TTema 12 - Autoimmunitat (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 4º curso
Asignatura Immunologia
Año del apunte 2016
Páginas 17
Fecha de subida 20/12/2016
Descargas 8
Subido por

Vista previa del texto

Immunologia Parcial 2 Tema 12 – Autoimmunitat PATOGENIA DE L’AUTOIMMUNITAT 24/11/16 L’autoimmunitat es deu a un fracàs dels mecanismes de tolerància a allò propi ens els limfòcits T o B que poden provocar un desequilibri entre l’activació del limfòcit i els mecanismes de control.
Alguns dels mecanismes generals que s’associen a les reaccions autoimmunitàries són els següents: • • • • • Defectes en l’eliminació (selecció negativa) dels limfòcits T o B (o en l’edició del receptor en els limfòcits B) durant la maduració d’aquestes cèl·lules en els òrgans limfàtics generadors.
Nombre i funció defectuosos dels limfòcits T reguladors.
Apoptosi defectuosa de limfòcits autorreactius madurs.
Funció inadequada dels receptors inhibidors.
Activació de les APCs, que supera els mecanismes reguladors i provoca un activació excessiva dels limfòcits T.
Els principals factors que contribueixen al desenvolupament de l’autoimmunitat són la predisposició genètica i els desencadenants ambientals (com per exemple les infeccions i la lesió tissular).
Les infeccions i la lesió tissular poden alterar la forma com els antígens propis es mostren (es presenten) al sistema immunitari, i això pot portar al fracàs de la tolerància a allò propi.
Les malalties autoimmunitàries poden ser sistèmiques o específiques d’òrgan, depenent de la distribució dels autoantígens que es reconeguin.
99 Immunologia Parcial 2 Per exemple: la formació d’immunocomplexes circulants compostos per nucleoproteïnes pròpies i anticossos específics acostuma a produir malalties sistèmiques com el Lupus Eritematós Sistèmic (SLE). Concretament, ve causada per complexes (d’autoanticossos) que es dipositen a les articulacions. Normalment, contra antígens nuclears.
Diversos mecanismes efectors són responsables de la lesió tissular en les diferents malalties autoimmunitàries: immunocomplexes, autoanticossos circulants i limfòcits T autorreactius.
Les malalties autoimmunitàries tendeixen a ser cròniques, progressives i a perpetuar-se a si mateixes. Raons de perquè passa això: • • • Els antígens propis que desencadenen aquestes reaccions són persistents.
Un cop comença la resposta immunitària s’activen molts mecanismes d’amplificació que perpetuen la resposta.
Un resposta iniciada contra un antigen propi que danya els teixits pot portar a l’alliberació d’altres antígens tissulars  activació de limfòcits específics a aquests antígens  exacerbació de la malaltia. Aquests fenomen s’anomena propagació de l’epítop. Per tant, parlaríem d’una lesió tissular que provoca un alliberament de més antígens propis, hi hauria una resposta secundària i tot això s’anomena propagació de l’epítop.
AUTOIMMUNITAT Entitats clíniques Malgrat els mecanismes de tolerància, quasi tots els teixits poden veure’s afectats per malalties autoimmunes. S’han comptabilitzat un total de més de 70 malalties autoimmunes.
A més, no són malalties localitzades en un lloc; es poden donar en qualsevol part del nostre organisme.
Exemples: - Pell: pèmfig, vitiligo.
Estómac: gastritis atròfica  anèmia perniciosa.
Fetge: hepatitis crònica autoimmune, cirrosis biliar primària.
Glàndules endocrines: diabetis tipus 1, tiroidopaties autoimmunes, adrenalitis autoimmune, etc.
Sistema nerviós central (SNC): esclerosi múltiple, encefalitis límbica.
Sistema nerviós perifèric (SNP): poliradiculoneuritis (síndrome de Guillain-Barré).
Múscul: polimiositis, miastènia gravis.
Articulacions: artritis reumatoide, espondilitis anquilosant.
Glòbul ocular: múltiples malalties que afecten l’úvea i també les de la retina.
Generalitzades: lupus eritematós sistèmic, vasculitis, esclerodèrmia, etc.
100 Immunologia Parcial 2 Dades - Les malalties autoimmunitàries tendeixen a coexistir en alguns pacients. Si en tens una, tens més predisposició a tenir-ne més.
