  considerado  como  líquido  súper  enfriado   f  =  fracción  de  volumen  de  disolvente  (V1X1  /  (V1X1  +  V2X2)   Wt  =  W1,1  +  W2,2  –  2W1,2     La  energía  de  interacción  soluto-­‐disolvente  (W1,2)  es  aproximadamente  igual  a  la  media  geométrica  de  las   energías  cohesivas  de  soluto  y  disolvente:     Esto  lo  ponemos  en  la  ecuación  de  Wt  y  obtenemos  el  cuadrado  de  una  diferencia.         Parámetro  de  solubilidad  (d):  raíz  cuadrada  de  la  energía  cohesiva  necesaria  para  mantener  unidas  las   moléculas  que  forman  un  compuesto.   Disolvente:  ÖW1,1  =  d1   Soluto:  ÖW2,2  =  d2   WT  =  (d1  –  d2)2       Ecuación  de  Hildebrand  desarrollada:   La  solubilidad  es  igual  a  la  solubilidad  ideal  +  ln  g2     Posibles  situaciones:   -­‐  d1  »  d2  à  ln  g2  à  0  à  ln  X2  »  ln  X2i   -­‐  d1  ¹  d2  à  ln  g2  >  0  à  ln  X2  <  lnX2i   Tenemos  tablas  con  los  parámetros  de  solubilidad  y   volúmenes  molares  de  sólidos  y  líquidos.     Se  ve  qué  parámetros  de  solubilidad  se  parecen  más  entre   solutos  y  disolventes.  Se  puede  predecir  en  qué  disolventes   será  soluble  una  molécula  nueva.     El  paracetamol  es  muy  soluble  en  jarabe  y  etanol,  pero  no   en  agua.       Factores  que  afectan  a  la  solubilidad  de  un  fármaco   §  Dependientes  del  medio  de  disolución  (disolvente):   -­‐  Temperatura       5       -­‐  Constante  dieléctrica  (criterio  de  Paruta)  y  parámetro  de  solubilidad   -­‐  pH   §  Dependientes  de  la  naturaleza  del  soluto:   -­‐  Grado  de  cristalinidad   -­‐  Polimorfismo     §  Dependientes  de  la  interacción  soluto-­‐disolvente:   -­‐  Fuerzas  intermoleculares  del  soluto  y  del  disolvente   -­‐    Interacción  con  aditivos  o  sustancias  extrañas     Temperatura     Sabiendo  la  solubilidad  a  una  temperatura,  podemos  conocer  la  solubilidad  a  otra  temperatura.   Normalmente,  al  aumentar  la  temperatura,  la  solubilidad  aumenta,  pero  depende  de  la  entalpía  de   disolución.     Si  la  entalpía  es  mayor  de  0,  cuanto  más  calentemos,  más  se  disuelve.  Si  es  negativa,  es  un  proceso   exotérmico  (desprende  energía).  Estas  sustancias  son  más  solubles  en  agua  fría,  porque  el  sistema  está   intentando  desprender  la  energía  que  le  sobra.   Un  caso  particular  es  si  la  entalpía  de  disolución  está  próxima  a  0.     Si  se  representa  la  solubilidad  frente  a  la  temperatura,  los  procesos  endotérmicos  ascienden  en  la  gráfica.   Cuanto  mayor  es  la  temperatura,  mayor  es  la  solubilidad.     El  NaCl  es  independiente  de  la  temperatura,  no  se  modifica  su  solubilidad  si  se  calienta  o  se  enfría.  Esto  es   porque  la  entalpía  de  disolución  es  cercana  a  0.  La  entalpía  de  disolución  es   la  entalpía  de  sublimación  menos  la  de  hidratación.  El  Na  y  Cl  son  gases,  por   eso  tiene  que  sublimar.  La  entalpía  neta  de  sublimación  es  casi  igual  que  la   de  hidratación,  por  eso  la  entalpía  de  disolución  es  prácticamente  0.     El  NaOH,  al  disolverse  en  agua,  se  desprende  energía,  porque  tiene  una   entalpía  negativa.     El  Na2SO4·∙10H2O,  a  partir  de  una  cierta  temperatura  pasa  de  ser  un  proceso   endotérmico  a  exotérmico.       Constante  dieléctrica  (criterio  de  Paruta)   La  contante  dieléctrica  es  una  propiedad  física  condicionada  por  atracciones  o  repulsiones  interatómicas  del   disolvente  y  da  su  capacidad  de  separar  electrolitos  en  iones.       En  el  criterio  de  Paruta  se  hizo  un  experimento  en  el  que  se  intentaron  disolver  distintos  principios  activos.     Se  representa  la  contante  dieléctrica  frente  a  Cs.  Hay  una  curva  con  un  pico  de   máxima  solubilidad.  Este  pico  se  corresponde  con  la  constante  dieléctrica  en  la  que   será  soluble  el  soluto.   Requerimiento  dieléctrico:  valor  de  constante  dieléctrica  que  requiere  un  fármaco   para  disolverse  a  concentración  máxima.       Regla  de  Paruta  de  la  aditividad  de  la  constante  dieléctrica:  eR   V1  ·∙  e1  +  V2  ·∙  e2  =  (V1  +  V2)  ·∙  eR   Hay  una  relación  directa  entre  el  parámetro  de  solubilidad  y  la  constante  diléctrica.     Ecuación  de  Paruta  que  relaciona  la  constante  diléctrica  y  el  parámetro  de  solubilidad  a  25ºC:   d  =  0,22  ·∙  e  +  7,5     pH   Ecuación  de  Henderson-­‐Hasselbalch  para  ácidos  y  bases  débiles:     Si  sabemos  que  el  pKa  de  un  fármaco  es  4,  ¿se  disuelve  mejor  a  un  pH  superior  o  inferior  al  pKa?         6       La  solubilidad  total  de  un  electrolito  débil  tiene  siempre  un  equilibrio,  con  una  parte  ionizada  y  otra  no   ionizada.  La  solubilidad  total  es  igual  a  la  solubilidad  sin  ionizar  (S0)  más  la  solubilidad  de  la  forma  ionizada  (Si).   ST  =  S0  +  Si     La  solubilidad  total  de  la  molécula:   [A-­‐]  =  [AH]·∙10(pH-­‐pKa)   ST  =  [AH]  +  [A-­‐]  =  S0  +  Si   ST  =  S0  +  S0  ·∙  10(pH-­‐pKa)     Si  pH  <  pKa  à  ST  <  2S0   Si  pH  =  pKa  à  ST  =  2S0   Si  pH  >  pKa  à  ST  >  2S0     A  pH  por  encima  de  pKa,  la  solubilidad  aumenta.   Un  fármaco  con  pKa=4,  se  disuelve  mejor  en  el  instestino,  que  tiene  un  pH=5,5,  no  en  el  estómago,  cuyo   pH=2.     Ejemplo  de  aplicación:   pKa  de  un  p.a.=  6,5   Si  tenemos  un  pH=5  <  pKa  à  %  ionizado  =  3%   Si  tenemos  un  pH=6,5=pKa  à  %  ionizado=50%   Si  tenemos  pH=8  >pKa  à  %  ionizado  =  96,9%     Cuando  el  pH  es  mayor  que  el  pKa,  se  solubiliza  mucho.   Para  ácidos  débiles,  la  máxima  solubilidad  es  a  pH  inferiores  a  pKa.       Grado  de  cristalinidad   Es  más  soluble  un  amorfo  (forma  no  cristalina)  que  un  cristal.  La  cristalización  es  un  proceso  espontáneo,  la   ruptura  de  los  cristales  no  es  un  proceso  espontáneo.  Los  cristales  son  formas  organizadas.  Son   termodinámicamente  más  estables,  y  por  lo  tanto,  mucho  más  insoluble.     La  cefazolina  sódica,  con  diferentes  porcentajes  de  agua,  forma  distintos  cristales.  Si  está  hidratada  con  5H2O,   da  cristales  muy  estables  y  su  solubilidad  es  muy  baja  y  es  endotérmico.  Si  solo  tiene  una  molécula  de  agua  de   hidratación,  los  cristales  son  más  débiles  y  menos  organizados.  Sigue  siendo  insoluble,  es  endotérmico.  La   cefazolina  sódica  paracristalina  es  más  soluble.  La  cefazolina  sódica  amorfa  tiene  una  alta  solubilidad,  es  muy   exotérmico.     Los  antibióticos  se  están  volviendo  resistentes  porque  la  gente  se  los  toma  mal.  No  se  está  dando  la   concentración  necesaria  para  matar  todos  los  microrganismos.     Si  se  da  a  un  paciente  la  cefazolina  con  cristales  hidratados,  la  solubilidad  es  muy  baja  y  se  crean  resistencias   graves.       Alotropismo  y  polimorfismo   Alotropía:  diferentes  tipos  de  enlaces  químicos  dando  distintas  unidades  moleculares.   Un  ejemplo  es  los  átomos  de  C  formando  la  estructura  del  diamante  con  enlaces  covalentes.  Si  tenemos   láminas  unidas  por  fuerzas  de  Van  der  Waals  tenemos  átomos  de  C  formando  la  estructura  del  grafito.     Polimorfismo:  diferentes  formas  cristalinas  (mismos  enlaces  pero  distinta  disposición  cristalina).  Hay   diferentes  ángulos.  Tenemos  sistemas  cúbicos,  rómbicos,  etc.     Sistemas  enantiotrópos:  P1  Û  P2  Û  P3   No  todos  los  polimorfos  tienen  la  misma  estabilidad,  normalmente  uno  es  más  estable,  hacia  el  que   evolucionan  los  demás  sistemas.  El  más  estable  es  el  menos  soluble.     La  manteca  de  cacao  tiene  6  morfos.     El  paracetamol  da  lugar  a  2  morfos,  uno  es  monoclínico  y  otro  ortorrómbico.  Las  diferencias  entre  ambos  son   muy  pequeñas,  no  tiene  repercusión  clínica.     Ocurre  con  muchos  otros  fármacos.         7       Fuerzas  intermoleculares  del  soluto  y  del  disolvente   El  disolvente  solo  será  capaz  de  disolver  al  soluto  si  es  capaz  de  superar  las  fuerzas  intermoleculares.     Interacción  con  aditivos  o  sustancias  extrañas   Solubilidad  de  electrolitos  ligeramente  solubles  en  agua:  AgCl  sólido  à  Ag+  +  Cl-­‐   Producto  de  solubilidad:  KPS  =  [Ag+][Cl-­‐]   Efecto  del  ion  común:  si  tenemos  un  electrolito  parcialmente  soluble,  con  un  ion  común  con  los  iones  de  unas   sal,  se  desplaza  el  equilibrio  haciendo  que  la  sal  precipite.   Solubilidad  de  principios  activos  no  iónicos  en  presencia  de  sales:  un  principio  activo  disuelto  en  agua,  si  se   añade  NaCl  puede  precipitar  porque  en  NaCl  es  tan  ávido  por  el  agua  que  le  quita  el  agua  al  principio  activo  y   precipita.  En  muchos  geles  echan  NaCl  como  espesante  porque  se  pone  un  polímero  gelificante  y  se  roba   egua  poniendo  sal.       Factores  que  afectan  a  la  velocidad  de  disolución   Todo  lo  que  afecta  a  la  solubilidad,  afecta  a  la  velocidad  de  disolución.  Cuanto  más  soluble  es  algo,  más  rápido   se  disuelve.  Afecta  a  la  biodisponibilidad  también.   •  Factores  que  afectan  a  la  solubilidad:  todos  los  factores  vistos  anteriormente.   Teoría  de  Noyes-­‐Whitney:  dC/dt  =  K  ·∙  S  ·∙  (Cs  –  Ct),  siendo  K  la  constante  de  velocidad  de  disolución.  Todos  los   ensayos  de  velocidad  de  disolución  se  hacen  en  condiciones  SINK.   •  Factores  dependientes  del  soluto:   o  Tamaño  de  partícula  y  superficie  específica:  cuando  un  principio  activo  se  pulveriza,  aumenta  la  superficie   de  contacto  entre  sólido  y  líquido  (superficie  específica,  en  cm2/g)  y  se  aumenta  la  velocidad  de  disolución.   Lotes  con  baja  solubilidad,  cuando  se  pulverizan  aumenta  mucho  la  biodisponibilidad.     •  Factores  relativos  a  las  condiciones  de  ensayo:   o  Temperatura:  condiciona  la  solubilidad   o  Viscosidad  del  medio   o  Características  hidrodinámicas  del  equipo:  condiciona  la  agitación   o  Velocidad  de  agitación   Influencia  de  las  condiciones  del  ensayo:   Factores  operacionales:   -­‐  Temperatura   -­‐  Viscosidad  del  medio   -­‐  Solubilidad  del  p.a.  Tenemos  que  alejarnos  de  las  condiciones  SINK.     -­‐  Burbujas  de  aire   -­‐  Geometría  sistema  agitador   -­‐  Geometría  del  recipiente   -­‐  Excentricidad  de  eje  de  agitación   -­‐  Nivelación  del  equipo   -­‐  Vibración   -­‐  Velocidad  de  agitación   Registran  la  temperatura  y  la  velocidad  exactas  en  tiempo  real.   La  agitación  influye  mucho  porque  si  tenemos  una  partícula  sólida  disolviéndose,  tenemos  una  capa  de   saturación  entorno  a  la  partícula.  Está  el  p.a.  a  saturación  (concentración  muy  elevada).  La  agitación   disminuye  la  capa  de  saturación.     •  Factores  relativos  a  la  formulación  galénica:   o  Forma  farmacéutica:  cápsula,  jarabe,  suspensión  no  tienen  la  misma  velocidad  de  disolución.   o  Formulación   o  Variables  farmacotécnicas  de  elaboración  de  la  formulación.  No  es  igual  que  tenga  una  cubierta  un   comprimido  o  que  no  la  tenga,  o  el  grado  de  compresión  del  comprimido.   o  Condiciones  de  reposición  del  medicamento:  hay  medicamentos  muy  sensibles  a  la  humedad  del   ambiente.  Si  captan  la  humedad,  disminuye  su  velocidad  de  disolución.  Ocurre  de  forma  similar  si  no  se   almacena  a  la  temperatura  que  se  debe,  geles  y  pomadas  se  endurecen.       8       Recursos  galénicos  para  la  solubilización  del  fármaco   1.   Modificación  química  de  la  molécula:  a  veces  se  puede  modificar  la  molécula  poniendo  grupos  hidrófilos,   como  OH,  NH2…  Pero  esto  puede  modificar  la  polaridad  de  la  molécula  y  su  unión  a  receptores.  Si  se   modifica  hay  que  hacer  estudios  de  solubilidad,  eficacia  y  biodisponibilidad.   2.   Incorporación  de  cosolventes:  según  la  ecuación  de  Hildebrand,   tenemos  una  gráfica  solubilidad  vs.  %  de  cosolvente.  Se  representa   la  solubilidad  de  la  molécula  desde  un  0%  de  cosolvente  hasta  el   100%  del  cosolvente.  Al  aumentar  la  proporción  de  cosolvente,   aumenta  la  solubilidad  con  un  cosolvente  dado.  Con  otro   cosolvente,  la  solubilidad  puede  disminuir  a  altas  concentraciones   de  cosolvente.  En  este  caso,  hay  una  zona  de  máxima  solubilidad   donde  el  cosolvente  se  comporta  de  forma  eficaz.  El  parámetro  de   solubilidad  de  soluto  y  cosolvente  son  muy  parecidos.  En  esta  zona   tenemos  la  zona  de  máxima  solubilidad  porque  se  hace  0  la   segunda  parte  de  la  ecuación  de  Hildebrand.  Si  tenemos  un   principio  activo  con  un  parámetro  de  solubilidad  inferior  al  del   agua,  usamos  un  cosolvente  con  un  parámetro  de  solubilidad   menor  que  el  del  principio  activo  y  menor  que  el  del  agua,  que   estabilizará  todos  los  parámetros  de  solubilidad.  El  parámetro  de   solubilidad  neto  de  soluto  y  disolvente  son  similares.     Ejemplo:  preparación  de  una  solución  acuosa  de  cafeína   d  (cafeína)  =  30   d  (agua)  =  48   Opción  A:  probar  como  cosolvente  la  glicerina  (d=36)   d(p.a.)=30  <d(cs)=36  <  d(agua)=48   Opción  B:  probar  como  cosolvente  el  etanol  (d=27)   d(CS)=27  <  d(p.a.)=30  <  d(agua)=48   (48  ·∙A)  +  (27·∙E)=(A+E)·∙30  à  A+E=100   3.   Incorporación  de  tensoactivos  y  posible  encapsulación:  los  tensoactivos  son  activos  frente  a  la  superficie.   Disminuye  la  tensión  superficial.  La  tensión  superficial  es  la  tensión  vectorial  que  se  produce  en  la   superficie  de  los  líquidos.  Su  mecanismo  de  actuación  es  que  tienen  una  parte  polar  y  otra  apolar.  Se   orientan  interponiéndose  en  la  superficie  del  líquido  y  disminuyendo  la  tensión  superficial.  El  palmitato   está  formado  por  un  resto  apolar  (ácido  graso)  y  un  Na  (resto  polar),  es  un  tensoactivo  (jabón).  Primero,  al   disminuir  la  tensión  superficial,  mejoran  la  humectabilidad  de  la  partícula  sólida  en  el  agua.  Además,   pueden  formar  estructuras  que  engloban  al  principio  activo  (lipófilo)  y  así  se  disuelve  en  el  agua.  Da  lugar  a   3  tipos  de  estructuras:   a)   Micela:  cuando  alcanza  una  concentración  determinada.  Son  termodinámicamente  estables.  Cuando   alcanzan  la  concentración  crítica  micelar.     b)   Emulsión:  tenemos  una  fase  acuosa  y  una  fase  oleosa  que  no  se  mezclan.  Es  termodinámicamente   inestable.  Se  puede  estabilizar  con  un  tensoactivo  que  tapiza  la  gotícula  de  fase  oleosa.  Impide  que  las   gotículas  se  unan  otra  vez.     c)   Liposoma:  están  formados  por  bicapas.  Se  engloban  sobre  sí  mismos  y  da  lugar  a  estructuras  esféricas   en  forma  de  bicapa.  La  cavidad  interna  es  lipófila,  donde  está  el  principio  activo.  Es   termodinámicamente  estable.     4.   Formación  de  complejos  de  inclusión  con  ciclodextrinas:  las  ciclodextrinas  son  estructuras  de  síntesis   obtenidas  a  partir  de  glucosa.  Son  glucopiranosas  que  se  unen  en  una  estructura  tronco-­‐cónica.  La  cavidad   interna  es  lipófila  y  es  hidrófila  la  superficie  externa.  Se  puede  encapsular  un  principio  activo  lipófilo   mediante  procedimientos  de  coprecipitación.     Ventajas  de  las  ciclodextrinas  frente  a  solventes  orgánicos:   -­‐  Menor  poder  irritante  en  formulaciones  parenterales,  tanto  i.v.  como  i.m.   -­‐  Menor  toxicidad  porque  no  se  absorben  por  las  membranas  biológicas.  Log  P-­‐hidrofilia  alto,  >1000Da,   elevado  número  de  átomos  de  O  à  absorción  casi  nula  a  través  de  membranas  biológicas.   -­‐  Menos  fenómenos  de  precipitación  de  principio  activo  tras  la  inyección  intravenosa  (más  resistentes  a  la   disolución  que  los  cosolventes)   -­‐  Pueden  usarse  en  formas  farmacéuticas  sólidas.       9       Si  tenemos  que  englobar  una  molécula  grande,  se  ponen  más  ciclodextrinas.  Se  usan  las  a,  b  y  g-­‐ ciclodextrinas,  según  tengan  5,  6  o  7  glucosas  ¿?.  Hay  otras  que  son  modificadas.  Para  la  aspirina  usamos   la  b-­‐ciclodextrina.  Para  la  hidrocortisona  necesitamos  una  g-­‐ciclodextrina.  Para  la  doxorubicina  usamos  la   g-­‐ciclodextrina.   Desventajas  de  las  ciclodextrinas:   -­‐  Son  muy  caras,  solo  se  usan  en  tratamientos  suficientemente  caros.   -­‐  Dependemos  de  un  proveedor  de  ciclodextrinas.     -­‐  Muchas  están  protegidas  por  patente,  solo  el  proveedor  con  la  patente  fabrica  las  ciclodextrinas.     -­‐  El  proceso  de  encapsulación  es  caro.  Se  hace  por  liofilización,  atomización,  etc.   5.   Incorporación  de  sustancias  liotrópicas:  son  sustancias  que  mejoran  la  interacción  entre  el  soluto  y  el   disolvente.  Si  el  disolvente  es  agua,  tenemos  compuestos  hidrótropos,  como  cafeína,  nicotinamida,  etc.  Si   se  toma  la  aspirina  con  agua,  se  absorbe  más.   6.   Formación  de  dispersiones  sólidas:  con  excipientes  se  pueden  hacer  más  solubles  por  técnicas  de   coprecipitación.   7.   Micronización:  se  aumenta  la  velocidad  de  disolución  y  aumenta  la  biodisponibilidad  de  manera  eficaz.  Se   pulveriza  la  sustancia  a  un  tamaño  de  partícula  muy  pequeño.  No  se  puede  usar  esto  si  tenemos  partículas   termosensibles  porque  este  proceso  aumenta  mucho  la  temperatura.             10       Elaboración  de  soluciones  orgánicas     Factores  de  formulación   §  Dosificación  de  principio  activo.   §  Solubilidad  del  principio  activo  y  de  los  excipientes  (si  nos  interesa  que  esté  disuelto  o  no):   -­‐  Selección  del  vehículo   -­‐  Utilización  de  cosolventes,  tensoactivos,  etc.   -­‐  pH  de  máxima  solubilidad,  pKa   -­‐  Parámetros  de  fabricación:  temperatura,  orden  de  adición  de  los  componentes,  etc.   §  Estabilidad  de  los  componentes:   -­‐  Rango  de  pH  de  máxima  estabilidad   -­‐  Factores  externos  (luz,  temperatura)   §  Estabilidad  de  la  formulación:   -­‐  Riesgo  de  precipitación,  crecimiento  cristalino  (los  cristales  pueden  ser  muy  pequeños  y  crecer  al  cabo  de   un  tiempo).   §  Calidad  organoléptica:  agentes  correctores  de  color,  sabor,  olor,  etc.     Esquema  del  proceso  de  fabricación   1.   Recepción  de  materias  primas:  las  materias  primas  llegan  al  almacén  de  recepción,  que  queda  en   cuarentena  hasta  que  control  de  calidad  lo  autoriza  como  apto.   2.   Pesada:  hay  balanzas  para  pequeñas  y  grandes  cantidades.   3.   Disolución  de  conservantes:  para  que  desde  el  principio,  la  disolución  tenga  los  conservantes  que  necesita.     4.   Disolución  de  activos   5.   Disolución  de  otros  excipientes   6.   Disolución  de  aromas  y  colorantes   7.   Ajuste  de  pH:  a  veces  se  hace  al  principio,  para  tener  el  entorno  adecuado  para  que  se  disuelva  el  p.a.   8.   Enrase:  con  una  toma  lateral  que  tiene  una  línea  de  enrase  el  tanque.   9.   