Metabolismo de Lípidos (2016)

Apunte Español
Universidad Universidad de Lleida (UdL)
Grado Biotecnología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 4
Fecha de subida 23/03/2016
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Bioquímica Metabolismo lipídico Héctor Escribano Beta-oxidación La beta-oxidación es la reacción que nos permite obtener Acetil-CoA a partir de Ácidos grasos.
Para poder realizar la beta-oxidación se necesita que los triacilglicéridos se descompongan en ácidos grasos y en Glicerol. Los TAG son los almacenes de ácidos grasos por excelencia, y éstos están mayoritariamente en el tejido adiposo, en los adipocitos.
En condiciones de baja glucosa en sangre, la hormona del glucagón o la adrenalina activan las lipasas de los adipocitos, que rompen los TAG en Glicerol (que podrá convertirse en glucosa en otra vía mediante la Gluconeogénesis) y en ácidos grasos que viajan por la sangre en albúminas. Entonces, las albúminas transportan a los ácidos grasos hasta las células musculares, donde un transportador hará entrar los ácidos grasos en la célula para betaoxidarlos.
Para que se dé a cabo la beta-oxidación tiene que haberse activado primero el ácido graso. Es una reacción casi irreversible en la que se le une un SH~CoA a nivel de membrana mitocondrial externa. Mediante un enlace tioéster. Así el ácido graso activado entra en el espacio intermembrana y se une a la Carnitina aciltransferasa 1, que le elimina el SH~CoA para poderlo pasar a través de la membrana mitocondrial interna. En la matriz, la Carnitina se separa del ácido graso que se vuelve a activar y la Carnitina sale de la matriz y vuelve al espacio intermembrana. La Carnitina se puede sintetizar u obtener de las carnes rojas con la dieta. El Malonil-CoA inhibe la entrada de Acil-CoA en la matriz mitocondrial ya que el Malonil- CoA es un derivado de la síntesis de AG y, por tanto, si se están sintetizando AG, es inútil degradarlos.
El ácido graso se va acortando secuencialmente cada dos carbonos, en estas 4 etapas. En la primera se forma un doble enlace reduciendo un FAD, en la segunda, se hidrata en doble enlace y en la tercera se oxida en enlace con el hidroxilo para convertirlo en un doble enlace en forma de cetona. Luego se produce la tiólisis, quitando dos carbonos de la cola del ácido graso y añadiendo un SH~CoA.
En la beta-oxidación de un ácido graso de 16 carbonos, se obtienen 129 ATP. Un total de 8.2 ATP por carbono de ácido graso oxidado versus los 6.3 ATP que se obtienen al oxidar un carbono de la glucosa.
Cuando el ácido graso tiene un número impar de carbonos, se sigue cortando de dos en dos hasta que queda un compuesto de 3C. Ese compuesto es el Propionil-CoA. El Propionil se degrada en metilmalonilCoA, al sufrir una descarboxilación, y después en el Succinilo-CoA, que irá directo al Ciclo de Krebs, al tratarse de un intermediario directo de éste.
Bioquímica Metabolismo lipídico Héctor Escribano Cuando el ácido graso a beta-oxidar tiene enlaces dobles se utiliza una isomerasa que cambia el doble enlace de lugar, pasándolo del carbono 3-4 al 2-3, y hidratándolo. Entonces se oxida el enlace del hidroxilo en una cetona y se realiza una beta-oxidación normal.
Cuando el ácido graso presenta metilos o ramificaciones se produce una alfa-oxidación, ya que no se produce en el carbono beta sino en el alfa. En la alfa-oxidación se hidrata el carbono alfa, produciendo una descarboxilación, y entonces se puede volver a la beta-oxidación normal. Una deficiencia de alfa-oxidación causa la enfermedad de Refsum, en la que se acumula ácido Fitánico que provoca un trastorno neurológico. Como tratamiento se intenta reducir el consumo de vegetales y de derivados de herbívoros.
Mientras que la glucosa se puede convertir en ácidos grasos cuando la ingesta de glucosa es elevada mediante Piruvato, los ácidos grasos no se pueden convertir en glucosa directamente.