Gairebé tots els teixits es poden veure afectats per malalties autoimmunitàries.
La incidència de moltes malalties autoimmunitàries és superior en dones.
- Per què és inevitable l’autoimmunitat? Formació del repertori T i B per mecanisme aleatori determina la producció de cèl·lules autoreactives. La generació diària de milions de limfòcits fa que els mecanismes puguin no ser perfectes – això provoca que sigui inevitable.
A més, està influenciat per l’HLA: • • • Altres antígens polimòrfics, per exemple els grups sanguinis.
Ambient general.
Infeccions i vacunacions.
CLASSIFICACIÓ DE LES MALALTIES AUTOIMMUNES Segons l’etiologia: - - Primàries: fallada intrínseca del sistema immune (per un defecte genètic). Hi ha molt poques malalties monogèniques, però les que hi ha són cridaneres, i serveixen per entendre els mecanismes.
o Genètica mendeliana.
 APS1  AIRE.
 FOXP3  IPX.
 Fas-FasL  Síndrome autoimmune limfoproliferatiu (síndrome de Canale – Smith): C2, C4.
Secundàries: provocades per algun fet comprovable. Són molt rares.
o Neoplàsies (rares).
o Fàrmacs (rares).
101 Immunologia Parcial 2 Les idiopàtiques: la majoria, probablement, són el resultat de l’acció conjunta de factors genètics i ambientals. Diem idiopàtiques en el sentit que no coneixem exactament què les ha causat. Per exemple, la diabetis: no se’n coneix la causa. Sinó, podríem predir exactament qui la tindrà i qui no. Les immunodeficiències estan determinades; les malalties autoimmunes no.
Segons la distribució: - Òrgan – específiques: trastorns més limitats del SI, potser amb un desencadenant específic.
Òrgan – no – específiques: desregulació del SI, sense necessitat de desencadenant.
o No aplicable a totes les entitats.
o Coincideix en part amb les associacions clíniques i serològiques.
En aquestes imatges veiem la comparació entre les específiques d’òrgan i les sistèmiques.
En aquesta taula tenim els graus d’evidència de les malalties autoimmunes. Si una malaltia té una evidència directa, perfecte. Però no totes les malalties compleixen aquest criteri.
L’autoimmunitat és un procés on intervenen múltiples factors, per tant no sempre hi ha evidències directes. Una evidència indirecta podria indicar una fallada de la tolerància.
De la diabetis se sap que el mecanisme patogènic és cel·lular.
Les evidències circumstancials impliquen tenir alguns HLA o polimorfismes associats, tenir altres malalties autoimmunes, una infiltració de cèl·lules immunes en el teixit afectat, etc.
102 Immunologia Parcial 2 Per tant, el grau d’evidència pot ser variable en funció de la malaltia.
Com a conjunt de malalties, les autoimmunes podríem dir que són freqüents (afecten entre el 0,5 i el 2% de la població), però es necessiten moltes variables. Els quatre punts de control en el desenvolupament d’una malaltia autoimmune que han de fallar perquè es doni una malaltia autoimmune són els següents: 1. Fallada de la tolerància central. La deficiència d’AIRE provoca el Síndrome poliglandular autoimmune tipus 1 (APS-1).
2. Deficiència de la regulació perifèrica. La deficiència de FOXP3 provoca una desregulació immune, poliendocrinopatia, enteropatia, síndrome lligada al cromosoma X (IPEX).
3. Presentació d’autoantígens (o mimetisme). Alguna forma de dany tissular o lesió (és a dir, virus o infecció bacteriana) condueix a l'alliberament d'antígens propis ocults. El mimetisme es dóna quan un antigen o epítop en el patogen s'assembla a un antigen o epítop propi.
4. Coestimulació. Perquè una cèl·lula T pugui activar-se, es requereixen dues senyals, el complex pèptid-MHC i la co-estimulació per part d'una APC.
BASE GENÈTICA DE L’AUTOIMMUNITAT La majoria de les malalties autoimmunitàries són d’etiologia complexa i poligènica, en les que els individus afectats hereten múltiples polimorfismes gènics que contribueixen a la predisposició a la malaltia, i aquests gens actuen juntament amb els factors ambientals per a provocar la malaltia.