Filtración   10.  Acondicionamiento  primario:  todos  aquellos  procesos  de  envasado  y  acondicionamiento  en  los  cuales  el   material  de  acondicionamiento  está  en  contacto  directo  con  la  formulación.  Botella  en  la  que  se  mete  el   jarabe,  comprimidos,  blíster  para  comprimidos.   11.  Acondicionamiento  secundario:  todos   aquellos  procesos  de  envasado  y   acondicionamiento  en  los  cuales  el   material  de  acondicionamiento  no  está   en  contacto  directo  con  la  formulación.   Cartonaje,  prospecto,  etiquetas.     12.  Liberación  del  lote.   Los  equipos  que  más  errores  tienen  a  lo   largo  del  proceso  son  las  líneas  de   acondicionamiento  primario  y  secundario.   Primero  se  hace  una  limpieza  de  frascos,   luego  se  llena  el  frasco  con  válvulas  de   pistón  o  válvulas  de  llenado  volumétrico.   Las  taponadoras  ponen  el  tapón.  Se   etiqueta  y  se  coloca  el  vasito  dosificador  si   lo  tiene.  Finalmente  hay  un   acondicionamiento  secundario.       Mezcla  de  líquidos   •  Mezcla  simple:  líquidos  miscibles,  como  etanol  en  agua.   •  Mezcla  dispersiva:   -­‐  Líquidos  inmiscibles  (emulsiones)   -­‐  Sistemas  sólido/líquido  (suspensiones)     11       En  un  sistema  rotatorio  de  mezclado  de  líquidos  tenemos  una  hélice  sobre  un  rotor  montado  sobre  un   recipiente  con  el  líquido  a  mezclar.  Aproximadamente,  el  rulo  alrededor  de  la  hélice  es  la  zona  eficaz  de   mezcla.  Queremos  que  toda  la  masa  pase  por  la  zona  eficaz  de  mezcla.     No  conviene  que  se  forme  un  vórtice,  porque  se  formarían  corrientes  de  convección  circulares  que  no  harían   que  todo  el  líquido  pasase  por  la  zona  eficaz.  Además,  se  introduciría  mucho  aire  en  la  preparación.       Tipos  de  flujo  originados  por  el  sistema  agitador:   §  Flujo  laminar:  corrientes  de  fluidos  con  escasa  transferencia  de  masa  entre  láminas  adyacentes.   §  Flujo  turbulento:  movimientos  irregulares  de  fluidos  al  azar  que  propician  el  proceso  de  mezclado.     Se  estudia  con  un  sistema  básico  de  mezcla.  Se  tienen  en  cuenta  varios  parámetros:  n  (revolución  del  giro  del   agitador),  r  (densidad),  h  (viscosidad),  D  (diámetro).   Número  de  Reynolds  del  sistema  agitador  (para  agitadores  rotatorios):   Re  =  D2  ·∙  n  ·∙  r  /  h   Re  <  10  à  flujo  laminar   Re  [10-­‐10000]  àflujo  de  transición  (flujo  laminar  +  flujo  turbulento)   Re  >  10000  à  flujo  turbulento   El  escalado  es  el  paso  de  escala  piloto  a  escala  industrial  (scale-­‐up).  Se  hacen  pruebas  a  escala  piloto  para   estimar  cómo  va  a  funcionar  a  escala  industrial.  Se  hacen  pruebas  con  un  tanque  pequeño,  se  calculan  las   revoluciones  por  minuto  necesarias  para  tener  un  determinado  número  de  Reynolds.  Esto  se  transmite  a   escala  industrial.     Se  puede  ver  cómo  evoluciona  el  número  de  Reynolds  respecto  a  la  agitación  en  una  gráfica.     Equipos  industriales  de  mezclado  de  líquidos   Normalmente  es  un  tanque  equipado  con   iluminación  interior  (para  ver  qué  ocurre  dentro).  Es   conveniente  que  tenga  plazas  defectoras  o  corta-­‐ corrientes.  Sobre  el  eje  del  sistema  agitador  hay  un   rodete  de  mezcla.  Puede  tener  uno  o  varios  sistemas   agitadores.  Suelen  estar  equipados  con  un   encamisado  exterior  (camisa  calefactora).  Es  para  la   termostatización,  puede  pasar  agua  caliente,  vapor,   agua  fría.  Se  abre  por  la  parte  de  arriba  (casquete).     Interesa  que  tenga  sistema  de  cierre  estanco  para   poder  trabajar  a  vacío.  Nos  interesa  por  ejemplo  si   fabricamos  geles,  porque  es  muy  difícil  eliminar   burbujas  de  aire  del  gel.     Debe  tener  trampillas  de  acceso  para  poner   ingredientes  o  para  ver  qué  hay  dentro.  Suele  tener   diferentes  vainas  de  acceso  al  líquido,  para  tomar   muestras  mediante  sondas,  para  medir   temperaturas,  pH,  etc.     El  sistema  agitador  debe  poder  controlarse  bien  la   velocidad  del  giro.  Si  se  puede  automatizar,  mejor.     Estos  tanques  son  siempre  de  acero  inoxidable.  Cuando   tenemos  un  tanque  nuevo,  primero  hay  que  hacer  el   pasivado.  Es  un  tratamiento  químico  con  disolventes   ácidos  y  que  no  ceda  iones  a  la  formulación.  También  hay   que  hacerlo  cada  cierto  tiempo.  Es  un  proceso  de   inactivación  de  la  superficie  de  acero  inoxidable.       Influencia  del  sistema  agitador   La  agitación  axial  con  hélices  tira  del  líquido  hacia  abajo  y   lo  lleva  hacia  los  lados.     La  agitación  radial  con  rodetes  o  turbinas  es  más  eficaz,   porque  atrae  el  líquido  del  exterior  hacia  el  centro.       12       Influencia  de  las  placas  defectoras   Si  no  las  ponemos,  tendremos  probablemente  un   flujo  laminar.  Tendremos  corrientes  en  las  que  no   se  mezcla  el  líquido  correctamente  y  mayor   posibilidad  de  incorporación  de  aire  porque  tira   hacia  abajo  del  líquido  y  del  aire.     Cuando  las  ponemos,  se  rompen  los  flujos   laminares.   Las  turbinas  son  las  más  eficaces.     Influencia  del  ángulo  del  eje  agitador   Hay  veces  que  el  montaje  del  tanque  tiene  dos  agitadores,  uno   vertical  y  otro  en  ángulo.  Este  último  incorpora  menos  aire  y  la  mezcla   es  más  eficaz.     Puede  haber  turbohélices  de  mezclado  por  la  parte  inferior.  Son   sistemas  que  se  incorporan  como  motores  emulsionadores.  Tienen  un   motor  auxiliar  inferior  que  se  utilizan  para  emulsionar  que  no   incorpora  aire.  Si  se  pone  por  arriba  el  turboagitador,  se  incorpora   mucho  aire.           13       Filtración     La  filtración  puede  definirse  como  una  operación  básica  farmacéutica  para  obtener  extractos  de  origen   natural  o  de  síntesis.  Consiste  en  la  separación  de  las  partículas  sólidas  dispersas  en  un  fluido  líquido  o   gaseoso.       Utilidades  de  la  filtración:   §  Clarificación  de  suspensiones  y  disoluciones:  de  extractos,  caldos  de  cultivo  microbiológico,  formulaciones   farmacéuticas  líquidas.   §  Separación  y  recogida  de  sólidos:  microorganismos,  cristales  en  procesos  de  síntesis,  microcápsulas,  etc.   §  Esterilización  y  despirogenización  de  agua  para  preparaciones  inyectables,  preparaciones  parenterales  y   oftálmicas,  aire  de  zona  estéril,  etc.     La  filtración  no  es  método  válido  para  obtención  de  agua  de  inyección.  Es  solo  un  método  previo  de   pretratamiento.       Técnicas  de  filtración  según  el  poder  de  separación   -­‐  Clarificación:  eliminación  de  hasta  10microm.  Soluciones,  suspensiones,  aire  de  producción  no  estéril.   -­‐  Microfiltración  (10-­‐0,2microm):  no  estéril  (formas  tópicas).   -­‐  Ultrafiltración  (0,2-­‐0,002microm):  filtración  esterilizante.   -­‐  Ósmosis  inversa  (0,002-­‐0,0003microm):  esterilización,  despirogenación,  desionización.  Se  eliminan   endotoxinas,  sales.       El  efluente  o  líquido  turbio  es  lo  que  queremos  filtrar.  El  filtro  o  medio  filtrante  o  membrana  filtrante  es  lo  que   filtra.  La  parte  de  sólido  acumulada  en  el  filtro  es  la  torta  de  filtración.   La  fuerza  impulsora  que  hace  que  el  líquido  turbio  pase  a  través  del  filtro  puede  ser  gravedad  (presión   hidrostática),  presión,  vacío  (al  otro  lado  del  filtro)  o  fuerza  centrífuga.       Mecanismos  de  retención  de  las  partículas   §  Cribado:  retención  en  función  del  diámetro  del  poro.  Las  partículas  más  pequeñas  que  el  poro  lo  atraviesan.   Permite  controlar  el  tamaño  de  las  partículas  que  se  filtran.  El  problema  es  que  son  colmatables,  pueden   bloquearse  por  saturación  de  los  poros.   §  Adsorción:  es  la  retención  en  canalículos  por  fuerzas  electrostáticas  o  de  Van  der  Waals.  Quedan  pegadas  en   los  canalículos.  No  se  controla  el  tamaño  de  partícula  filtrado.     §  Formación  de  torta:  acción  filtrante  del  propio  material  con  la  ayuda  de  coadyuvantes.  Los  coadyuvantes   son  sustancias  que  impiden  que  la  torta  se  apelmace  demasiado.  Son  materiales  insolubles  que  se   incorporan  para  que  la  torta  no  sea  demasiado  compacta  y  no  se  colmate  el  sistema.       Tipos  de  filtración   En  función  del  mecanismo  de  retención  predominante:   §  Filtración  en  superficie.  Tenemos  un  poro  de  un  tamaño  definido.  El  mecanismo  de  retención  predominante   es  el  cribado;  las  partículas  más  grandes  que  el  poro  no  pasan.   §  Filtración  en  profundidad.  Predomina  la  adsorción.  No  tenemos  un  tamaño  de  poro  completamente   definido.  Tenemos  una  malla  de  un  tejido  definido,  entre  la  que  quedan  retenidas  las  partículas  mediante   adsorción.  Las  mallas  son  fácilmente  contaminables  porque  las    sustancias  quedan  retenidas  en  la  malla.   Dependiendo  de  lo  que  buscamos  usaremos  un  método  u  otro.  En  la  filtración  esterilizante  es  muy   importante  el  tamaño  de  poro,  usamos  la  filtración  en   superficie.  Es  más  fácilmente  colmatable  y  saturable,   pero  se  usan  para  líquidos  que  ya  vienen  puros.     Si  queremos  filtrar  10000l  de  un  jarabe  para  eliminar   azúcar  en  suspensión,  escogeremos  el  sistema  de   filtración  en  profundidad,  usamos  una  malla  de   celulosa.  Este  sistema  es  menos  fácilmente   colmatable  (no  se  satura  porque  todos  los  poros  estén   tapados).       