Tema 27 (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 8
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  27:  Fármacos  agonistas  adrenérgicos     Catecolaminas     Adrenalina   También  se  llama  epinefrina.  Tiene  afinidad  por  todos  los  receptores  adrenérgicos:  a1,  a2,  b1  y  b2.     La  adrenalina  tiene  aplicaciones  terapéuticas.     Su  absorción  por  vía  oral  es  muy  baja.  Por  vía  subcutánea  es  bastante  lenta  porque  produce  una  intensa   vasoconstricción,  lo  que  enlentece  la  absorción.  Muchas  veces,  sobre  todo  en  urgencias,  se  usa  por  vía   intravenosa  o  intracardiaca.     Se  une  a  todos  los  receptores  a  y  b  adrenérgicos,  pero  tiene  más  afinidad  por  los  b.   -­‐  A  dosis  bajas  o  por  vía  subcutánea  vemos  las  acciones  b  fundamentalmente.     -­‐  Cuando  usamos  dosis  elevadas  de  adrenalina  o  si  lo  administramos  de  forma  intravenosa  (de  forma  rápida),   vemos  las  acciones  a  (vasoconstricción).       •  Los  efectos  que  produce  la  adrenalina  se  localizan  a  nivel  del  sistema  cardiovascular.     o  En  corazón  hay  receptores  b1  adrenérgicos.  Es  un  receptor  cuyo  mecanismo  de  transducción  es  por  la   adenilato  ciclasa  que  estimula  la  PKA.  Esta  fosforila  los  receptores  b1  de  manera  que  a  nivel  del  nodo   sinusal  se  produce  un  aumento  de  la  frecuencia  cardiaca.  También  se  produce  aumento  de  la  fuerza  de   contracción  y  aumenta  la  velocidad  de  conducción.  Hay  receptores  en  el  nodo  sinusal  y  aurículo-­‐ ventricular.  Los  efectos  a  nivel  cardiaco  se  traducen  en  un  aumento  de  la  presión  arterial  sistólica  que  está   regulada  por  los  efectos  cardiacos.  El  aumento  de  la  presión  sistólica  produce  un  aumento  del  gasto   cardiaco,  lo  que  hace  que  aumente  el  consumo  de  oxígeno  del  miocardio.     o  Cuando  administramos  dosis  bajas  de  adrenalina  o  por  vía  subcutánea  la  absorción  es  muy  lenta  y  vemos   los  efectos  b.  Estos  efectos  a  bajas  dosis  se  manifiestan  a  nivel  de  vasos,  no  del  corazón.  Dan   vasodilatación  por  unión  a  receptores  b2.  Los  encontramos  en  las  coronarias,  arterias  pulmonares,   músculo  esquelético.  Son  amplios  territorios  vasculares.  La  vasodilatación  da  caídas  bruscas  de  la  presión   arterial  que  producen  una  taquicardia  refleja.  No  produce  efectos  cardiacos,  sino  que  estos  son  reflejos.   o  Cuando  administramos  dosis  elevadas  o  por  vía  intravenosa  de  forma  rápida,  se  producen  intensas   respuestas  a  adrenérgicas.  La  estimulación  de  a1  y  a2  a  nivel  periférico  produce  vasoconstricción  a  nivel   de  venas  y  arterias  (incluso  las  renales).  Esta  vasoconstricción  trae  una  hipertensión.  Esta  hipertensión  da   un  aumento  de  la  presión  arterial  diastólica.  A  dosis  altas,  la  adrenalina  produce  los  efectos  a  nivel  de   corazón:  aumento  de  la  frecuencia,  velocidad  de  conducción  y  fuerza  de  contracción,  con  el  consiguiente   consumo  de  O2.  Es  muy  fácil  que  se  produzcan  alteraciones  del  ritmo  cardiaco  y  que  la  adrenalina  pueda   desencadenar  arritmias.     •  También  actúa  en  el  músculo  liso  porque  encontramos  receptores  a  y  b  adrenérgicos.     o  A  nivel  de  bronquios  produce  broncodilatación  (b2).  La  PKA  inhibe  la  miosina  quinasa.  Al  inhibirse  se  da  la   broncodilatación.  Además,  esta  broncodilatación,  debido  a  que  la  adrenalina  se  une  a  receptores  a,  a  nivel   de  mucosas  da  la  vasoconstricción.  Esta  vasoconstricción  contribuye  al  efecto  broncodilatador  porque   evita  que  se  acumule  el  exceso  de  mucosas.     o  A  nivel  uterino  y  sobre  todo  en  mujeres  embarazadas  cerca  del  parto,  por  efecto  b2  hay  una  relajación  del   útero  grávido  y  disminuyen  las  contracciones  uterinas.     o  A  nivel  de  la  vejiga  urinaria  encontramos  en  el  músculo  detrusor  receptores  b2  que  dan  una  relajación  de   la  vejiga.  