103 Immunologia Parcial 2 La majoria no tenen una mutació en un gen que es pugui responsabilitzar, sinó que tenim múltiples polimorfismes i que cadascú pot influenciar una mica, i tens una mica més de predisposició per cada polimorfisme.
Associació dels al·lels del MHC a l’autoimmunitat Entre els gens que s’associen a l’autoimmunitat, les associacions més fortes són amb els gens del MHC (la més forta d’aquestes associacions és la de l’Espondilitis Anquilopoiètica i l’HLAB27).
Pràcticament totes les malalties tenen una associació a un al·lel del HLA. L’exemple extrem és una malaltia anomenada Espondilitis Anquilopoètica. El 99% de persones tenen aquest al·lel; altíssima predisposició (és el cas més extrem).
En moltes malalties autoimmunitàries, els polimorfismes de l’MHC associats a malaltia codifiquen aminoàcids del solc d’unió als pèptids. Això dóna suport a la idea que les molècules MHC influeixen en l’autoimmunitat mitjançant un control de la selecció i activació del limfòcit T.
Els polimorfismes de HLA que contribueixin a malaltia estan associades a aminoàcids del solc. Això té lògica; necessitem cèl·lules CD4+ autoreatives perquè són les que ajuden a les B a fer anticossos i a altres cèl·lules a fer les funcions. seran les que presentaran els pèptids propis.
Altres gens no HLA associats a l’autoimmunitat - - PTPN22: Codifica una tirosina fosfatasa (Lyp) que s’expressa exclusivament en cèl·lules immunitàries. Participa en el control de la resposta, regulant negativament la transducció de senyals provinent del TCR.
Una variant genètica de PTPN22 (R620W) s’associa a un augment de susceptibilitat a patir un ampli ventall de malalties autoimmunitàries: Diabetis tipus 1, artritis reumatoide, lupus eritematós sistèmic, tiroïditis de Hashimoto, malaltia de Graves, malaltia d’Addison, miastènia gravis, vitiligen, esclerosis sistèmica, etc.
104 Immunologia - Parcial 2 CTLA4: Receptor inhibidor (downregula la resposta dels limfòcits T).
Diversos polimorfismes de CTLA4 s’associen a un major risc a patir malalties autoimmunitàries com: Lupus eritematós sistèmic, artritis reumatoide, malaltia de Graves, diabetis tipus 1, etc.
Els polimorfismes de CTLA4 s’associen a diverses malalties autoimmunitàries. Si es disminueix el llindar de funcionalitat del CTLA4, hi ha una sobre activació de limfòcits T, i això vol dir que tindran més facilitat d’activar-se.
Aquests mencionats són 2 gens que predisposen de manera general.
Gens específics de malaltia El cas de la insulina i el cas TSHR Dos grups van publicar sobre la diabetis i la diana principal de l’hipertiroidisme: TSHR.
Els al·lels VNTR de classe I predisposen a la diabetis tipus 1 i s'associa amb una menor producció del mRNA de la insulina en el tim (pot reduir la tolerància a la insulina).
105 Immunologia Parcial 2 Aquests dos exemples són interessants perquè aquests dos polimorfismes fan que s’indueix l’expressió al tim i els al·lels associats a la malaltia provoquen una més baixa expressió al tim; no a l’òrgan diana de la malaltia, sinó al tim.
Com es lliga això a la autoimmunitat? Aquesta expressió més baixa dificulta la selecció negativa dels limfòcits T autorreactius. El limfòcit T potser no arriba a veure el seu antigen i no és eliminat.
INFECCIONS I AUTOIMMUNITAT La resposta de l’organisme i l'autoimmunitat – mecanismes que eventualment poden conduir a l'autoimmunitat en un individu susceptible.
Les infeccions poden contribuir a l’autoimmunitat com a mecanisme sobretot de trigger (iniciador de la immunitat). Tot seguit exposem 4 exemples de com una infecció pot induir la autoimmunitat.
A. Mimetisme molecular: els patògens tenen elements que són prou similars en la seqüència d'aminoàcids o d’estructura als autoantígens. La resposta immune amb el temps pot tornar-se en contra del propi pèptid com a resultat d’una reactivitat creuada, cosa que porta a l'activació de les cèl·lules naïve, cèl·lules T autorreactives específiques de la corresponent auto-molècula. Ex: els estreptococs són semblants a un antigen cardíac.