14       En  función  de  la  orientación  del  flujo  efluente:   §  Sistemas  de  filtración  convencional:  el  líquido  turbio   ataca  perpendicularmente  la  superficie  del  filtro.   Gasta  menos  energía,  la  energía  se  gasta  en   proporcionar  presión.   §  Filtración  tangencial:  el  líquido  turbio  se  enfrenta  al   filtro  en  ángulo  de  90º.  Se  gasta  más  energía  en   transportar  el  líquido  turbio.  Su  ventaja  es  que  tenemos  menos  problemas  de  colmatación.  No  se  forma   fácilmente  una  torta  de  filtración  porque  el  líquido  que  pasa  barre  la  torta  que  se  va  formando.     Caracterización  de  un  sistema  de  filtración   1.   En  función  del  límite  de  separación:   Hay  que  definir  bien  el  tamaño  de  poro  que  necesitamos.  Si  solo  queremos  hacer  una  clarificación  de  un   jarabe,  no  nos  interesa  un  tamaño  de  poro  muy  pequeño.     2.   En  función  de  la  porosidad  del  filtro  (p):     Está  en  función  del  diámetro  de  poro,  el  número  de  poros  y  la  superficie.     p  =  f  (dP,  N,  S)   p  =  Vporos/Vtotal  del  filtro   A  mayor  porosidad,  mayor  caudal  de  filtración  (Cf).   Nos  interesa  para  las  normas  ISO.     3.   En  función  del  rendimiento  o  velocidad  de  filtración:   Hay  una  fórmula  de  la  teoría  de  Poiseuille-­‐Hagen  que  dice  que  si  tenemos  un  sistema  filtrante  con   diferencia  de  presiones  a  ambos  lados  de  la  membrana  con  poros  de  diámetro  determinado  y  longitud   determinada  entre  ellos,  la  velocidad  de  filtración  es:       V  =  velocidad  de  filtración  (l/min)   N  =  número  de  poros   DP  =  diferencia  de  presión  a  ambos  lados  de  la  membrana   rp  =  radio  de  los  poros   h  =  viscosidad  del  efluente   L  =  longitud  media  de  los  poros  (relacionada  con  el  grosor  de  la  membrana)   Se  podría  aplicar  si  tenemos  la  información  del  diámetro  de  poro,  número  de  poros,  etc.  Pero  no  es  lo   normal  saberlo.  Desde  el  punto  de  vista  práctico  no  nos  sirve  de  mucho.   Sabemos  que  la  velocidad  aumenta  cuando  aumenta  la  diferencia  de  presiones,  el  número  de  poros,  a   radio  de  poro  mayor,.  La  velocidad  disminuye  cunado  la  viscosidad  del  efluente  es  mayor  o  cuando  el   grosor  de  la  membrana  es  mayor.       La  ecuación  de  Carman  (examen)  sí  nos  sirve  para  caracterizar  el  poro.     En  un  sistema  de  filtración  tenemos  una  serie  de  constantes:  volumen  de  líquido  a  filtrar,  cantidad  de  sólidos   del  efluente  (W),  viscosidad  del  efluente  (h),  grosor  de  la  membrana  filtrante  (L),  área  de  superficie  de  la   membrana  filtrante  (S).  además,  tenemos  datos  no  tan  fáciles  de  obtener:  (resistividad  del  filtro  (b),  grosor  de   la  torta  (L´),  grado  de  compactación  de  la  torta  (K),  resistividad  de  la  torta  (a).     La  velocidad  de  filtración  es  directamente  proporcional  a  la  fuerza  impulsora  del  proceso  e  inversamente   proporcional  a  la  resistencia.   Velocidad  de  filtración  =  fuerza  impulsora  /  resistencia     RF  =  Resistencia  del  filtro   RT  =  Resistencia  de  la  torta   L´  no  es  constante,  la  torta  se  va  haciendo  cada  vez  mayor.     Parámetros  de  la  ecuación  de  Carman:   b  ·∙  L  =  F  à  resistencia  específica  del  filtro   a  ·∙  K  =  T  à  resistencia  específica  de  la  torta     15       Sustituimos  en  la  ecuación  de  Carman:     Resolución  de  la  ecuación  de  Carman  y  obtención  de  la  ecuación  de  trabajo:   A  partir  de  la  ecuación  de  Carman,  obtenemos  la  ecuación  de  Carman  modificada,  que  será  la  ecuación  de   trabajo.  Para  ello,  invertimos  la  ecuación  de  Carman,  la  reordenamos  y  la  integramos:     Nos  interesa  caracterizarlo  porque  en  un  sistema  industrial  no  se  pueden  hacer  pruebas.       Estudio  de  filtración  a  escala  piloto  para  un  cierto  efluente  y  una  determinada  membrana  filtrante:   Conocidos  S,  DP  y  h,  medimos  el  volumen  de   efluente  (V)  a  diferentes  tiempos:   Colocamos  el  filtro  conectado  a  un  sistema  de   vacío  graduado,  controlamos  la  superficie  del   filtro,  longitud,  diferencia  de  presiones;  y   medimos  el  volumen  obtenido  con  respecto  al   tiempo.     Hacemos  t/V  y  representamos  t/V  con  respecto  a   V,  obtenemos  una  línea  recta.  Su  pendiente  es:   Conocidos  T  y  F,  sabemos  cómo  va  a  filtrar  un  efluente  a  través  de  la  membrana.     Aplicación  de  los  datos  a  escala  industrial  (escalado):   Conocidos  F  y  T,  podemos  calcular  la  S  necesaria  para  lograr  una  velocidad  de  filtración  de  V:   1h  =  =   $·h D&·'  ·∙V  +   (·h·) *·D&·'^(*)  ·∙  V2  à  S   Conocemos  a  pequeña  escala  lo  que  va  a  pasar  a  escala  industrial.       Parámetros  críticos  que  modifican  la  velocidad  de  filtración   1.   Diferencia  de  presiones  a  ambos  lados  de  la  membrana  (DP)   2.   Superficie  de  filtración  (S)   3.   Porosidad  de  la  membrana  filtrante  (p  à  b  à  F):  cuanto  más  porosa,  menos  será  la  resistencia  del  filtro.   4.   Concentración  de  sólidos  en  el  efluente  (W):  a  mayor  concentración,  menor  velocidad  de  filtración.     5.   Temperatura  (Tª  à  h):  la  temperatura  influye  sobre  la  viscosidad.     6.   Resistencia  de  la  torta:  cuanto  más  resistencias  tenga  la  torta,  menor  será  la  velocidad  de  filtración.   Depende  de  lo  que  se  compacte  la  torta.  Si  se  compacta  mucho  (partículas  muy  pequeñas),  se  ponen   coadyuvantes  de  filtración.     Coadyuvantes  de  filtración  (examen)   Son  materiales  que  se  incluyen  en  el  líquido  turbio  para  disminuir  la  compactación  de  la  torta.  Son  insolubles   en  el  líquido  a  filtrar.  Hacen  que  la  torta  no  sea  tan  ordenada  y  no  se  compacte  tanto.   Relación  resistividad  de  la  torta  y  la  presión  ejercida:   a  =  a’  ·∙  Pn   a:  resistividad  de  la  torta   a’:  resistividad  de  la  torta  sin  compactación     16       P:  presión  osmótica   N:  índice  de  compactación  de  la  torta     Si  n=0  à  a  =  a’  à  torta  sin  compactación  (caso  ideal)   Si  n=1  à  a  =  a’  ·∙  P  à  torta  con  la  máxima  compactación   Se  utiliza  tierra  de  diatomeas  por  ejemplo.  Son  restos  calcáreos  de  algas  de  diatomeas  limpios  y  preparados   para  uso  farmacéutico,  carbonato  cálcico,  coke,  tierra  de  infusorios,  etc.  El  coke  actúa  parecido  al  carbón   activo.  Carbón  activo,  polvo  de  vidrio.   Se  interponen  en  la  estructura  de  la  torta  para  evitar  que  se  ordene  y  se  compacte  demasiado.     Cálculo  de  T  y  a  a  diferentes  presiones  (ecuación  de  Carman):   Log  a  =  log  a’  +  n  ·∙  logP   Se  hacen  varios  ensayos  a  diferentes  presiones  con  coadyuvante  y  sin   coadyuvante.     Se  toman  logaritmos  para  linealizar.     Obtenemos  una  línea  recta  al  representar  logP  y  loga.  Si  la  n  disminuye,  es   porque  tenemos  un  coadyuvante  muy  eficaz.  Se  van  probando  los   diferentes  coadyuvantes.       Propiedades  que  deben  reunir  los  coadyuvantes  de  filtración:   1.   Estructura  física  que  permita  formar  la  estructura  reticular  de  la  torta.   2.   Grado  de  división  suficiente  para  retener  partículas  por  adsorción.   3.   Totalmente  insolubles  en  efluente:  siempre  en  suspensión.   4.   Libre  de  impurezas  que  contaminen  el  filtrado.   5.   Inerte  con  los  componentes  del  líquido  a  filtrar:  que  no  absorba  ni  adsorba  determinadas  sustancias.  Si   tenemos  un  coadyuvante  muy  lipófilo  con  un  líquido  a  filtrar  lipófilo,  tendremos  pérdidas.     6.   Sustancias  anhidras:  que  no  ceden  agua  al  medio  al  filtrar.   Normalmente  los  coadyuvantes  se  depositan  sobre  la  superficie  del  lecho  a  filtrar  o  se  mezclan  en  suspensión   con  el  líquido  a  filtrar.  Lo  segundo  es  más  eficaz  porque  se  ha  mezclado  con  los  componentes.       Materiales  filtrantes   Características:   -­‐  Elevado  poder  de  retención:  tamaño  de  poro  adecuado  con  respecto  a  lo  que  se  va  a  filtrar.   -­‐  Resistencia  mecánica  adecuada  (para  soportar  la  diferencia  de  presiones  a  ambos  lados  de  la  membrana).   -­‐  Facilidad  de  desprendimiento  de  la  torta   -­‐  Elevado  caudal  de  filtración.   -­‐  No  ceder  fibras  y  otros  contaminantes  al  filtrado.   -­‐  No  adsorber  componentes  de  la  formulación.  Ocurre  sobre  todo  en  farmacia  analítica.       Tipos  de  materiales  filtrantes:   -­‐  Filtros  rígidos   -­‐  Filtros  flexibles   -­‐  Materiales  pulverulentos  sueltos:  suelen  actuar  como  coadyuvantes  de  filtración     Filtros  rígidos   Destacan  la  porcelana  porosa  (para  clarificación  de  agua),  vidrio  poroso  (o  vidrio  sinterizado)  y  resinas   sintéticas.     El  vidrio  poroso  se  hace  con  vidrio  en  polvo  que  se  funde.  Cuando  empieza  a  ablandarse  se  mete  en  moldes,   se  comprime  y  se  enfría.     Hay  bujías  filtrantes  a  vacío  y  a  sobre  presión.  es  mejor  que  el  filtrado  pase  al  interior  de  la  bujía  que  el   efluente  pase  a  la  bujías,  porque  se  puede  limpiar  mejor  desde  fuera.     Filtros  flexibles   §  Tejidos  filtrantes:   -­‐  Algodón,  lana     17       -­‐  Celulosas  (papel  de  filtro):  las  hay  más  y  menos  hidrófilas   -­‐  Derivados  de  celulosa   -­‐  Fibras  metálicas  (acero  inoxidable,  etc)   -­‐  Fibras  sintéticas  (Nylon,  polipropileno,  etc).   -­‐  Fibra  de  vidrio  (en  filtros  HEPA):  un  filtro  HEPA  es  High  Efficiency  Particles  of  Air.  Es  para  las  zonas  estériles,   los  techos  son  superficies  filtrantes  por  los  que  pasa  el  aire  a  sobrepresión.     §  Membranas  filtrantes:  los  filtros  tienen  un  tamaño  de  poro  especificado  y  son  para  unas  sustancias   determinadas  porque  se  puede  disolver  la  membrana  filtrante.  Se  utilizan  para  filtración  esterilizante,  se   utiliza  un  tamaño  de  poro  igual  o  menor  a  0,22µm.   -­‐  Derivados  de  celulosa   -­‐  Fibras  sintéticas     Filtros  pulverulentos  sueltos   §  Coadyuvantes  de  filtración  (mezclados  con  líquido  turbio):   -­‐  Carbón  activo   -­‐  Tierra  de  diatomeas,  tierra  de  infusorios…   §  Lechos  filtrantes  (son  soporte):   -­‐  Sílice   -­‐  Carbón  vegetal   -­‐  Algodón   -­‐  Lana  de  vidrio     Equipos  de  filtración   1.   Filtración  a  escala  de  laboratorio   a)   Por  gravedad  (filtros  de  papel).  Se  hace  por  papel  de  filtro  de  celulosa.  Interesa  hacer  pliegues  al  filtro   porque  se  aumenta  la  superficie  de  filtración.  El  filtro  debe  estar  por  encima  de  la  solución  filtrada,  para   que  haya  diferencia  de  presiones  con  el  aire  y  vaya  más  rápido.   b)   Por  vacío  (filtros  Buchner).  Es  un  sistema  de  filtro  Büchner  acoplado  a  un  matraz  kitasato.  Es  una   filtración  a  vacío.  Se  usa  en  cromatografía  líquida.   c)   Por  sobrepresión  (filtros  para  jeringuilla).  Los  filtros  de  jeringuilla  son  filtros  de  membrana  de  un  solo   uso  montados  sobre  una  carcasa  de  plástico.  Se  monta  sobre  una  jeringuilla  en  la  que  se  hace  presión.   Se  filtran  cantidades  pequeñas  de  líquido.  Se  usa  en  laboratorios  y  en  farmacia  hospitalaria  porque   vienen  estériles.   d)   Por  fuerza  centrífuga  (unidades  de  filtración  en  tubo  de  centrífuga  para  uso  analítico).  Se  usan  en   farmacia  analítica.  Son  cartuchos  con  una  membrana  debajo.  Se  añade  el  efluente  y  se  coloca  sobre  un   tubo  de  centrífuga.  Por  la  fuerza  centrífuga  se  obtiene  el  filtrado  en  la  parte  inferior  del  tubo   2.   Filtración  a  escala  industrial   a)   Por  gravedad.  Son  los  filtros  de  arena,  para  filtración  grosera  sobre  todo  de  agua.   b)   Por  vacío   c)   Por  sobrepresión   d)   Por  fuerza  centrífuga       18       Filtros  industriales  a  vacío   Las  nutchas  ya  no  se  usan.   Los  filtros  en  continuo  Wolf  se  usan  en  industria   farmacéutica,  química,  alimentaria,  vinos,  etc.   Son  filtros  rotatorios.  Hay  un  bombo  agujereado   en  el  que  tenemos  una  carcasa  cerrada.  En  el   interior  del  bombo  estamos  haciendo  vacío.   Está  parcialmente  sumergido  en  una  cubeta  en   la  que  tenemos  nuestro  líquido  a  filtrar.  El   bombo  gira  lentamente.  Al  hacer  el  vacío,  se   hace  la  filtración  hacia  el  interior  del  bombo.  El   líquido  filtrado  se  recoge  por  el  canal  central  y   sobre  la  superficie  del  bombo  se  queda   acumulada  la  torta  de  filtración.  Hay  sistemas   con  aspersores  de  agua  para  el  lavado  de  la   torta.  El  sistema  de  secado  de  la  torta  funciona   por  calor.  Cuando  se  seca  se  vuelve  quebradiza.   Una  cuchilla  raspa  la  torta  seca  para  limpiarla.  Así  los  materiales  sólidos  se  depositan  en  una  cubeta  separada.     Es  un  filtro  en  continuo,  se  filtran  cantidades  enormes  en  un  filtro  que  no  se  satura.     La  zona  de  bombo  sumergida  en  el  líquido  es  la  zona  de  filtración.  Si  se  sumerge  más,  la  superficie  de   filtración  aumenta.     Hay  5  zonas:  zona  de  escurrido,  de  lavado,  de  secado,  de  limpieza  y  de  filtrado.     Se  utiliza  en  clarificación  de  medios  de  cultivo  en  microbiología  industrial.       Filtros  industriales  a  sobrepresión   Los  filtros  de  cartucho  aumentan  la  presión.  Tenemos  un  cartucho  de  acero  inoxidable,  plástico,  fibra  de   vidrio  o  celulosa.  Llevan  muchos  pliegues  para  aumentar  la  superficie  de  contacto.  La  filtración  es  de  dentro   hacia  fuera.  Cuando  el  filtro  se  colmata  de  residuos  se  tira.  Van  montados  en  carcasas  de  acero  para  aguantar   la  sobrepresión.  El  líquido  se  mete  a  presión  desde  arriba.       Los  filtros  de  discos  apilados  están  plegados  como  un  acordeón.  La  filtración  es  hacia  dentro  también.  Se  hace   presión  desde  la  parte  externa  hacia  el  interior.       El  filtro  de  prensa  se  usa  mucho  en  la   industria  farmacéutica.  Tenemos  una   serie  de  placas  perforadas  sujetas  una   sobre  otra.  Entre  placa  y  placa  se   coloca  una  membrana  filtrante.  La   filtración  se  produce  desde  el  hueco   formado  entre  placa  y  placa  al  interior   de  las  placas.  Las  placas  están  huecas,   el  líquido  filtrado  se  recoge  en  el   interior  de  las  placas.  Se  puede  ajustar   el  número  de  placas  para  modificar  la   superficie  de  filtrado.     Tenemos  una  serie  de  placas   perforadas  que  sirven  como  soporte   para  colocar  las  membranas  filtrantes.   Las  placas  están  huecas.  La  filtración  se   produce  desde  el  hueco  entre  placa  y   palca  hacia  al  interior.  Por  arriba  sale  el  líquido  filtrado.  Está  montado  sobre  una  prensa  hidráulica.  El  efluente   se  puede  meter  a  presiones  muy  elevadas.     A  veces  cuando  se  llena  la  cámara  de  torta  de  filtración,  el  filtro  se  colmata.  Para  aumentar  la  capacidad  de   filtración  se  incluye  un  marco  entre  placa  y  placa.  Aumenta  el  volumen  de  la  cámara  de  filtración.     La  ventaja  es  que  se  puede  modular  la  superficie  de  filtración  muy  bien.       19       Filtros  industriales  centrífugos:  hidroextractores   Filtro  centrífugo  de  eje  vertical  discontinuo:  tenemos  una  carcasa  circular  en  cuyo  interior  hay  un  bombo  que   sirve  de  soporte.  Ahí  está  la  membrana  filtrante.  Se  introduce  el  líquido  por  arriba,  va  girando  y  la  filtración  es   hacia  fuera  por  fuerza  centrífuga.  Lo  filtrado  se  recoge  en  un  contenedor  más  grande.     Su  problema  es  que  es  fácilmente  saturable,  cuando  el  bombo  se  llena  de  sólidos.   Para  evitarlo,  se  monta  el  filtro  centrífugo  de  eje  horizontal  continuo.  El  bombo  gira  y  va  entrando  el  líquido   turbio.  Por  fuerza  centrífuga  se  va  filtrando.  Se  recoge  en  la  parte  de  abajo.  La  torta  se  acumula  en  el  filtro  y   en  un  sitio  se  encuentra  con  una  cuchilla,  que  quita  la  torta  de  filtración.         Control  del  proceso  de  filtración  (examen)   1.   Controles  previos:   a)   Integridad  del  filtro:  si  el  filtro  está  bien  o  se  ha  roto.  Se  ve  con:   -­‐  Punto  de  burbuja:  se  embebe  el  filtro  en  agua  estéril  y  luego  se  mete  aire  estéril.  Se  ve  la  presión   necesaria  para  que  empiece  a  borbotear.  Si  la  presión  es  anormalmente  baja,  el  filtro  está  roto   (desaloja  el  aire  con  muy  poca  presión).     -­‐  Ensayo  de  difusión.   2.   Controles  en  proceso   a)   Caudal  de  filtrado:  sabemos  cuál  es  el  caudal  aproximado  de  filtración  de  un  efluente  por  unidad  de   tiempo.  Si  el  caudal  es  muy  alto,  el  filtro  se  ha  roto.  Si  es  muy  bajo,  el  filtro  se  ha  colmatado  o  no  está   bien  colocado.     b)   Presión     3.   Controles  al  final  del  proceso   a)   Integridad  del  filtro  (en  filtración  esterilizante  solo)   -­‐  Punto  de  burbuja   -­‐  Ensayo  de  difusión   b)   Control  de  impurezas  en  el  filtrado:  control  visual.   c)   Ausencia  de  sustancias  extrañas  o  impurezas  en  el  filtro:  aceite,  virutas  metálicas.     d)   Comprobación  de  ausencia  de  roturas  en  el  filtro.             20       Extracción:  preparaciones  extractivas     La  extracción  es  una  operación  básica  en  la  cual  se  puede  separar  selectivamente  una  sustancia  contenida  en   un  sustrato  de  partida  mediante  diferencia  de  solubilidades.     A  una  droga  se  le  añade  un  disolvente  y  se  extraen  selectivamente  los  componentes.  Para  extraer  otros   componentes  necesitamos  disolventes  distintos.  Lo  que  tenemos  al  final  es  la  droga  agotada  o  marco.       Por  contacto  simple:   §  Procesos  estáticos  (extracción  discontinua):   -­‐  Temperatura  ambiente:  maceración  en  una  etapa,  maceración  fraccionada   -­‐  50-­‐60ºC:  digestión   -­‐  100ºC:  infusión  (instantánea),  cocimiento  (prolongada)   §  Procesos  dinámicos  (extracción  continua):   -­‐  Percolación  (P  normal)   -­‐  Diacolación  (a  sobrepresión)   -­‐  Evacolación  (a  vacío)       Percolación   Es  un  proceso  de  extracción   sólido/líquido  continua.  Un   percolador  es  un  tanque  con  una   malla  de  rejilla  en  el  interior  para   evitar  que  se  vaya  la  droga.  Se   coloca  la  droga  dentro,  por  la   parte  superior  se  va  llenando  con   el  disolvente  extractor  y  por  la   parte  inferior  cae  a  una  velocidad   determinada.  Este  disolvente   está  cargado  de  la  sustancia  que   queremos  obtener  (extracto).         21       Evacolación   Si  trabajamos  a  vacío,  tenemos  un  reservorio  de  disolvente  que  entra  por  la  parte  superior.  La  droga  está  en   un  cartucho  de  acero  inoxidable.  El  extracto  cae  por  la  parte  inferior.     Diacolación   Trabajamos  a  sobrepresión.     Lo  que  más  se  utiliza  en  farmacia  es  la  percolación.       