Tema 2 Control i regulació del metabolisme-signed (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 3º curso
Asignatura Metabolisme i la seva regulació
Año del apunte 2015
Páginas 6
Fecha de subida 21/01/2015
Descargas 13
Subido por

Vista previa del texto

Tema 2: Control i regulació del metabolisme CAyES La capacitat de controlar la velocitat dels processos metabòlics com a resposta als canvis de l’entorn (extern i intern) és un atribut indispensable de les cèl·lules vives, inherent a l’origen de la vida. L’adaptabilitat és necessària per a conservar la constància del medi intern (homeòstasis), la qual és essencial per mantenir un estat funcional eficient. Sinó hi ha control, tots els processos metabòlics arribarien a un estat d’equilibri amb el seu entorn.
Hem d’aprofitar al màxim els processos fisiològics per tal d’aprofitar el màxim els greixos que consumim. Si en rebem un excés acumulem els greixos, per acumular-los, en aquests cas els TAG, hem d’adaptar un conjunt de processos.
- - - El procés de gestió de lípids comporta la emulsió dels TAG amb els àcids biliars per fer possible la solubilització sobre els enzims que els insereixen. Hi ha d’haver unes senyals que arribin al fetge que impulsin les vies metabòliques de síntesis d’àcids biliars per emulsionar l’excés de greixos que estan arribant en un moment determinat.
En segon lloc, cal activar la secreció de lipases pancreàtiques que alliberen els enzims que alliberen els àcids grassos del glicerol.
També és important endarrerir al màxim el temps de la digestió del transit intestinal quan ingerim els àcids grassos per tal de fer una bona emulsió.
Una vegada els greixos s’han trencar, son ingerits pels intestins i son transformats en kilomicrons , que son unes lipoproteïnes que circulen després pel corrent circulatori i finalment van al organisme. Per fabricar kilomicrons, el fetge ha de sintetitzar les proteïnes sobre els quals es construeixen els kilomicrons. El fetge també ha de ser capaç de rebre totes aquestes lipoproteïnes que li arriben i fabricar les pròpies per després acumular els greixos.
El fetge ha de ser capaç d’adaptar el seu metabolisme per formar cossos cetònics que transportarà als teixits que el cervell podrà utilitzar. Per tant hi ha una adaptació metabòlica del fetge.
Com a conclusió, tots els organismes han de tindre un equilibri, una constant, que d’aquí surt el terme d’homeòstasis per tal de que a tots els òrgans arribi l’energia i els nutrients necessaris constantment, encara que la nostra ingesta no es constant durant tot el dia.
Utilitza per primer cop el terme HOMEOSTASIS (Organization for Physiological Homeostasis. Physiological Reviews (9:399-443, 1928). Constata la relativa constància de l’organització i del funcionament dins les cèl·lules, teixits i òrgans. Defineix l’homeòstasi com la suma total de les constàncies internes, estructurals i funcionals. El terme implica no tan sols la condició d’estabilitat en si mateixa, sinó també als innombrables processos fisiològics implicats en el seu manteniment.
Cannon defensa que els éssers vius són més evolucionats a mesura que són capaços d’augmentar el seu grau d’homeòstasis.
Per això, una altra situació que es equilibrada en els humans és els ritmes d’aconseguir aliments o d’utilitzar els combustibles encara que la ingesta es desequilibrada.
Té una part basal continuada, que representa el funcionament de les estructures moleculars dels òrgans.
Es pot veure que per la nit el ritme basal es més baix que per el dia. També hi ha pics que corresponen a moments d’exercici durant el dia. L’organisme ha de ser capaç d’adaptar el consum d’aliments a la utilització continuada dels nutrients. També el metabolisme ha de regular amb l’ambient, amb les diferents temperatures, quan fa molta calor o molt fred.
CAyES El control metabòlic fa referència al ajustament de la concentració d’un producte de la via metabòlica determinada com a resposta d’un senyal extern. Els processos pels quals, un producte ajusta la seva concentració. Per sintetitzar o degradar la glucosa hi ha un conjunt de processos que actuen sobre les vies directes. El control fa referència a la regulació d’una via en concret, d’un mecanisme.
En canvi la regulació del metabolisme es un procés pel qual un organisme manté una variable relativament constant al llarg del temps, el manteniment d’un paràmetre al llarg del temps. La regulació del metabolisme regula el conjunt de processos, les xarxes químiques que estan a dins de les cèl·lules funcionen i fent possibles les coses que necessitem pel funcionament vital.