Tenen epítops semblants. Estaríem atacant el propi teixit.
B. Canvis en les proteïnes, antígens críptics: Després d’un dany tissular, de mort cel·lular, estrès oxidatiu, producció de radicals lliures, i canvis reparatius, com passa en diverses infeccions, les proteïnes que són normalment reconegudes com a pròpies, poden arribar a ser reconegudes com a no pròpies, i poden induir una resposta autoimmune. A més, les proteïnes que normalment són segrestades i protegides del reconeixement immune poden estar exposades al sistema immune i arribar a ser immunogèniques. Per tant, els antígens críptics es fan accessibles als limfòcits T auto reactius que havien escapat a la tolerància central i perifèrica. Una infecció pot provocar canvis en l’expressió de proteïnes pròpies.
Per exemple, modificacions post-traduccionals, glicosilació... es poden alliberar antígens confinats i no visibles en el sistema immune.
C. Els superantígens: els superantígens són proteïnes produïdes per una varietat de microorganismes, especialment bacteris o mycoplasma, o cèl·lules infectades per virus que poden unir-se als TCR independentment de la seva especificitat antigènica, resultant en l'activació d'un gran nombre de limfòcits T de diferent especificitat antigènica, comportarse així com una molècula estimulant potent de respostes immunes. Els superantígens poden activar els limfòcits T. Trenquen la norma que un limfòcit T reacciona contra un pèptid presentat per un MHC. Tenen un mecanisme d’activació del TCR diferent i poden activar molts limfòcits T.
D. L'activació Bystander: el processament i la presentació d’autoantígens millorada indueixen l'expansió o la propagació de la resposta immune cap a diferents antígens propis. Aquest procés, conegut com "propagació de l’epítop", ha estat àmpliament implicat en la patogènesi de moltes malalties autoimmunes sistèmiques, així com en la determinació de l’expressió diferencial d'aquestes malalties.
106 Immunologia Parcial 2 La pròpia infecció genera un context inflamatori on les cèl·lules innates expressen segones senyals i si coincideix que en aquell moment hi ha cèl·lules autorreactives i reconeixen l’antigen, s’activen.
Per tant, la infecció es dóna per una fallada de la tolerància prèvia que ho condiciona (menys en el cas de l’1).
AUTOIMMUNITAT MONOGÈNICA L’autoimmunitat monogènica és il·lustrativa del què suposa la pèrdua de tolerància.
Mutacions en el gen AIRE – malaltia APECED / APS-1 És una malaltia paradigmàtica de la tolerància central i l’autoimmunitat.
S’anomena: APECED (poliendocrinopatia autoimmune-candidiasi-distròfia ectodèrmica) o APS-1 (síndrome poliglandular autoimmune tipus 1).
Es necessiten dues còpies d’AIRE mutades (herència autosòmica recessiva). No està associada a l’HLA, és monogènica, de causa única.
És una malaltia molt rara, té una prevalença molt poc freqüent. Més freqüent en algunes poblacions, com els finlandesos (1: 25.000), Jueus iranians (1: 9.000) i sards (1: 14.400).
El regulador autoimmune (AIRE) és un gen que està mutat en la malaltia APECED.
107 Immunologia Parcial 2 Característiques clíniques Endocrinopaties: o Distròfies ectodèrmiques: o El hipoparatiroïdisme.
 Esmalt dental.
o Malaltia d'Addison.
 Ungles.
o Disfunció gonadal.
 Alopècia.
o La diabetis mellitus tipus 1.
 Vitiligen.
o La tiroïditis autoimmune.
o L'hepatitis autoimmune.
o La gastritis autoimmune.
o Queratopatia.
o La candidiasi mucocutània crònica.
Són incapaces d’expressar certs antígens en el tim: no poden eliminar certs limfòcits T autorreactius. Contribueix a l’expressió promíscua de molts antígens de molts teixits perifèrics.
- Anticossos ASP1 / APECED Exemple de la prevalença d’anticossos. És molt més alta; hi ha un trencament general de la tolerància.
Les manifestacions que quasi sempre estan presents: - La malaltia d’Addison’s (en un 60-100% dels casos).