Extractor  Soxhlet     En  la  industria,  los  matraces  se  sustituyen  por  tanques.  Tenemos  un   tanque  igual  que  el  de  los  destiladores.  Hay  un  sistema  intercambiador  de   calor.  El  líquido  pasa  a  ebullición  y  escapa  por  la  parte  superior.  Los   vapores  del  disolvente  se  cargan  sobre  el  tanque  extractor.  Parte  de  los   vapores  pasan  por  un  condensador  y  se  acumulan  en  un  depósito.     El  domo  es  la  parte  de  arriba  de  un  tanque.  Por  el  domo  se  carga  el   disolvente.  Gotea  sobre  la  droga  y  el  líquido  cargado  parcialmente  de   droga  vuelve  al  tanque  destilador.  El  líquido  se  va  cargando  cada  vez  más   de  principio  activo.  La  droga  agotada  se  descarga  por  la  parte  lateral.       Extractor  Bollmann   Se  compone  de  una  serie  de  cajas  perforadas  que   por  la  parte  de  abajo  tienen  una  malla.  La  droga   está  encima  y  el  líquido  extractor  entra  por  la   parte  superior  atravesando  donde  está  la  droga  y   cae  sobre  la  siguiente  capa.  Está  montado  sobre   un  sistema  de  cajas.     La  droga  entra  por  la  tolva  superior  de   alimentación  en  las  cajas  perforadas  que  están   montadas  como  una  noria.  Así  se  mantiene  en  la   misma  posición  horizontal  a  lo  largo  del  proceso.   Las  cajas  se  van  llenando  de  una  determinada   cantidad  de  droga.  A  media  altura  se  encuentran   a  una  descarga  de  líquido  extractor  que  viene   parcialmente  cargado  de  principio  activo.   Tenemos  la  miscela  final  o  extracto.  La  droga   parcialmente  agotada  se  encuentra  con  una   descarga  de  disolvente  extractor  fresco  (puro)   para  extraer  el  principio  activo  que  le  queda.   Cuando  ya  está  agotada,  se  recoge  por  la  parte  superior  la  droga   agotada.     Puede  extraer  entre  50  y  100  toneladas  al  día.   Es  un  extractor  en  contracorriente,  el  líquido  se  va  enriqueciendo  de   principio  activo  y  la  droga  se  va  agotando.     Extractor  en  contracorriente  de  columna   Tenemos  una  columna  con  platos  en  su  interior.  Tienen  paletas  que   se  agitan  en  el  centro.     La  droga  entra  por  la  parte  superior  de  un  tornillo  sin  fin   con  un  sistema  de  válvulas.  Cae  sobre  unos  platos  que   son  semicírculos.  La  droga  cae  de  un  piso  a  otro.  La   droga  se  va  empobreciendo  porque  se  encuentra  en   contracorriente  con  el  disolvente.  Un  sistema  de  un   tornillo  sin  fin  descarga  los  sólidos.     22       El  disolvente  se  bombea  desde  la  parte  de  abajo  y  va  subiendo  por  la  columna,  cuando  se  encuentra  con  la   droga.  Por  la  parte  final  tenemos  un  filtro  para  evitar  que  se  vaya  la  droga  por  ahí.       Extracción  sólido/líquido  con  fluidos  supercríticos   Un  fluido  supercrítico  es  cualquier  sustancia  que  se  encuentra  en   condiciones  de  presión  y  temperatura  por  encima  del  punto  crítico.   El  estado  supercrítico  no  es  un  estado  de  la  materia.  Es  un  cuasi-­‐ estado  con  propiedades  intermedias  entre  líquido  y  gas.     No  todas  las  sustancias  tienen  un  punto  triple.     Si  no  se  trasmite  a  una  sustancia  las  calorías  extra  para  que  atraviese   la  entalpía  de  vaporización,  no  hierve  aunque  se  le  trasmitan  las   calorías  para  que  llegue  a  su  temperatura  de  vaporización.  El  agua   solo  pasa  de  líquido  a  gas  cuando  se  le  trasmita  el  calor  latente  de   cambio  de  estado.   En  una  zona  de  líquido  a  gas  en  un  fluido  supercrítico,  la   temperatura  de  vaporización  es  0,  no  hay  gasto  de  energía.   En  la  industria  farmacéutica  y  alimentaria  se  usa  el  CO2,  que  pasa  a  estado  supercrítico  a  73atm  y  31ºC.       Características  de  un  FSC:   •  Estado  intermedio  entre  líquido  y  gas   •  Entalpía  de  vaporización  nula   •  Densidad  variable  en  función  de  P  y  T  (aumenta  con  la  P  y  disminuye  con  la  T)   •  Viscosidad  mucho  menor  que  los  líquidos  (mejores  propiedades  hidrodinámicas)   •  Bajísima  tensión  superficial  (alta  penetrabilidad  en  materiales  sólidos)   •  Polaridad  modificada  en  algunos  casos  con  respecto  a  la  sustancia  original   -­‐  Agua  (polar):  buen  disolvente  para  asles  inorgánicas,  etc.   -­‐  Agua-­‐SC  (apolar):  buen  disolvente  para  compuestos  orgánicos   •  Posibilidad  de  incorporar  cosolventes  (extracción  selectiva)     Aplicaciones  industriales  de  la  extracción  con  FSC:   •  Industria  farmacéutica:   -­‐  Extracción  de  p.a.  a  partir  de  drogas  vegetales  sin  degradación  térmica  o  química   -­‐  Eliminación  de  solventes  residuales  (procesos  de  síntesis,  purificación,  etc)   •  Industria  alimentaria:  extracción  de  aceites  esenciales  y  aromas  de  especias,  descafeinización  del  café  y  té,   extracción  del  lúpulo  para  industrias  cerveceras,  etc.   •  Industria  petroquímica:  reciclado  de  aceites  y  lubrificantes  usados,  residuos  de  destilación  del  petróleo   crudo,  etc.   •  Otras  aplicaciones:  desnicotinización  del  tabaco.     Ventajas:   •  Posibilidad  de  utilizar  solventes  no  tóxicos  y  bajo  impacto  medioambiental  (agua,  CO2)   •  Fácil  eliminación  del  FSC  del  extracto  final  por  su  volatilidad,  sin  necesidad  de  evaporar  y  concentrar   •  Obtención  de  extractos  más  estables  (oxidación  nula)   •  Extracción  a  baja  temperatura  de  compuestos  termolábiles  y  de  elevada  presión  de  vapor.   •  Mayor  penetrabilidad  del  FSC,  lo  que  permite  la  extracción  de  componentes  no  extraíbles  por  procesos   convencionales   •  Posibilidad  de  obtener  extractos  específicos  modulando  la  presión  y  temperatura  del  FSC.     Inconvenientes:   •  Se  requieren  presiones  muy  elevadas   •  Se  requieren  sistemas  de  reciclado  de  solventes  comprimidos  para  optimizar  costes  y  reducir  eliminación  al   medio  ambiente   •  Elevado  coste  de  las  instalaciones  de  extracción  con  FSC  y  su  mantenimiento   •  Equipos  a  prueba  de  explosiones  si  se  usan  solventes  orgánicos  (industria  petroquímica)     23       •  Personal  especializado     Obtención  de  extractos  vegetales  con  CO2  supercrítico:   Se  aumenta  la  presión  del  CO2  y  se  convierte  en  CO2   supercrítico.  Se  le  hace  pasar  por  la  droga  vegetal  y  se   obtiene  CO2  supercrítico  con  el  extracto.  Se  baja  la   presión  y  se  divide  el  CO2  (que  deja  de  ser  supercrítico)   y  el  extracto.  El  CO2  se  puede  reciclar.     Es  una  tecnología  muy  cara.     Extracción  líquido/líquido  para  líquidos  inmiscibles   Tenemos  una  droga  disuelta  en  un  disolvente.  Sobre  este  se  aplica  otro  disolvente  y  el  principio  activo  pasa   del  disolvente  1  al  2.  Se  usa  en  antibióticos  b-­‐lactámicos.  Se  hace  con  los  caldos  de  Penicillium  de  los  que  se   hace  una  primera  extracción  con  acetato  de  dibutilo  (tóxico),  se  extrae  el  antibiótico.  Se  hace  una  segunda   extracción  con  una  solución  acuosa  tamponada.  La  penicilina  pasa  a  la  disolución  acuosa  tamponada.  Luego   se  concentra  y  evapora  la   solución  y  obtenemos  la   penicilina.     Ley  de  reparto  de  Nernst:   El  p.a.  pasa  de  un  disolvente  a  otro  solo  si  es  más  soluble  en  el  segundo  disolvente.     Kr  =  CA/CB   Si  el  coeficiente  de  reparto  es  menor  de  1,  no  tenemos  una  buena  extracción.     CA  y  CB:  concentraciones  en  el  equilibrio  o  concentraciones  a  saturación  (Cs)     Modalidades  de  extracción:   1.   Por  contacto  simple:  tenemos  la  alimentación  (líquido  que  contiene  el  p.a.  que  queremos  extraer).  Lo   pongo  en  un  tanque  mezclador  en  agitación  en  contacto  con  el  disolvente  de  extracción.  Se  deja  decantar   en  un  tanque  y  obtenemos  el  extracto  arriba  y  el  líquido  refinado.     2.   Por  contacto  múltiple:  tenemos  la  alimentación  que  se  pone  en  contacto  en  el  primer  mezclador  con  la   primera  tanda  de  disolvente.  Se  obtiene  el  extracto  1  y  refinado  1.  El  refinado  1  se  pone  en  contacto  con   otra  tanda  de  disolvente  y  se  obtiene  el  extracto  2  y  refinado  2.  Se  puede  volver  a  hacer  para  obtener  el   extracto  3  y  el  refinado  final.  Se  pueden  hacer  n  pasos  de  extracción  con  n  fracciones  de  extracto  y  un   refinado.   3.   En  contracorriente:  el  líquido  de  alimentación  y  el  líquido  disolvente  van  en  direcciones  contrarias.  El   líquido  de  alimentación  inicial  se  encuentra  con  líquido  parcialmente  cargado.  el  refinado  prácticamente   sin  principio  activo  se  pone  en  contacto  con  disolvente  fresco  para  extraer  lo  poco  que  le  queda.     Equipos  de  extracción:   Por  contacto  simple  o  múltiple  usamos  mezcladores  de  líquidos  y  tanques  de  decantación.   Cuando  se  hace  en  contracorriente  se  usan  torres  de  placas  de  extracción.  Por  la  parte  inferior  se  bombea  el   líquido  menos  denso  y  por  la  parte  superior  se  pone  el  líquido  más  denso.  Hay  bandejas  que  van  rebosando  y   cayendo  el  líquido.  Son  líquidos  inmiscibles,  no  se  mezclan.  Las  bandejas  permiten  que  se  pongan  ambos   líquidos  en  contacto.   Las  torres  de  placas  perforadas  tienen  las  bandejas  perforadas  para  que  la  superficie  de  contacto  sea  mayor.       Extracción  líquido/líquido  para  líquidos  miscibles:  destilación   Es  importante  porque  se  usa  para  obtener  agua  destilada,  aguas  aromáticas,  aceites  esenciales  y  esencias  y   alcoholes  destilados.  