Es  capaz  de  acumular  más  orina.  Por  efecto  a  se  contraen  los  esfínteres  y  trígono,  lo  que   contribuye  a  que  puedan  ser  fármacos  para  la  incontinencia  urinaria.   o  A  nivel  ocular  hay  receptores  a1  en  el  músculo  radial.  Se  produce  su  contracción,  lo  que  origina  la   midriasis  (dilatación  de  la  pupila).   o  A  nivel  gastrointestinal  hay  relajación  intensa  por  efecto  b.  Muchas  veces  predominan  las  acciones  b  sobre   las  a.   •  A  nivel  metabólico,  ante  una  situación  de  estrés,  el  organismo  aumenta  el  metabolismo.  Aumenta  la   glucogenolisis  y  se  inhibe  la  glucogenogénesis,  lo  que  hace  que  aumente  la  cantidad  de  glucosa  en  sangre   (hiperglucemia).  A  nivel  de  la  lipolisis  la  PKA  activa  esta  vía  y  se  liberan  ácidos  grasos.  Esta  liberación  hace   que  aumente  el  consumo  de  oxígeno.  Por  efecto  a  se  inhibe  la  liberación  de  insulina  por  las  células  b     1       pancreáticas.  Por  efecto  b2  se  libera  insulina  por  estas  células.  In  vivo,  prevalece  el  efecto  a.  Se  inhibe  la   secreción  de  insulina.  Al  inhibirse  la  secreción  y  aumentarse  el  metabolismo,  hay  una  hiperglucemia.     •  También  produce  efectos  en  el  músculo  estriado.  Es  un  efecto  complejo  porque  produce  efectos  directos   por  receptores  b2  y  también  produce  liberación  de  acetilcolina  por  efecto  a.  Esta  acetilcolina  favorece  la   transmisión  muscular.  La  estimulación  de  receptores  b2  da  un  acortamiento  de  la  duración  de  potencial  del   musculo  rojo  (rápido)  porque  hay  secuestro  de  Ca  en  el  RE.  Se  favorece  la  descarga  del  músculo  blanco   (lento).  Da  una  desincronización  de  potenciales  de  acción.  Junto  con  el  efecto  de  la  acetilcolina,  origina   temblor  muscular.  Tanto  la  adrenalina  como  los  agonistas  adrenérgicos  pueden  producir  el  temblor   muscular.  Es  un  efecto  adverso.  Se  podría  usar  en  el  tratamiento  del  temblor  esencial.   •  En  la  sangre  aumentan  todas  las  células  sanguíneas:  plaquetas,  eritrocitos,  glóbulos  blancos,  hemoglobina.   Aumenta  la  agregación  plaquetaria  por  efecto  a2.  Estos  efectos  hace  que  los  fármacos  agonistas  b2  se   utilicen  en  el  dopaje.       Noradrenalina   También  se  llama  norepinefrina.  Se  une  a  receptores  a1,  a2  y  b,  pero  no  tiene  acciones  b2.  Al  administrar   noradrenalina  evitamos  los  efectos  vasodilatadores  de  la  adrenalina  por  unión  a  receptores  b2.  Hace  que  la   noradrenalina  no  tenga  aplicaciones  terapéuticas.     Produce  intensa  actividad  b1  (efectos  cardiacos)  y  además  tiene  un  potente  efecto  vasoconstrictor  por  efecto   a1  y  a2.  A  nivel  cardiovascular  produce  el  aumento  de  la  frecuencia  cardiaca,  fuerza  de  contracción  y   velocidad  de  conducción.  Produce  un  aumento  del  volumen  minuto  y  la  presión  arterial  sistólica  y  el  consumo   de  O2.  Produce  intensa  vasoconstricción,  lo  que  da  un  aumento  de  la  presión  arterial  sistólica.  La   noradrenalina  aumenta  la  presión  arterial  sistólica  y  diastólica.  El  aumento  de  la  presión  arterial  media   desencadena  una  bradicardia  refleja.  Esta  bradicardia  compensa  los  efectos  directos  de  la  noradrenalina  a   nivel  cardiaco.     Por  la  vasoconstricción,  la  noradrenalina  disminuye  el  flujo  periférico  y  favorece  el  metabolismo  anaerobio.   Hay  falta  de  O2  en  los  tejidos  y  da  una  acidosis  metabólica.     La  intensa  vasoconstricción  en  todas  las  áreas  (arterias,  venas,  áreas  esplácnica  y  a  nivel  renal)  podría  producir   un  fallo  renal.  Hace  que  la  noradrenalina  no  tenga  aplicación  terapéutica  porque  podría  producir  necrosis  en   el  lugar  de  inyección  por  la  intensa  vasoconstricción.     Los  efectos  metabólicos  son  muy  similares  a  los  de  la  adrenalina.  Da  hiperglucemia,  pero  se  consigue  con   dosis  más  altas.  