El flux de metabòlits a través de qualsevol via ha d’estar coordinat amb les necessitats de producte. Com que sempre estem en les vies metabòliques que presenten la formació d’intermediaris, no es vital regular simultàniament totes les transformacions discretes que es van produint si no que estableix mecanismes de control d’alguns dels substrats dels enzims que intervenen i que estan col·locats en punts claus de la via metabòlica i que tenen unes característiques cinètiques diferents als de la via.
Hi ha dos tipus de catalitzadors que es donen en les cèl·lules quan es donen les vies metabòliques simultàniament.
- - Uns que treballen en una situació d’equilibri, reaccions que quan tens un substrat et dona un producte en funció de la concentració de substrat o la de producte, cap a un costat o cap un altre. Per tant la variació d’energia de la reacció és igual a zero, no tenen un consum per produir-se, i son la majoria de les reaccions cel·lulars.
L’altre tipus de reaccions enzimàtiques que es donen a la cèl·lula son reaccions de no equilibri, el substrat dona producte per en la reacció inversa, en les condicions cel·lulars es pràcticament impossible. Aquestes reaccions son de no equilibri i van només en un direcció. La variació d’energia de la reacció es força negativa, son reaccions que necessiten l’aport simultani d’energia per poder produir-se. Relacions de concentracions de masses diferents de l’equilibri. Aquests enzims es coneixen com enzims limitadors de velocitat, limiten el flux de metabòlits a través de la via metabòlica. Per mecanismes diversos es pot modular la seva activitat encara que siguin reaccions de no equilibri podem fer que treballin més de presa o mes a poc a poc. Molt sovint són enzims al·lostèrics. Els enzims limitants de velocitat estan situats en punts claus de la via metabòlica. Si al fer el càlcul d’energia de la reacció és alta i negativa aquella reacció té números per tenir un enzim limitador de velocitat.
Una altra estratègia per saber si hi ha enzims modificadors de velocitat es la compartimentació. La cèl·lula optimitza aquesta compartimentació dels enzims per regular el flux de metabòlits de les vies metabòliques i adaptar-la a les necessitats de la cèl·lula.
És possible agrupar els mecanismes de control metabòlic en dues classes principals de funció dels temps que triguen a produir un canvi en la velocitat d’un enzim en particular: - Temps llarg (coarse): És una condició que fan servir les cèl·lules per adaptar-se a sistemes de canvis de l’entorn, que siguin relativament permanents. Modificar la quantitat d’una proteïna determinada que intervé en processos de regulació, d’alguns dels enzims limitants...
Modificant la concentració de l’enzim, com més enzim més catàlisi, més transformació de substrat. La síntesis de proteïna es cara en ATP, és un procés costós la síntesis d’enzims. Només s’ha de fer quan sigui CAyES - necessari. Pot trigar un temps llarg (hores). Moltes vegades això es dona en canvis de concentracions d’hormones que van regulades per moments determinats dels estats fisiològics o dels cicles fisiològics de la cèl·lula, per exemple els canvis a la pubertat (canvis permanents). Un altre exemple, és altre canvi permanent en el temps com la formació de múscul al fer un exercici intens de manera regular, on s’allibera una concentració d’hormones més elevada de lo habitual.
Temps curt (fine): El control de metabòlit a curt termini es un mecanisme que respon a temps molt curts, és necessari per que tingui sentit en el context cel·lular. En un curt moment, l’enzim ha de poder canviar la seva activitat o la seva conformació. No representen una despesa energètica elevada, no tenen un cost significatiu. I actuen sobre el enzims limitants de velocitat, sobre transportadors concrets, sobre proteïnes molt determinades que permeten la regulació...
Sistemes que detecten les necessitats metabòliques momentànies, els enzims no canvien les seves activitats perquè sí, si no per tot un seguit de senyals com a conseqüència d’una necessitat.
Hi ha un conjunt de sistemes que permeten aquest control a curt termini (igual que a llarg termini).
Nosaltres podem controlar la concentració de substrat, la concentració d’enzim actiu o el cicles de substrat.
- Control per la concentració de substrat actiu: o Limitació de la disponibilitat total de substrat: Quan parlem de la disponibilitat de la concentració de substrat actiu ve condicionada per les condicions cinètiques dels enzims i per la concentració relativa de la que els enzims treballen segons la concentració de substrat. (Equació de Michaelis-Menten) Quan modifiquem la concentració de substrat modifiquem la velocitat de la reacció. Les cèl·lules no treballen a les velocitats màximes de la reacció, només es fan servir quan es quantifiquen les activitats dels enzims dels laboratoris. Quan es determina l’activitat d’un enzim s’ha de treballar amb 100 vegades la Km de la concentració de substrat per garantir que la velocitat que estem mirant és igual a la velocitat màxima de la velocitat de la reacció.
o Falta de la disponibilitat total de substrat: També hi ha el terme de la disponibilitat física de substrat podem tindre d’una manera o altre tenir disponible més o menys substrat a la cèl·lula deguts a canvis de la compartimentació. Si E i S estan en compartiments diferents, llavors són els transportadors qui controlen indirectament l’activitat d’E.