El Acetil-CoA en el que se convierten debe entrar al Ciclo de Krebs y al llegar al Oxalacetato salir para formar glucosa en la Gluconeogénesis. En todo caso, el Acetil-CoA que entra al Ciclo de Krebs puede salir en forma de citrato para volver a formar ácidos grasos; en forma de alfaCetoglutarato para formas aminoácidos o purinas; Succinilo para formar porfirinas y grupos Hemo o en forma de Oxalacetato para dar otros aminoácidos o pirimidinas.
Cuerpos cetónicos Existen tres cuerpos cetónicos: la Acetona, el Acetoacetato y el beta-Hidroxibutirato (que es la forma reducida del Acetoacetato). En ayunas, cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, el hígado se encarga de mantenerlos estables mediante la Gluconeogénesis. En la Gluconeogénesis se utilizan los Oxalacetatos del Ciclo de Krebs para exportar glucosa al resto de tejidos y, por tanto, los Acetil-CoA que provienen de los ácidos grasos no pueden entrar al Ciclo de Krebs. Por eso, los Acetil-CoA que provienen de la beta-Oxidación pierden el CoA y pasan por una serie de reacciones que los transforman en los cuerpos cetónicos. Los cuerpor cetónicos, una vez forados, pueden ser exportados a otros tejidos como el corazón, los músculos o el cerebro, para que éstos los utilicen como combustible.
Los cuerpos cetónicos no pueden ser utilizados por el hígado ya que éste no tiene la enzima capaz de transformar-los en Acetoacetil-CoA otra vez (Tioforasa). Como el resto de órganos no realiza la Gluconeogénesis, su ciclo de Krebs no está inactivo y al recibir los cuerpos cetónicos son capaces de degradarlos con la Tioforasa y hacerlos circular en el ciclo de Krebs para conseguir energía mediante la CTE (Cadena de Transporte Electrónico).
Los cuerpos cetónicos son excelentes combustibles para la célula. Son especialmente importantes en períodos de ayuno o de hambruna perlongada. El cerebro no puede utilizar ácidos grasos como combustible, a diferencia de otros órganos como el corazón o los músculos, ya que los ácidos grasos no pueden atravesar la membrana encefálica. Pero sí que puede consumir cuerpos cetónicos.
En enfermedades como la diabetes en las que las células no son capaces de captar glucosa por mucha que haya en sangre, el hígado, al no recibir glucosa externa piensa que no hay, y empieza la Gluconeogénesis. Como los adipocitos tampoco son capaces de captar glucosa empiezan a movilizar ácidos grasos, que en las mitocondrias hepáticas se transformarán en Bioquímica Metabolismo lipídico Héctor Escribano cuerpos cetónicos. Para que así el cerebro sea capaz de incorporar algún tipo de combustible.
El lado malo de la diabetes es que si no se trata, la formación de cuerpos cetónicos es desenfrenada provocando una bajada en el pH sanguíneo debido a la naturaleza ácida de los cuerpos cetónicos. La acidosis si no se es capaz de contrarrestar puede conllevar el coma o la muerte.
Síntesis de ácidos grasos a partir de Acetil-CoA Después de una ingesta abundante de carbohidratos, cuando la glucosa en sangre ya es suficiente, se sintetizan ácidos grasos para crear una reserva energética. A partir del Acetil-CoA proveniente del Piruvato se crea Citrato en el Ciclo de Krebs que puede salir de la mitocondria.
Una vez en el citoplasma y con el aporte de un ATP se convierte el Citrato en Oxalacetato y en Acetil-CoA. El Oxalacetato se convierte en Malato y en Piruvato que vuelve a entrar en la mitocondria, se transforma de nuevo en Oxalacetato y continúa el ciclo de Krebs. El Acetil-CoA es carboxilado por la Acetil-CoA carboxilasa, con un gasto de ATP y es convertido en MalonilCoA. Este paso es el cuello de botella de la síntesis de los ácidos grasos, es prácticamente irreversible y está fuertemente regulado por hormonas.