No  vemos  el  efecto  b2  sobre  la  liberación  de  insulina.  In  vivo  prevalece  el  efecto  a  que  inhibe   la  liberación  de  insulina.       Isoprenalina   Es  una  catecolamina  sintética  con  una  cadena  lateral  con  un  grupo  isopropilo.  Esta  modificación  ha  dado  una   molécula  que  tiene  actividad  fundamentalmente  b-­‐adrenérgica.  No  tiene  afinidad  por  los  a,salvo  que  los  b   estén  bloqueados.     Los  efectos  que  produce  a  nivel  cardiovascular  son  efectos  b1.  Produce  un  aumento  de  la  contractibilidad,   frecuencia  cardiaca,  volumen  minuto  y  consumo  de  oxígeno.  Aumenta  la  presión  arterial  sistólica.  No  tiene   efecto  vasoconstrictor.  Produce  vasodilatación  en  amplios  territorios  por  unión  a  receptores  b2.  Este  efecto   vasodilatador  trae  como  consecuencia  una  disminución  de  la  presión  arterial  diastólica.  Hace  que  la  presión   diferencial  disminuya  y  disminuye  la  presión  arterial  media.     A  nivel  de  musculatura  lisa  produce  efectos  similares  a  la  adrenalina.  Da  broncodilatación,  en  útero  grávido   disminuye  las  contracciones  uterinas  y  a  nivel  gastrointestinal  disminuye  el  tono  y  la  contractibilidad.     A  nivel  del  metabolismo,  los  efectos  son  similares,  pero  la  hiperglucemia  es  menor.  La  isoprenalina  no  se  une   a  los  receptores  a.  Por  efecto  b2  produce  un  aumento  de  la  liberación  de  insulina.  Contrarresta  en  cierto   modo  los  efectos  metabólicos  que  producía.       Ninguna  de  estas  catecolaminas  atraviesa  la  BHE.  Los  efectos  centrales  son  muy  escasos.     La  biodisponibilidad  de  las  3  catecolaminas  por  vía  oral  es  baja.  Se  administran  por  vía  subcutánea,   intramuscular  o  la  isoprenalina  por  vía  inhalatoria.     Sufren  un  metabolismo  presistémico.  Adrenalina  y  noradrenalina  se  metabolizan  por  la  MAO  y   catecolortometil  transferasa.  La  isoprenalina  solo  se  metaboliza  solo  por  la  catecolortometil  transferasa.         2       Administración  por  vía  intravenosa  de  catecolaminas   La  noradrenalina,  cuyas  acciones  fundamentales  son  las  a  (vasoconstricción  potente),  produce  un  aumento   de  la  presión  arterial  sistólica  y  de  la  diastólica.     Por  efecto  directo,  la  noradrenalina  aumenta  la  frecuencia  cardiaca  y  la  fuerza  de  contracción.  Pero  la   vasoconstricción  intensa  produce  bradicardia  refleja.  El  efecto  final  tras  la  administración  de  noradrenalina  es   una  ligera  bradicardia.     A  nivel  de  resistencia  periférica,  por  el  efecto  vasoconstrictor,  da  un  aumento  de  la  resistencia  periférica.     En  el  caso  de  la  isoprenalina,  que  tiene  efectos  b  adrenérgicos,  vemos  los  efectos  vasodilatadores.  A  nivel  de   frecuencia  cardiaca  hay  un  aumento  por  el  efecto  b1.  En  la   presión  arterial  por  efecto  b2  hay  una  caída  de  la  presión   arterial  diastólica.  Pero  hay  un  leve  aumento  de  la  presión   arterial  sistólica.  La  presión  arterial  media  cae  respecto  al   nivel  basal.  El  potente  efecto  vasodilatador  hace  que  la   resistencia  periférica  sea  menor.       En  la  adrenalina  es  una  combinación  de  ambas  acciones   porque  tiene  afinidad  por  receptores  a  y  b.  Vemos  un   efecto  intermedio  de  las  2  anteriores.       Aplicaciones  terapéuticas  de  la  adrenalina   De  todas  las  catecolaminas,  la  única  que  se  usa  en  terapéutica  es  la  adrenalina.     -­‐  Se  usa  en  situaciones  de  emergencias  hospitalarias,  ante  un  paro  cardiaco  cuando  han  fallado  otros   mecanismos.  Se  administra  por  vía  intravenosa  o  intracardiaca.     -­‐  Otra  aplicación  es  por  el  efecto  vasoconstrictor,  para  controlar  hemorragias  capilares.     -­‐  Muchas  veces  se  administra  junto  con  anestésicos  locales.  El  anestésico  es  un  fármaco  que  tiene  que  actuar   solo  donde  se  administra.  Como  la  adrenalina  produce  vasoconstricción,  hace  que  el  anestésico  permanezca   más  tiempo  donde  se  ha  inyectado.  