L’altre canvi es pel canvi de conformació, modificant la conformació pot fer que estiguin disponible o no. Els S poden interactuar ab altres components cel·lulars, la qual cosa pot fer que disminueixi la seva concentració activa.
Relació de concentració entre E i S. Els S poden no ser disponibles per estar lligats a altres E.
o No disponibilitat química de substrat: Conseqüència de l’elevat grau d’especificitat de les reaccions enzimàtiques i de l’existència de múltiples formes de substrats en solució.
- Control per la concentració d’enzim actiu: o Compartimentació física Tenir l’enzim en compartiments diferents de la cèl·lula. Separació física de l’enzim en diferents parts de la cèl·lula o de l’organisme. Normalment es fan servir isoenzims per tal d’ubicar-los en llocs diferents i que el metabolisme tingui sentits diferents on te lloc. Isoenzim: Proteïnes que catalitzen la mateixa reacció, però que tenen característiques cinètiques diferents. Més que permetre la regulació instantània permet que instantàniament el metabolisme vagi en una direcció.
Exemples:  Lisosoma, orgànuls cel·lulars que degraden proteïnes, amb pH òptim per actuació de proteases o la Alanina transaminasa.
o CAyES Compartimentació química Les molècules estan en formes químiques diferents, és una manera de dir-ho, que fan que estiguin actius o inactius depenent de la seva estructura en aquell moment. I amb això modificar la disponibilitat d’enzim actiu. Una manera de controlar una reacció química a l’organisme és fer que un enzim funcioni o no funcioni.
 Zimògens: Proteïnes que són precursors de proteases. Proteïnes que les estructures cel·lulars al pàncrees o al fetge fabriquen i que com a precursors per evitar la seva pròpia degradació, com que son proteases vol dir enzims que degraden proteïnes, si el pàncrees fabriqués una proteasa activa una vegada es fabriqués començaria a destruir el propi pàncrees. Per tant es fabrica una proteïna en forma inactiva i es tornen actives quan arriben al lloc on han d’actuar que es al intestí.
 Enzims interconvertibles: Modificació de la seva activitat mitjançant canvis covalents reversibles de la seva estructura, catalitzada per altres proteïnes. L’estructura de la proteïna es pot modificar i aquests canvis covalents poden ser diversos com per exemple, la incorporació d’un grup fosfat, és a dir, la fosforilació d’un grup hidroxil d’un aminoàcid que forma part de la proteïna, i així fent que la proteïna sigui activa o inactiva segons si està fosforilada o no. La quinasa fosforila la proteïna i la proteasa treu el grup fosfat.
Aquest es un exemple d’un procés fisiològic modulat per enzims que son susceptibles de canvis covalents que es la utilització de glicogen en el múscul en exercici. El glicogen es un sucre de reserva, són glucoses polimeritzades alfa 1-4 i beta 1-6. Tenen la funció d’alliberar glucosa quan es necessita al cos, alhora de fer un esport. Hi ha dos enzims claus en el metabolisme del glicogen que el controlen: - La glicogen fosforilasa que inicia la degradació del glicogen, és a dir, va alliberant glucoses-1-P que aquesta després anirà a la via glicòlisis finalment donant AcetilCoA.
La glicogen sintetasa, que es qui el sintetitza. Es fa a partir de la glucosa-1-P.
Aquests dos enzims son enzims modifica les covalentment, estan fosforilats o no fosforilats. I pel disseny metabòlic van a l’inversa. La glicogen fosforilasa, quan esta fosforilada és activa i la glicogen sintetasa quan esta fosforilada és inactiva. Amb això aconseguim que quan s’activen les quinases s’activa la degradació i això l’organisme o aprofita per construir un sistema que el senyal d’exercici, les catecolamines, les hormones d’alerta, lo que fan es activar la quinasa, activen la glicogen fosforilasa i inhibeixen la glicogen sintetasa simultàniament.
  o CAyES Associació-desassociació de subunitats: No es fan modificacions covalents que modifiquen l’estructura tridimensional de la proteïna. Es fan modificacions que canvien la configuració de les proteïnes. Els enzims poden actuar individualment o poden actuar amb subunitats complexes que s’associen o no segons les necessitats facilitant la regulació del metabolisme. Aquestes proteïnes estan actives o inactives segons si estan associades o dessasociades. (foto) No es nomes la modificació covalent directa de la proteïna (cas anterior), si no que hi ha altres possibilitats de canviar que les proteïnes estiguin actives o inactives.