Hypoparathyroidism (77-100).
Chronic candidiasis (73-100).
La malaltia d’Addison és un trastorn que es produeix quan les glàndules suprarenals no produeixen suficient quantitat de les seves hormones (atac immune a APS1).
108 Immunologia Parcial 2 Sobre l’hipoparatiroïdisme: succeeix quan les glàndules paratiroides del coll no produeixen suficient hormona paratiroidea (PTH). La PTH ajuda a controlar els nivells de calci, fòsfor i vitamina D a la sang i l’os. Alguns símptomes inclouen: Ungles trencadisses, cabell ressec, pell seca i escamosa, espasmes musculars, esmalt dental debilitat… Aquests trets són molt indicatius. Les altres manifestacions no són tant freqüents.
Sobre el vitiligo: el vitiligo és una despigmentació de la pell. És una malaltia degenerativa de la pell en la que els melanòcits moren, deixant de produir melanina, provocant àrees de despigmentació. Afecta al 0,1-1% de la població mundial. La hipòtesi de l’etiologia autoimmunitària: els melanòcits es destrueixen per limfòcits activats. Existeixen casos on els pacients milloren amb tractament immunosupressors.
100 Immunologia Parcial 2 Per què la deficiència d’AIRE pot produir la candidiasi mucocutània crònica (CMC)? Els subjectes amb APS1 neutralitzen autoanticossos enfront de les citocines IL-17A, IL-17F i IL-22.
És per això que la resposta de la Th17 és fonamental per lluitar contra els patògens fúngics.
Per què els pacients tenen candida? És un fong, com es relaciona amb els limfòcits T? Què té a veure amb la pèrdua de tolerància? Els pacients sintetitzen autoanticossos contra algunes citocines. Generen anticossos contra les citocines IL17A, la citocina prototípica de les Th17. Les cèl·lules Th17 estan relacionades a la resposta contra fongs. Moltes vegades les malalties monogèniques ajuden a saber com funciona la resposta immune per això.
Si tenim anticossos contra la IL17, aquests autoanticossos impedeixen la resposta Th17 eficient. Per tant quan hi ha un fong com candida que és ubiqua (espores a diari que les nostrs cèl·lules eliminen) no es pot respondre i per això desenvolupen candidiasi. La causa és autoimmunitària.
Per tant l’APS1 és una malaltia monogènica autoimmunitària amb dèficit de tolerància central.
Mutacions en el gen FOXP3 – malaltia IPEX És una malaltia paradigmàtica de la tolerància perifèrica i l’autoimmunitat.
IPEX – Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked.
Seria el mateix que l’APS1 però responent a la tolerància perifèrica; mutacions en el gen FOXP3, involucrat en les T reguladores; no tenen cèl·lules T reguladores.
101 Immunologia Parcial 2 Mutacions en el factor de transcripció FOXP3 Els símptomes més comuns són la tríada que inclou diarrea (gairebé el 100% dels pacients), diabetis autoimmune (75%), i les malalties de la pell (60%).
A més d'aquestes importants característiques, la tiroïditis autoimmune i la susceptibilitat a infeccions recurrents també són relativament comuns.
Les manifestacions intestinals il·lustren el paper de les T reguladores en el tracte gastrointestinal. La majoria moren al cap de pocs anys de vida. Hi ha una resposta incontrolada a antígens que no s’hi respondria de normal.
FOXP3 regula la transcripció de gens mediada per NFAT en les cèl·lules T reguladores CD4+ CD25+. Tant en l’activació de les cèl·lules T convencionals i com de les T reguladores, l’activació està mediada pel TCR, i es regula positivament l'expressió del factor de transcripció NFAT.
Després de l’estimulació per part del TCR i de la coestimulació mediada per CD28, NFAT s'uneix a AP-1 en les cèl·lules T convencionals, però a FOXP3 en les cèl·lules T reguladores. Com a conseqüència, l'activació dóna com a resultat la transcripció d'un conjunt diferent de gens en ambdós tipus de cèl·lules.
Això provoca una malaltia clínicament més greu que l’APS-1, tot i que els funcioni la tolerància central.
Hi ha d’haver una regulació molt fina en la microbiota. Els pacients responen per falta de cèl·lules T reguladores.