Prolongamos  el  efecto  de  estos  fármacos.  La  asociación  permite  usar   dosis  más  bajas  del  anestésico  local.     -­‐  También  se  usa  por  vía  intramuscular  en  reacciones  anafilácticas  agudas,  como  picaduras  de  insectos,  por   reacciones  a  medicamentos.  Es  una  medida  de  choque.       El  resto  de  catecolaminas  no  tiene  aplicaciones.  La  isoprenalina  se  podría  usar  como  broncodilatador  por  vía   inhalatoria,  pero  hay  otros  mejores.     Reacciones  adversas   La  isoprenalina  por  el  efecto  b2  puede  dar  enrojecimiento  de  la  cara  porque  hay  vasodilatación  de  arterial  de   piel.  Puede  dar  temblor  fino  muscular  por  efecto  b2.     La  adrenalina  produce  reacciones  adversas  derivadas  de  su  mecanismo  de  acción:     -­‐  Arritmias  y  taquicardia  sinusal  u  otras.     -­‐  Pueden  dar  palpitaciones  (notamos  el  latido  cardiaco).     -­‐  Fenómenos  necróticos  locales.  Si  damos  una  dosis  elevada,  por  la  vasoconstricción.   -­‐  Hipertensión  arterial.  Puede  tener  consecuencias  vasculares,  como  derrames.   -­‐  Alteraciones  de  la  visión.  Por  la  dilatación  de  la  pupila.         3       La  paradoja  cocaínica   La  cocaína  produce  diferentes  efectos  a  nivel  ocular  en  función  del  fármaco  administrado  previamente.  En   el  m úsculo  radial  encontramos  r eceptores  a  adrenérgicos.  Su  estimulación  produce  contracción,  lo  que   hace  que  la  pupila  se  dilate.  El  m úsculo  circular  está  inervado  por  el  parasimpático.  Cuando  se  produce  la   estimulación  parasimpática  y  se  libera  acetilcolina,  este  produce  una  contracción  del  m úsculo  y  da  miosis.     1. La  estimulación  de  un  nervio  simpático,  ¿produce  miasis  o  midriosis?   Miasis  porque  se  libera  noradrenalina  que  se  une  a  los  receptores  del  m úsculo  r adial  inervado  por  el   SNS.  Contrae  el  m úsculo  y  dilata  la  pupila.  El  fármaco  inhibe  su  recaptación.  Utilizan  los  sistemas  de   recaptación  de  la  noradrenalina.  Ellas  se  r ecaptan  en  lugar  de  la  noradrenalina,  lo  que  aumenta  los   niveles  de  noradrenalina  en  el  espacio  sináptico.     2. ¿Qué  efecto  producen  las  aminas  simpaticomiméticas  (anfetaminas,  tiramina  y  efedrina),  qué  efecto   producen  a  nivel  ocular?  ¿Cuál  será  el  m ecanismo  de  acción?   Estas  aminas  simpaticomiméticas  producen  m idriasis.  Se  recaptan  en  lugar  de  la  noradrenalina,  la  que   se  une  a  los  r eceptores  y  dará  midriasis.     3. ¿Cuál  es  el  efecto  de  la  cocaína  sobre  la  respuesta  pupilar  a  la  estimulación  eléctrica  del  simpático?   Explica  el  m ecanismo.     Inhibe  el  transportador  de  adrenalina  a  nivel  neuronal.  Si  estimulamos  el  nervio  que  favorece  la   liberación  de  noradrenalina,  si  administramos  cocaína  produce  midriasis.  Impide  que  se  recapte,  hay   más  noradrenalina  tras  la  estimulación  eléctrica  y  tenemos  m idriasis.     4. ¿Y  cuál  será  el  efecto  de  la  cocaína  sobre  la  respuesta  pupilar  a  la  administración  intravenosa  de   tiramina?   La  tiramina  es  una  amina  simpaticomimética,  usa  el  transportador  de  la  noradrenalina  para  entrar  en  la   terminación  nerviosa.  La  cocaína  inhibe  el  transportador.  Cuando  administramos  por  vía  intravenosa   tiramina  y  queremos  ver  el  efecto  de  la  cocaína,  la  cocaína  no  produce  midriasis,  aunque  ambos  por   separado  producen  midriasis.  La  cocaína  inhibe  que  la  tiramina  se  transporte  dentro  de  la  célula.  Si  esta   no  se  transporta,  la  cocaína  no  produce  midriasis.  Las  aminas  simpaticomiméticas  favorecen  la   liberación  de  noradrenalina  que  produce  midriasis.  La  cocaína  como  inhibe  el  transportador  NET,   aumentan  los  niveles  de  noradrenalina  y  produce  también  midriasis.  Además  esta  m idriasis  es  dosis   dependiente.  A  mayor  dosis,  mayor  efecto  midriático.  