La Acetil-CoA carboxilasa es una enzima que se activa e inhibe por fosforilación. Cuando la carboxilasa está fosforilada es inactiva y activa cuando no tiene unido el grupo fosfato. Las hormonas glucagón y adrenalina inactivan la enzima, activando su fosforilación. En cambio, la insulina promueve la desfosforilación de la enzima provocando su activación. Eso quiere decir que esta vía se bloquea cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, y por tanto no queremos que bajen aún más al sintetizar ácidos grasos. Cuando la glucosa está alta y la insulina se activa, conviene quitar glucosa del medio y, por consiguiente, se activa la síntesis de ácidos grasos.
La síntesis de ácidos grasos es catabolizada por el complejo de la Ácido graso sintasa. La ácido graso sintasa es un complejo dimérico con tres dominios diferentes, multifuncionales y de funciones independientes cada uno. Básicamente se trata de una enzima que tiene un ACP (Acyl Carrier Protein), es decir, una proteína con forma de brazo que se encarga de mover los ácidos grasos que se están formando se un dominio a otro para catalizar la reacción. Se trataría de una especie de brazo mecánico. El brazo está compuesto por un ácido pantoténico con un grupo SH al final de la cadena. El grupo SH es por donde el ACP captará y unirá a los Malonil-CoA mediante esterificación para llevarlos de un dominio a otro, liberando un SH~CoA. La Ácido graso sintasa, con uno de los monómeros unirá Acetil-CoA y con el otro monómero unirá Malonil-CoA, y los Bioquímica Metabolismo lipídico Héctor Escribano condensará en un solo ácido graso, perdiendo un CO2 en esa unión. Así, se formaría un Acetoacetil-ACP. Este Acetoacetil-ACP será reducido, deshidratado y reducido por segunda vez hasta ser convertido en Butiril-ACP. Este Butirilo será unido a otro Malonil-CoA, formando así un ácido graso de 6 carbonos, al perder otro CO2. De esta manera, uniendo Malonil-CoA, perdiendo un carbono cada vez y reduciendo, deshidratando y reduciendo de nuevo; se irá formando a cadena de ácido grasos, añadiendo cada vuelta dos carbonos.
Es importante saber que entre el Malonil-CoA y el Acetil-coa Hay una especia de equilibrio, y que dependiendo de las necesidades de la sintasa, se irán interconvirtiendo en uno o en otro.
La Ácido Graso sintasa solo es capaz de formar ácidos grasos de un máximo de 16 carbonos, es decir, Palmitato. Si la célula necesita crear un ácido graso más largo, dicha elongación se producirá a posteriori en la mitocondria o en el RE. Si se le han de producir insaturaciones, se le producirán en el RE.
La reacción global sería: Se gastan 8 Acetil-CoA (1Acetil-CoA y 7 Malonil-CoA) + 7ATP + 14 NADPH +7H+ para obtener 1Palmitato + 14 NADP+ + 8SH~CoA +6 H2O + 7ADP + 7Pi La insaturación de los acidos grasos se cataliza por una enzima llamada Acil-CoA desaturasa.
Esta desaturasa es incapaz de formar un doble enlace más allá del carbono número 9. Por lo tanto, todos aquellos ácidos grasos como el Linoleico o el Linolénico que contienen dobles enlaces en las posiciones 11,12 y 15 no pueden ser sintetizados en nuestro organismo y son considerados ácidos grasos esenciales, que solo pueden ser incorporados en la dieta. Estos ácidos grasos son importantes ya que a partir de ellos se sintetizan otros como el ácido Araquidónico, indispensable para la formación de hormonas como las prostaglandinas, los leucotrienos o los tromboxanos.
Los ácidos grasos, a no ser que se consuman justo después de ser creados, serán almacenados en el tejido adiposo en forma de TAG. Los TAG se sintetizan a partir de glicerol obtenido de la glicolisis y de los ácidos grasos. El glicerol trifosfato reaccionará con los ácidos grasos en una esterificación, dando lugar a Diacilglicerol y finalmente a Triacilglicerol (TAG).
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