El que passa a la cèl·lula il·lustra que quan la cèl·lula B s’activa per factors de transcripció, sintetitza gens pro resposta immunitària. En presència de FOXP3, els gens que transcriu la cèl·lula són gens supressors. Aquí no hi ha inhibició: hi ha una resposta excessiva contra antígens no patògens.
102 Immunologia Parcial 2 Exemples de mutacions en un únic gen que causen malalties autoimmunes Mutacions en CTLA4 (no polimorfismes: mutacions), donen una desregulació immunitària que dóna autoimmunitat. No hi ha mutacions en homozigosi perquè no són viables. Muerte.
Letalitat.
I el mateix amb IL2RA. Mutacions en la cadena α del receptor de la IL2. Receptor que les T reguladores tenen contínuament expressat d’una manera molt elevada. Per tant si hi ha mutacions provoca una autoimmunitat similar a la IPEX.
AUTOIMMUNITAT ÒRGANO-ESPECÍFICA Diabetis tipus 1 103 Immunologia Parcial 2 Susceptibilitat genètica Autoanticossos en la diabetis mellitus tipus 1 La detecció d'autoanticossos és característica en la diabetis tipus 1. La detecció d'autoanticossos contra antígens relacionats a les cèl·lules dels illots és una característica (marcador) de la diabetis de tipus 1, però també es pot utilitzar com un indicador primerenc de risc diabètic. Tenim els següents: - - - ICA (anticossos de cèl·lules dels illots): es detecten per immunofluorescència indirecta en seccions del pàncrees humà. És l'indicador general de l'autoimmunitat en el pàncrees.
GAD (glutamat descarboxilasa): GAD65 isoenzim en la DM1.
IA2 (antigen associat a l’insulinoma): tirosina fosfatasa específica de pàncrees.
IAA (autoanticossos d'insulina): es troba sovint com el primer autoanticòs-DM1 específic durant el desenvolupament de la malaltia. També pot ser induït per la teràpia amb insulina.
ZnT8: anticòs contra la proteïna de flux catiònica transportadora de zinc T8. Aquests anticossos semblen ser els més específics per la diabetis de tipus 1 i també es poden trobar en pacients sense anticossos ICA, GAD, IAA o IA2.
104 Immunologia Parcial 2 Mecanismes cel·lulars i moleculars en el desenvolupament o la prevenció de la diabetis tipus 1 Fase I – la mort de les cèl·lules β i l'activació d'APC La fase d'iniciació de la diabetis tipus 1 té lloc en el pàncrees, on les cèl·lules dendrítiques convencionals (cDC) capturen i processen els antígens de cèl·lules β. El dany en les cèl·lules β es pot donar per apoptosi "natural" o després d’una infecció viral.
Fase II – expansió de les cèl·lules T específiques d'antigen dels illots patogèniques o reguladores Les cDC activades preparen les cèl·lules T específiques d’antigen patogèniques dels illots un cop es dóna la migració als ganglis limfàtics, i els macròfags promouen aquesta activació a través de la secreció d'IL-12.
L'activació de les cèl·lules T específiques d'antigen dels illots pot ser inhibida pels cDC a través de diversos mecanismes, com ara l'acoblament de PDL1. Les cèl·lules iNKT poden promoure el reclutament de cDC tolerogèniques i de pDC que podrien expandir les cèl·lules T reguladores a través de la producció de IDO, IL-10, TGF i ICOSL.
105 Immunologia Parcial 2 Fase III – diafonia cèl·lula immune i la inducció o la prevenció de la mort de les cèl·lules β En el pàncrees, les cèl·lules β poden ser eliminades per les cèl·lules T diabetogèniques i per cèl·lules NK a través del IFNγ, granzimes i perforina, així com pels macròfags a través de la producció de TNF, IL-1β i l'òxid nítric.
El dany en les cèl·lules β pot ser inhibit per les cèl·lules T reguladores, que inhibeixen les cèl·lules T diabetogèniques i les cèl·lules de la immunitat innata a través d'IL-10 i del TGFβ. Les pDCs tolerogèniques estimulades per les cèl·lules iNKT també podrien controlar les cèl·lules T diabetogèniques a través de la producció d’IDO. Finalment, les cèl·lules β poden inhibir les cèl·lules T diabetogèniques expressant PDL1.
106 ...