Cuando  administramos  conjuntamente  tiramina  y   cocaína  (ambas  producen  midriasis),  la  cocaína  impide  que  la  tiramina  use  el  transportador  NET  y  la   cocaína  previene  el  efecto  m idriático  de  la  tiramina.  A  este  efecto  se  denomina  la  paradoja  cocaínica.     5. ¿Cuál  será  el  efecto  sobre  la  pupila  tras  la  administración  intravenosa  de  noradrenalina?  ¿Por  qué   mecanismo?  ¿Cuál  será  el  efecto  de  cocaína  sobre  esa  respuesta?   La  noradrenalina,  por  vía  intravenosa,  produce  el  mismo  efecto  que  la  liberada  por  las  terminaciones   nerviosas.  El  efecto  es  midriasis.  Además,  la  noradrenalina  por  vía  intravenosa  se  puede  r ecaptar  por   los  sistemas  de  r ecaptación  (NET  y  extraneuronal).  Tampoco  produce  miosis.         Agonistas  de  receptores  a   Se  han  desarrollado  fármacos  que  son  activos  sobre  un  subtipo  de  receptores.  Vemos  que  de  los  agonistas  a   adrenérgicos  se  han  desarrollado  fármacos  selectivos  de  receptores  a1  y  a2  con  aplicaciones  terapéuticas   diferenciadas.     Los  a1  se  usan  descongestionantes  de  mucosas  (nasal  y  ocular).  Los  agonistas  a2  se  usan  como  fármacos   antihipertensivos.  La  clonidina  tiene  más  afinidad  por  los  receptores  a2  presinápticos  que  inhiben  la   liberación  de  noradrenalina.   Los  agonistas  b1  se  usan  en  hospital.  Los  agonistas  b2  se  usan  en  el  tratamiento  de  patologías  respiratorias   (butanol)  y  algunos  para  el  dopaje  o  animales.       Los  agonistas  a  adrenérgicos  se  dividen  en:   -­‐  Agonistas  selectivos  a1  que  se  utilizan  como  descongestionantes  de  mucosas.  Dentro  de  los  agonistas  a1   encontramos  fármacos  que  se  usan  por  vía  tópica  para  evitar  los  efectos  adversos  de  la  utilización  sistémica   de  este  tipo  de  fármacos.  Producen  vasoconstricción  que  a  nivel  sistémico  puede  tener  efectos  indeseables   como  crisis  hipertensivas  en  coronarias.  La  mayoría  se  usa  por  vía  tópica.  Algunos  de  ellos  se  pueden  usar   por  vía  tópica  y  por  otras  vías  sistémica,  como  vía  oral.  Vía  sistémica  y  tópica  (fenilefrina,     4       fenilpropanolamina,  etilefrina  y  midodrina)  y  vía  tópica  (nafazolina,  oximetazolina,  tramazolina,   xilometazolina  y  tetrizolina).   -­‐  Agonistas  selectivos  a2:  clonidina  y  derivados  de  ella  (apraclonidina  y  brimonidina).       Fármacos  agonistas  a1   Son  agonistas  de  a1  localizados  a  nivel  de  musculatura  lisa  vascular  sobre  todo.  Están  en  las  arterias  de  la  piel   y  mucosas.  Cuando  se  estimulan,  hay  vasoconstricción  que  produce  un  aumento  de  la  resistencia  vascular   periférica.  El  efecto  a  nivel  de  arterias  es  un  incremento  de  la  presión  arterial  diastólica.  Promueve  por  vía   refleja  una  bradicardia  que  intenta  contrarrestar  el  efecto  vasoconstrictor.     Al  actuar  mayoritariamente  en  arterias  y  mucosas,  da  vasoconstricción  y  descongestión  de  las  mucosas.  Por   eso  se  usan  como  descongestionantes  de  mucosas.  Los  encontramos  en  los  preparados  antigripales  a  nivel   nasal  u  ocular  (vía  tópica).   El  problema  es  que  el  efecto  farmacológico  aparece  en  forma  de  picos.  Se  produce  la  descongestión,  pero  tras   finalizar  su  vida  media  y  disminuir  por  debajo  de  los  niveles  del  margen  terapéutico,  aparece  una  congestión   de  rebote  (efecto  rebote).  Cuando  se  interrumpe  su  utilización  de  forma  brusca  o  en  tratamientos   continuados,  aparece  este  efecto.  El  paciente  piensa  que  la  patología  se  agrava,  vuelve  a  tomar  el  fármaco  y   este  agrava  más  la  congestión.  Esto  hace  que  cuando  se  utilizan  por  vía  tópica,  para  evitar  que  se  produzca  el   efecto  rebote,  no  se  deben  usar  más  de  4-­‐5  días,  ya  que  por  vía  tópica  este  efecto  es  mucho  más  intenso  que   cuando  se  administra  por  vía  sistémica.     La  ventaja  es  que  la  vasoconstricción  es  local,  pero  el  efecto  rebote  es  más  intenso.  