También  se  pueden  obtener  determinados  principios  activos.   Tipos  de  destilación  a  escala  industrial:   1.   Destilación  convencional:  simple  o  doble  destilación.   2.   Destilación  a  presión  reducida:  termo-­‐compresión   3.   Destilación  fraccionada  o  destilación  por  rectificación   4.   Destilación  azeotrópica   5.   Destilación  en  corriente  de  vapor     24       Destilación  fraccionada  o  destilación  por  rectificación   Si  dos  sustancias  tienen  presión  de  vapor  muy  distinta  se  puede   hacer  la  destilación  convencional.  Si  las  sustancias  hierven  a   temperaturas  parecidas  (presiones  de  vapor  similares),  se  ponen   obstáculos  para  separar  los  tiempos  de  destilación.   Se  coloca  una  columna  con  obstáculos  (columna  de  rectificación)  en   vez  de  poner  solo  un  tubo.  El  líquido  más  volátil  es  capaz  de  escapar   y  llegar  al  condensador.  El  menos  volátil  choca  con  las  paredes,  se   condensa  y  vuelve  a  caer.     Se  utiliza  en  industria  cosmética,  petroquímica,  etc.     Destilación  azeotrópica   Se  recurre  a  ella  cuando  tenemos  líquidos  que  hierven  a  la  misma  temperatura.  Un  azeótropo,  cuando  los   líquidos  se  mezclan  en  una  proporción,  los  líquidos  hierven  a  la  misma  temperatura.     Cuando  queremos  separar  etanol  y  agua,  introducimos  un  tercer  componente  (tetracloruro  de  carbono)  a  una   determinada  proporción.  Se  forma  una  mezcla  azeotrópica  de  3  componentes.  Hierve  a  una  temperatura   completamente  diferente  que  es   resto  del  etanol.  Por  destilación   convencional  separamos  la  mezcla   agua,  tetracloruro  de  carbono  y  un   poco  de  etanol  y  por  otro  lado   etanol  puro.     El  etanol  de  96º  es  una  mezcla   azeotrópica.     Destilación  en  corriente  de  vapor   Es  un  caso  especial  al  que  se  recurre  cuando  usamos  sustancias   volátiles.  Las  sustancias  se  ponen  en  una  mezcla  de  líquidos,   pero  no  se  calienta  porque  se  degradarían  los  compuestos   volátiles.  Se  le  borbotea  vapor  de  agua  que  va  arrastrando  los   componentes  volátiles.  Se  recogen  en  el  condensador.     Preparaciones  extractivas   Un  extracto  es  preparaciones  de  consistencia  líquida  (extractos  fluidos  y  tinturas),  semisólida  (extractos   blandos  y  oleorresinas)  o  sólida  (extractos  secos),  obtenidos  a  partir  de  drogas  vegetales  o  materias  animales   normalmente  es  estado  seco.   Se  pueden  distinguir  diferentes  tipos  de  extractos:   Los  extractos  normalizados  se  ajustan  con  una  tolerancia  aceptable  a  un  contenido  dado  de  constituyentes   con  actividad  terapéutica  conocida;  la  normalización  se  consigue  ajustando  el  extracto  con  material  inerte  o   mezclando  los  lotes  de  extractos.   Los  extractos  cuantificados  se  ajustan  a  un  intercalo  definido  de  constituyentes  (marcadores  para  su   cuantificación);  los  ajustes  se  llevan  a  cabo  mezclando  los  lotes  de  extractos.   Otros  extractos  se  definen  generalmente  por  su  proceso  de  producción  (estado  de  la  droga  vegetal  o  materia   animal  a  extraer,  disolvente,  condiciones  de  extracción)  y  sus  especificaciones.       Los  extractos  se  preparan  por  métodos  adecuados  utilizando  etanol  anhidro  u  otros  disolventes  apropiados.   Previamente  a  la  extracción  se  pueden  mezclar  diferentes  lotes  de  droga  vegetal  o  materia  animal.  La  droga   vegetal  o  la  materia  animal  a  extraer  puede  requerir  un  tratamiento  previo,  por  ejemplo,  inactivación   enzimática,  trituración  o  desengrasado.  Además,  después  de  la  extracción  se  pueden  eliminar  las  sustancias   no  deseadas.   Cuando  proceda,  se  concentrará  hasta  obtener  la  consistencia  deseada  utilizando  métodos  apropiados,   generalmente  a  presión  reducida…       25       Preparaciones  de  consistencia  líquida   Extractos  fluidos   Son  preparaciones  líquidas  en  las  que,  en  general,  1  parte  en  masa  o  volumen  equivale  a  1  parte  en  masa  de   la  droga  vegetal  o  materia  animal  desecada.  Se  preparan  utilizando  etanol  de  concentración  adecuada  o  agua   para  extraer  la  droga  vegetal  o  la  materia  animal  o  por  disolución  de  un  extracto  seco  o  blando.     Todo  el  contenido  en  principio  activo  se  extrae  completamente  de  la  droga.       Tinturas   Son  preparaciones  líquidas  obtenidas  generalmente  utilizando  1  parte  de  droga  y  10  partes  de  disolvente  de   extracción  o  bien  1  parte  de  droga  y  5  partes  de  disolvente  de  extracción.   Se  preparan  por  maceración  o  por  percolación  utilizando  únicamente  etanol,  o  por  disolución  de  un  extracto   blanco  o  seco.   Examen:  diferencia  entre  tintura  y  extracto  líquido   Tinturas:  tintura  de  savia,  tintura  de  naranja  amarga,  etc.     Preparaciones  de  consistencia  semi-­‐sólida   Extractos  blandos   Son  preparaciones  semisólidas  obtenidas  mediante  evaporación  total  o  parcial  del  disolvente  utilizado  para  la   extracción.   Tiene  un  aspecto  pastoso.  La  concentración  de  principio  activo  será  mayor  que  en  la  droga,  porque  le   quitamos  disolvente.     Oleorresinas   Son  extractos  semisólidos  formadas  por  una  resina  en  disolución  en  un  aceite  esencial  o  graso,  y  obtenidas   por  evaporación  del  disolvente  o  disolventes  utilizados  para  su  producción.   Esta  monografía  se  aplica  a  las  oleorresinas  obtenidas  por  extracción  y  no  a  las  oleorresinas  naturales.     Preparaciones  de  consistencia  sólida   Extractos  secos   Son  preparaciones  sólidas  obtenidas  por  evaporación  del  disolvente  utilizado  para  su  producción.   La  pérdida  por  desecación  de  los  extractos  secos  es  como  máximo  del  5%  m/m,  salvo  que  en  la  monografía  se   prescriba  un  límite  diferente  de   pérdida  por  desecación  o  un   ensayo  de  contenido  de  agua.   La  concentración  de  principio   activo  es  mucho  mayor  que  en  la   droga  porque  hemos  eliminado  el   disolvente.       Extractos   Los  extractos  secos  son  polvos.   Las  tinturas  se  pueden  obtener  de   3  formas:  por  maceración  o  por   percolación  a  partir  de  la  droga,   por  disolución  de  extractos  blandos   o  por  disolución  de  extractos  secos.       26       Supuestos  prácticos  de  extracción  y  ajuste  de  extractos   Contacto  simple   Un  principio  activo  pasa  de  un   líquido  a  otro  si  el  coeficiente  de   reparto  es  favorable  al  líquido   extractor.   Un  líquido  A  se  somete  a  un   disolvente  de  extracción  B.  Se  deja   decantar  y  parte  de  la  sustancia  a   extraer  pasa  de  A  a  B  porque  es   más  soluble  en  B  que  en  A.  Queda   un  resto  en  A  (x1)  y  se  extrae  al   disolvente  B  x0-­‐x1.     KrB/A  =  []  extractos  /  []  1º  líquido  =   CsA  /  CsB     Contacto  doble   A  B  pasa  más  principio  activo  que   antes,  porque  hay  2  extracciones.     B  es  el  volumen  de  líquido   extractor  en  cada  contacto.  Hay   que  multiplicarlo  por  2  si  lo  usamos   2  veces.       2   Contacto  múltiple   Si  el  volumen  de  líquido  extractor   varía,  hay  que  tenerlo  en  cuenta  en   las  operaciones.  Hablaríamos  de  B1,   B2,  B3…           27       Concentración  de  soluciones     Operaciones  básicas  farmacéuticas   La  concentración  es  una  operación  básica  farmacéutica  encaminada  a  la  eliminación  total  o  parcial  de  un   disolvente.     Puede  ser  necesario  concentrar  para  aumentar  la  concentración  de  principio  activo  en  un  extracto,  para  aislar   un  principio  activo  y  llevarlo  a  sequedad,  para  eliminar  un  disolvente  tóxico,  para  recuperar  un  disolvente  (si   queremos  obtener  el  disolvente  (obtención  de  agua  para  uso  farmacéutico  a  partir  de  agua  de  mar)),  etc.   Las  operaciones  que  tenemos  que  hacer  son:   1.   Balance  de  materia:  cuánto  disolvente  tenemos  que  eliminar.   2.   Balance  de  energía:  cuántas  calorías  cuesta  hacerlo,  cuántos  kilovatios/hora  y  cuántos  euros.   3.   Optimizar  el  proceso  de  concentración  en  sí:  tenemos  que  tener  en  cuenta  la  presión  de  vapor  del  líquido   a  eliminar,  características  afrógenas  (espumantes).       Mecanismos  de  eliminación  de  solventes   Tenemos  2  mecanismos:  congelación  y  evaporación.     El  método  de  congelación  se  hace  con  un  tanque  con  un  material  se  enfría  progresivamente  con  la  camisa  de   fuera  hasta  alcanzar  temperaturas  cercanas  al  punto  de  congelación.  El  líquido  empieza  a  precipitar  en  forma   de  cristales.  Se  filtra  y  se  retienen  los  cristales  y  el  concentrado.  La  ventaja  es  que  trabajamos  en  frío.  La   desventaja  es  que  implica  la  congelación  controlada  (muy  difícil)  y  hay  líquido  sutilizados  como  disolventes   muy  difíciles  de  congelar.  El  etanol  necesita  cerca  de  180ºC  para  congelar.       El  método  de  evaporación  es  el  que  se  usa  en  la  práctica.       Balances  material  y  energético  del  proceso   Tenemos  un  tanque  con  camisa  calefactora  externa  por  la  que  entra  un  fluido  calefactor.  Este  proporciona   calorías  al  líquido  que  tenemos  dentro.  Este  pasa  a  ebullición  y  se  elimina  en  forma  de  vapor.   A  temperatura  ambiente  le   proporcionamos  calorías  para  que   la  masa  entera  alcance  la   temperatura  de  ebullición  y  unas   calorías  extras  para  que  se  evapore   la  masa  que  queremos  eliminar.     