Si  la  congestión  persiste,   debería  usarse  el  fármaco  por  vía  sistémica.  Los  efectos  son  menos  intensos,  pero  más  duraderos  en  el   tiempo.  El  efecto  rebote  es  menor  que  el  de  la  vía  tópica.  El  problema  es  que  puede  producir  vasoconstricción   generalizada  y  crisis  hipertensivas.  Las  más  peligrosas  son  a  nivel  coronarias.     Se  dispensan  sin  receta.     Hay  fármacos  con  otras  utilizaciones  además  de   descongestivos.  Producen  vasoconstricción   intensa  y  bradicardia  refleja.  Se  diferencian  en   sus  propiedades  farmacocinéticas.     La  fenilefrina  hay  que  usarla  cada  4h  por  vía   tópica.  Serían  más  indicados  los  de  abajo  para   vía  tópica.  Lo  mejor  es  oximetazolina  y   xilometazolina.   En  el  caso  de  la  etilefrina,  además  de  tener   propiedades  agonistas  a1,  también  activa   receptores  b  adrenérgicos.  Debido  a  este  doble   mecanismo  de  acción,  se  puede  usar  en  el   tratamiento  de  la  insuficiencia  circulatoria   aguda.   La  midodrina  es  un  profármaco.  Necesita  metabolizarse  para  generar  el  principio  activo.  Se  administra  por  vía   oral.  Necesita  pasar  por  el  hígado  para  formar  el  metabolito.  Al  estar  diseñado  como  profármaco,  no  produce   los  picos  característicos.  El  efecto  es  más  sostenido  en  el  tiempo.  No  atraviesa  la  BHE  y  no  produce  efectos   centrales.  Se  utiliza  en  la  hipotensión  ortostática.       Por  vía  tópica  son  los  que  más  se  usan,  tanto  a  nivel  ocular  como  mucosa  nasal.  Se  diferencian  en  sus   propiedades  farmacocinéticas.  Como  efectos  adversos,  cuando  se  aplican  a  nivel  conjuntival  pueden  producir   escozor  y  picor.  También  pueden  producir  efectos  en  la  mucosa  nasal,  como  sequedad  nasal.       Fármacos  agonistas  a2   La  clonidina  es  agonista  a2.  Tenemos  estos  receptores  en  el  SNC  y  periférico  (vasos).  Su  estimulación  produce   vasoconstricción.  Estos  receptores  también  están  en  SNC,  con  localización  presináptica.  Esto  hace  que  la   estimulación  provoque  un  efecto  feed-­‐back  negativo.  Su  estimulación  a  nivel  presináptico  inhibe  la  liberación   de  noradrenalina.  Este  efecto  central,  cuando  se  manifiesta,  prevalece  sobre  el  efecto  periférico.  Esto  hace     5       que  una  de  las  aplicaciones  de  la  clonidina   sea  el  tratamiento  de  la  hipertensión  arterial.   Tiene  mecanismos  múltiples:   -­‐  Agonista  de  receptores  a2  presinápticos  a   nivel  central.  Promueve  que  se  inhiba  la   liberación  de  noradrenalina.  Si  disminuyen   sus  niveles,  se  usa  en  situaciones  en  las  que   anormalmente  el  organismo  libere  más   noradrenalina.  Al  bloquear  los  receptores,   tiene  efecto  antihipertensivo.     -­‐  Agonista  de  a2  periféricos.   -­‐  Agonista  de  receptores  imidazolínicos  de   tipo  1.  Inhibe  el  aumento  del  tono  simpático  periférico.  La  clonidina  tiene  que  atravesar  la  BHE.  Inhibe  el   tono  simpático  periférico  anormalmente  elevado.   Ambos  mecanismos  contribuyen  a  disminuir  el  efecto  antihipertensivo.   Si  la  administramos  por  vía  intravenosa,  produce  hipertensión.  Se  debe  a  que  la  clonidina  activa  los  receptores   a  periféricos  en  vasos.     Cuando  lo  administramos  por  vía  oral  o  en  una  segunda  dosis  por  vía  intravenosa,  el  fármaco  llega  al  SNC  y   produce  efectos  centrales.  El  efecto  central  prevalece  sobre  el  periférico.  Por  eso,  la  clonidina  no  la   administramos  por  vía  intravenosa  en  una  primera  dosis,  sino  por  vía  oral,  para  evitar  esta  reacción   hipertensiva.   Por  vía  oral  o  intravenosa  (2ª  administración)  hay  hipotensión  y  bradicardia  porque  se  estimulan  receptores   de  los  centros  vasomotores  a  nivel  central.     La  clonidina  tiene  varias  aplicaciones:   -­‐  Antimigrañoso.   -­‐  Antihipertensivo.  Nunca  se  usa  en  monoterapia,  sino  que  se  asocia  a  diuréticos  o  vasodilatadores.     -­‐  Diagnóstico  de  un  feocromocitoma.  Son  tumores  de  las  glándulas  adrenales  que  secretan  muchas   catecolaminas  al  torrente  circulatorio.  Hace  que  se  sufran  crisis  hipertensivas.  La  presencia  del   feocromocitoma  implica  tratamiento  quirúrgico.  Para  preparar  el  paciente,  se  usa  la  clonidina  cuando  hay   hipertensión  arterial.  Si  se  da  una  dosis  y  los  niveles  de  catecolaminas  circulantes  disminuyen,  el  paciente  no   tiene  feocromocitoma.  Si  lo  tuviera,  la  liberación  de  las  catecolaminas  no  sería  por  efecto  central,  sino  por  el   tumor.  Pero  no  es  la  única  prueba  diagnóstica.       Efectos  adversos   Son  derivados  de  la  estimulación  de  receptores  a2.  Puede  producir:   -­‐  Boca  seca.  Como  atraviesa  la  BHE,  sedación.  Disfunción  sexual.   -­‐  Síndrome  de  abstinencia.  No  se  debe  suprimir  el  tratamiento  de  forma  brusca,  para  evitarlo  se  va   disminuyendo  la  dosis  progresivamente.     -­‐  No  usar  en  monoterapia.     Aplicaciones  terapéuticas   -­‐  No  es  un  fármaco  de  primera  línea  en  la  hipertensión,  pero  es  una  alternativa.     -­‐  Administrado  por  vía  intratecal  produce  analgesia  potente  (migraña).  Además  tiene  un  efecto  sinérgico  con   los  opioides.  Si  se  administran  conjuntamente  por  vía  intratecal  o  epidural  produce  analgesia  profunda  para   dolores  crónicos.   -­‐  Potencian  el  efecto  de  los  anestésicos  locales.   -­‐  Diagnóstico  diferencial:  hipertensión  y  feocromocitoma.     Se  han  desarrollado  análogos  de  la  clonidina,  como  apraclonidina  y  brimonidina.  Son  mucho  más  polares,  por   lo  que  no  atraviesan  la  BHE.     La  apraclonidina  se  usa  por  vía  tópica  como  hipotensor  ocular.  Disminuye  la  producción  de  humor  acuoso.   Para  tratar  la  hipertensión  ocular  se  puede  favorecer  la  salida  de  humor  acuoso  (antagonistas  muscarínicos)  o   disminuir  la  producción  del  humor.  El  problema  es  que  la  utilización  continuada  produce  tolerancia,  por  lo   que  hay  que  ir  aumentando  la  dosis.  Por  eso  no  se  debe  usar  más  de  un  mes  seguido.     La  brimonidina  es  un  poco  más  liposoluble.  También  se  usa  como  hipotensor  ocular.     6       Agonistas  de  receptores  b   Son  fármacos  derivados  de  la  isoprenalina  (catecolamina  sintética  que  solo  actúa  sobre  receptores  b1  y  b2).   Las  estrategias  son:   -­‐  Partiendo  de  la  molécula  de  isoprenalina  desarrollar  fármacos  resistentes  a  la  catecolortometil  transferasa   (COMT).  Uno  de  los  problemas  de  la  isoprenalina  es  que  se  metaboliza  rápidamente  y  desaparece  el  efecto   farmacológico.   -­‐  Moléculas  selectivas  sobre  un  subtipo  de  receptor.  Vemos  moléculas  que  estimulan  receptores  b1  y  otras   que  estimulan  solo  receptores  b2.   La  selectividad  de  los  receptores  b  es  muy  relativa.  Dependiendo  de  la  dosis,  estos  fármacos  pueden  estimular   un  tipo  u  otro  de  receptores.     Los  agonistas  b2  pueden  producir  efectos  a  nivel  cardiaco,  no  por  efectos  indirectos,  sino  por  estimulación   directa.  Los  agonistas  b2  mayoritariamente  se  usan  como  broncodilatadores.  Se  usan  mayoritariamente  por   vía  inhalatoria  para  evitar  los  efectos  sistémicos.  Hay  fármacos  indicados  para  la  terapéutica  relajante  uterina.     Los  agonistas  b1  se  usan  a  nivel  hospitalario  para  urgencias  cardiacas  (terapéutica  ionotrópica  cardiaca).       Fármacos  agonistas  b1   Modifican  tanto  la  contractibilidad  como  la  frecuencia  cardiaca,  pero  mayoritariamente  actúan  sobre  la   contractibilidad.     La  dobutamina  aumenta  la  fuerza  de  contracción  cardiaca,  mayor  actividad  ionotropa  que  cronotropa.  Tiene   además  cierta  actividad  b2  (efecto  vasodilatador).  Es  bueno  porque  disminuye  la  postcarga  cardiaca  y  mejora   la  situación  hemodinámica.  Se  administra  por  vía  intravenosa,  es  solo  de  hospital.     