Mi  ·∙  Cf  =  Mf  ·∙  Cf   Me  =  Mi  -­‐  Mf   Me  =  Mi  ·∙  (Cf  –  Ci)  /  Cf     Aplicación  de  la  ley  de  Raoult   La  presión  de  vapor  de  una  disolución   es  menor  que  la  del  solvente  puro  a   una  cierta  temperatura.   A  >  concentración  à  >  Tª  ebullición   Pd  –  Ps  /  Pd  =  Ms  /  (Ms  +  Md)   Pd  à  presión  de  vapor  del  disolvente   Ps  à  presión  de  vapor  de  la  solución   Ms  à  moles  de  soluto   Md  à  moles  de  disolvente   Si  trabajamos  con  una  solución  acuosa   (no  agua  pura),  tenemos  un  diagrama   de  fases  con  horquillas.  Estas  horquillas   se  desplazan  según  aumentamos  la   concentración  de  la  sustancia.  El     28       aumento  ebulloscópico  y  el  descenso  crioscópico  se  derivan  de  esto.   Cuanto  más  se  va  concentrando  la  solución,  más  se  va  desplazando  hacia  la  derecha  la  horquilla  (aumenta  la   temperatura  de  ebullición).  Habrá  que  transmitirle  más  calorías  y  costará  más.     Las  propiedades  coligativas  (dependen  de  la  concentración  de  las  especies  químicas  de  la  solución)  son:   -­‐  Aumento  ebulloscópico   -­‐  Descenso  crioscópico:  disminución  de  la  temperatura  de  congelación     -­‐  Disminución  de  la  presión  de  vapor   -­‐  Disminución  de  la  presión  osmótica     Balance  energético   Primero  tenemos  una  masa  inicial  de  disolvente  con  una  concentración  inicial.  Se  evapora  una  masa  y  nos   queda  una  masa  final  y  concentración  final.     Primero  toda  la  masa  inicial  debe  alcanzar  la  temperatura  de  ebullición.     Temperatura  ambiente:   Q  =  Mi  ·∙  Ce  ·∙  (Te  –  Ti)   Q  à  calorías  necesarias  que  hay  que  aportar   El  calor  específico  del  agua  es  1.  Es  la  cantidad  de  calor  que  hay  que  aportar  a  una  unidad  de  pasa  aumente   1ºC  de  temperatura.     Temperatura  de  ebullición:   Q  =  Me  ·∙  Cv     Cuando  el  disolvente  es  agua,  el  calor  de  evaporación  sigue  la  ecuación  de  Regnault:  Cv  o  Cc    =  606,5-­‐0,695  ·∙  t   T  à  temperatura  de  cambio  de  estado  (condensación  o  vaporización)         Si  se  aporta  a  1g  de  agua  537  cal  pasa  a  vapor  y  viceversa.   Un  líquido  se  convierte  en  vapor  y  este  vapor  pasa  a  las  paredes  del  evaporador,  aportando  537Kcl  por  cada  g   de  vapor  condensado.     Un  vapor  a  100ºC  tiene  una  capacidad  calorífica  mayor  que  un  agua  a  100ºC.     En  la  pared  tenemos  la  conducción  de  la  energía.  A  ambos  lados  tenemos  procesos  de  convección.   Q  =  K  ·∙  S  ·∙  DT     29           Fluidos  transmisores  de  calor   Pueden  ser:  fuentes  de  calor  primarias  o  secundarias.   Las  fuentes  de  calor  primarias  transmiten  una  energía  determinada  para  que  se  caliente  el  fluido  de   calefacción  que  se  convierte  en  fuente  de  calefacción  secundaria.     Las  fuentes  de  calor  primarias  más  utilizadas  son:   -­‐  Energía  eléctrica:  basado  en  el  efecto  Joule  (1W  =  0,24  cal)   -­‐  Energía  térmica  de  combustión:  hulla,  lignito,  gasoil,  gases  hidrocarburos   -­‐  Otras:  solar  (auxiliar),  microondas,  etc.   Fuentes  de  calor  secundarias:   -­‐  Humos  de  hogar:  son  los  humos  que  producen  las  fuentes  de  calor  secundarias.  Tª<100ºC   -­‐  Vapor  de  agua:  Tª>100ºC.  es  el  que  más  se  utiliza.   -­‐  Mezclas  eutécticas:  Tª>200ºC     Tipos  de  vapor  industrial   En  función  del  contenido  en  humedad  y  de  la  temperatura:   -­‐  Vapor  saturado   -­‐  Vapor  sobrecalentado   -­‐  Vapor  húmedo       En  función  de  la  presión  y  da  la  temperatura:   -­‐  Vapor  de  baja  presión   -­‐  Vapor  de  media  presión   -­‐  Vapor  de  alta  presión   En  las  industrias  suele  haber  sistemas  de  vapor,  al  igual  que  hay  circuitos  de  agua.     En  función  de  la  temperatura  y  del  contenido  en  humedad   Tenemos  un  émbolo  de  peso  despreciable.  Se  calienta  el  agua  y  se  alcanzan  los  100ºC.  El  vapor  se  forma,  se   condensa,  cae  y  vuelve  a  empezar.  El  émbolo,  por  la  presión  de  vapor,  sube.  Si  se  sigue  calentado,  cuando  el     30       émbolo  alcanza  el  tope   tenemos  toda  la  masa  a  100ºC.   Si  seguimos  calentado,  el   sistema  comienza  a   presurizarse.  El  vapor  pasa  a   200ºC.  Por  una  espita  de   seguridad  sale  el  vapor.     El  vapor  saturado  es  el  que   está  cargado  de  agua  en   estado  líquido.   El  vapor  sobrecalentado  es  el  que  está  a  200ºC.   El  vapor  húmedo  es  el  que  se  escapa  por  las  tuberías.  Se  condensa  parcialmente  cuando  pasa  por  estas.       Si  representamos  la  energía  del  vapor  en  función  de  la   temperatura,  vemos  que  de  agua  a  0ºC  a  100ºC,  hay  un   salto  térmico  de  100ºC  y  el  contenido  energético  es  de   100kcal.  Si  calentamos  el  agua  a  100ºC  y  se  convierte  en   vapor,  el  contenido  energético  del  vapor  son  537kcal  +   100kcal.  Cuando  tenemos  todo  el  vapor  a  100ºC,  tenemos   637kcal.  La  energía  del  vapor  a  200ºC  es  de  menos  de   700kcal.  Hay  tan  poca  diferencia  porque  el  calor  específico   del  vapor  es  muy  pequeño.       En  función  de  la  presión  y  de  la  temperatura   Un  vapor  de  media  presión  está  entre  5  y  10atm  y  por  encima   de  los  158,1ºC.   El  vapor  de  alta  está  por  encima  de  esta  presión  y  temperatura.   El  vapor  de  baja  está  por  debajo  de  esta  presión  y  temperatura.       Mezclas  eutécticas:   Una  alternativa  para  cuando  necesitamos  temperaturas  muy  altas  son  las  mezclas  eutécticas  de  aceites,  que   hierven  a  temperaturas  muy  altas  (>200ºC).  A  una  determinada  proporción  tienen  un  punto  de  ebullición  muy   superior  a  los  productos  iniciales.     Tenemos  una  camisa  calefactora  y  un  sistema  de  bombeo  muy  caliente.  Hay  un  dispositivo  de  expansión  para   que  no  explote  el  sistema  calefactor.       Tipos  de  evaporadores  industriales   Existen  2  tipos:  abierto  o  cerrados.     Evaporadores  abiertos   Constan  de  un  tanque  con  una  camisa  calefactora  o  sistema   intercambiador  de  calor.  Una  entrada  de  alimentación  para  la   disolución  que  se  evapora  libremente  la  masa  de  líquido  que   queremos  eliminar.  Por  la  parte  inferior  se  recoge  la  disolución   concentrada.  Es  un  sistema  muy  sencillo,  barato  y  de  fácil   limpieza.     Es  fácil  la  implantación  de  los  sistemas  CIP  (Cleaning  In  Place).   No  hace  falta  desmontar  el  sistema  para  limpiarlo,  el  aparato   consta  de  un  sistema  de  limpieza.  El  inconveniente  es  que  se   eliminan  los  vapores  directamente  a  la  atmósfera.  No  pueden   tener  sustancias  potencialmente  tóxicas.         31       Evaporadores  cerrados   Es  lo  que  más  se  usa.  El  más  sencillo  es  el   evaporador  estándar,  que  puede  tener  una   camisa  calefactora.  Tenemos  un  tanque   principal  con  una  camisa  calefactora  o   calandrias  (unidades  de  trasmisión  térmica).   Por  la  parte  inferior  se  recoge  el  líquido   concentrado.  Por  la  parte  superior  se  recogen   los  vapores  en  un  separador  ciclónico.  Son   sistemas  condensadores  donde  entra  el  vapor  a   presión  y  se  recoge  el  condensado.     Su  ventaja  es  que  no  se  expulsan  los  vapores  al   ambiente  y  podemos  trabajar  a  presión   reducida.  Podemos  poner  un  sistema  de   bombeo  para  hacer  vacío  en  el  sistema.  Así   compensamos  el  problema  de  la  ley  de  Raoult,   en  el  que  cuanto  más  concentrado  está  un   líquido,  más  temperatura  de  ebullición  tiene.       Los  evaporadores  de  tubos  horizontales  YARYAN  tienen  una  carcasa  horizontal  llena  de  vapor.  Lo  que  circula   es  el  líquido  a  evaporar.  Entra  e  presión,  pasa  por  los  tubos,  se  intercambia  el  calor,  se  evapora,  y  el  vapor   choca  contra  las  placas  defectoras  para  condensarse.  Por  la  parte  de  arriba  se  recoge  el  vapor  del  disolvente.     Hay  sistemas  más  complejos  que  permiten   la  recirculación.     En  la  parte  superior  puede  tener  un  sistema   de  vacío,  separador  ciclónico,  etc.   Tiene  elevada  productividad  porque  la   superficie  de  contacto  es  muy  elevada.   Permite  trabajar  el  continuo.     El  inconveniente  es  que  las  sustancias   afrógenas  (dan  lugar  a  espuma)  forman   espumas  por  el  trabajo  a  vacío,  lo  que   puede  dificultar  la  formación  de  vapor.  Se   añaden  agentes  antiespumantes:   tensoactivos  lipófilos.  O  no  se  baja  tanto  la   presión.       Los  evaporadores  cerrados  de  tubos  verticales,  los  tubos  están  montados  verticalmente.  El  vapor  se  forma  a   mitad  de  tubo  y  asciende  en  forma  de  película.  Si  tenemos  líquido  que  empieza  a  hervir  por  abajo,  este  vapor   forma  una  película  que  empuja  al  de  arriba.  Permite  trabajar  de  forma  cerrada,  con  recirculación.         32       Los  evaporadores  verticales  tipo  cesta  tienen  un  tanque  más  alargado.  El  líquido  a  evaporar  está  en  contacto   con  una  serie  de  calandrias  dispuestas  en  forma  circular.     Hay  un  sistema  de  entrada  de  vapor  y  un  sistema  de  salida.  Hay  unas  placas  defectoras  en  ala  de  gaviota  para   que  el  vapor  choque  contra  ellas  y  por  arriba  solo  pase  el  fluido  que  verdaderamente  ha  pasado  a  vapor.  Por   la  parte  inferior  se  recoge  el  concentrado.           33   ...

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