Se  usa  como  fármaco  de  choque  en  caso  de  insuficiencia  cardiaca  aguda.  Hay  que  recuperar  al  paciente   rápidamente,  pero  no  es  el  fármaco  de  elección  para  el  tratamiento.  También  se  usa  en  la  cirugía  cardiaca   abierta.  O  si  el  paciente  tiene  un  shock  cardiogénico  o  séptico.  El  efecto  es  muy  rápido  y  desaparece   rápidamente.       Fármacos  agonistas  b2   Mayoritariamente  se  usan  por  vía  inhalatoria.  Si  los  administramos  por  vía  sistémica  pueden  producir  efectos   adversos  porque  pueden  activar  directamente  receptores  b1  y  producir  efectos  a  nivel  cardiaco  y  b2  en  la   placa  motora  y  producir  temblor  muscular  (efecto  adverso).  Los  efectos  adversos  disminuyen  cuando  usamos   la  vía  inhalatoria  porque  ponemos  el  fármaco  directamente  en  bronquios  que  es  donde  ejerce  su  acción.     Dentro  de  este  grupo  hay  fármacos  agonistas  b  adrenérgicos  de  acción  corta  o  de  acción  larga.     De  acción  corta  es  el  salbutamol   (ventolin).  Se  usa  en  el  tratamiento  del   asma  a  demanda.  Cuando  el  paciente   tiene  una  crisis  de  asma,  lo  puede  usar   ciertas  veces  al  día.  Hay  escalones   terapéuticos,  el  primer  escalón  es  la   utilización  de  agonistas  b  adrenérgicos  de  acción  corta  a  demanda.  Si  es  más  de  un  número  de  veces  por   semana,  hay  que  añadir  más  fármacos,  como  los  corticoides  por  vía  inhalatoria.     La  broncodilatación  es  muy  rápida  por  vía  inhalatoria.  Los  pacientes  asmáticos  que  realizan  ejercicio  físico,   como  preventivo  se  administra  salbutamol,  para  evitar  la  crisis.     En  los  agonistas  b  adrenérgicos  de  acción  prolongada,  la  respuesta  tarda  más  en  instaurarse,  pero  el  efecto  es   más  prolongado  en  el  tiempo,  puede  llegar  a  las  12h.     En  función  de  las  características  del  paciente  y  la  patología,  se  usan  unos  u  otros.       La  ritodrina  produce  relajación  muscular,  pero  es  selectivo  a  nivel  uterino.  Inhibe  las  contracciones  uterinas   en  el  embarazo  a  término.  Los  efectos  sistémicos  a  dosis  terapéuticas  no  son  muy  elevados.       Similar  al  salbutamol  es  el  clembuterol,  que  tiene  similar  potencia.  Produce  muchos  más  efectos  adversos  que   el  salbutamol.     El  clembuterol  no  se  usa  en  el  tratamiento  del  asma  porque  produce  importantes  efectos  metabólicos  que   producen  todos  los  agonistas  b2.  Estos  fármacos  producen  alteraciones  en  las  células  sanguíneas:  aumentan     7       los  eritrocitos  y  Hb.  A  nivel  metabólico  producen  hiperglucemia,  aumentan  la  liberación  de  insulina,  la  lipolisis   y  generan  energía  que  favorece  la  síntesis  proteica.  El  efecto  directo  es  la  hipertrofia  muscular.  Por  un  lado,  al   acelerar  el  metabolismo  de  los  ácidos  grasos  y  favorecer  la  síntesis  proteica,  tiene  efectos  anabolizantes.   Muchas  veces  se  usa  por  los  efectos  metabólicos.  Se  usa  para  tratar  animales  que  se  usarán  para  el  consumo   de  carne  (clembuterol),  hará  que  tengan  menos  grasa  y  más  masa  muscular.  Está  prohibido.  También  se  usa   en  el  dopaje  en  el  deporte,  para  aumentar  las  células  sanguíneas  y  la  masa  muscular.  Ambas  utilizaciones   están  prohibidas.       Efectos  adversos   Producen  efectos  sistémicos  aunque  se  usen  por  vía  inhalatoria.   -­‐  Nerviosismo,  intranquilidad  y  temblor  fino  muscular.   -­‐  Por  efecto  b2  producen  vasodilatación  en  las  arterias  musculares  y  músculo  esquelético.  Reduce  la  presión   arterial  diastólica.     -­‐  Cuando  esta  reducción  es  muy  elevada,  puede  producir  hipoxia  tisular  y  arritmias  cardiacas.     -­‐  Estas  arritmias  muchas  veces  se  manifiestan  como  taquicardia  refleja  por  el  efecto  vasodilatador  o  directa   por  estimulación  de  b1.   -­‐  Liberación  de  ácidos  grasos,  hiperglucemia,  acidosis  metabólica.         8   ...

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