Associació reversible d’enzims seqüencials: Algunes vies metabòliques funcionen agregant els enzims de la via, formant un complex supraenzimatic (estructura pantenària dels enzims). De vegades, els enzims que participen en una via metabòlica estan units físicament formant un complex el qual fa molt més eficient el funcionament de la via perquè els productes que es van formant i que son productes de l’enzim següent estan al costat, no estan disgregats pel citoplasma. Aquests complexos poden estar agregats al citoesquelet a la membrana... això es pot canviar per la inhibició de la via normalment per senyals hormonals que son els que determinen la integració de la via que vagi cap a un sentit o cap a un altre desagregant aquest complex, el fet de desagregar aquesta estructura que els mante unides, fa que sigui molt més lenta la velocitat de la via metabòlica. Ja que els substrats han de trobar els enzims per ser transformats, al estar dispers pel citoplasma.
Unió d’efectors La unió a l’enzim de molècules que modulen/regulen la seva activitat. Hi ha dos tipus d’inhibicions, la micaeliana, la que actua sobre enzims que segueixen aquests tipus de cinètica, desprès també estan les inhibicions competitives, no competitives i les acompetitives que son menys freqüents aquestes últimes. Alguns enzims tenen inhibidors, molècules que quan s’ajunten competeixen pels substrats, es posen al centre actiu i l’enzim no pot transformar d’inhibidor en producte i per tan es disminueix la concentració d’enzim actiu a la cèl·lula, i per tant es disminueix l’activitat catalítica.
Els inhibidors poden ser altres productes de la via metabòlica, productes finals...
La via més comú és la utilització de moduladors al·lostèrics. Moduladors que actuen sobre enzims que no segueixen la cinètica michaeliana si no que segueixen la cinètica al·lostèrica, una cinètica de cooperativitat. A diferencia dels altres, a més a més de tenir moduladors negatius, tenen també activadors. Son enzims que a més a més de seguir una cinètica cooperativa la qual cosa fa que la velocitat de la reacció sigui més eficient quan hi ha el substrat, acostumen a catalitzar reaccions irreversibles i sovint tenen moduladors positius i negatius; aquests moduladors no paren la reacció, canvien la cinètica, fent-la més de presa o més a poc a poc.
Normalment els efectors al·lostèrics són els que inicien el metabolisme i els enzims modulats covalentment fan d’interruptor. La cèl·lula sempre busca sistemes de modificació sistemes que permetin transmetre senyals amb molta velocitat. La regulació del metabolisme per a que sigui eficient ha de ser instantani. Per tant els sistemes aquests acostumen a estar integrats i actuen en cadena.
- Cicles de substrat: És un procés en el qual hi ha dues intermediaris que la síntesis i la degradació dels quals, la transformació d’un en l’altre via anabolisme, via catabolisme, es fan per reaccions diverses, reaccions irreversibles, que no estan en equilibri. Sovint el funcionament d’aquestes reaccions, quan passa això, estan modulats de manera conjunta i son susceptibles de modificar el flux de substancia cap a una direcció o cap a una altra.
CAyES Al començament de la via de glucòlisi i al final de la gluconeogènesi hi ha un procés que passa de la fructosa-6-P a fructosa-1-6-BP. El pas de la F6P a FBP està catalitzat per una quinasa (enzim que fosforila) i el pas de la FBP a F6P està catalitzat per una fosfatasa (entra una molècula d’aigua i surt una molècula de fosfat). Aquestes dues reaccions estan catalitzades per la fosfofructoquinasa i la fructosa bisfosfatasa. Una direcció és glucòlisi, quan actua la quinasa, quan actua la fosfatasa estem fent gluconeogènesi, per tant rutes inverses. Si aquests dos enzims funcionen simultàniament lo que estem fent és cremant energia i aquestes dues reaccions generen calor. D’aquests cicles, abans, es pensava que eren cicles que servien, que podien actuar els dos enzims simultàniament quan la cèl·lula l’interessava produir calor. Avui sabem que aquests enzims si bé es poden servir per produir calor en moments claus de termogènesi no tremolosa la lògica bioquímica és diferent, en principi està establert que quan hi ha aquestes situacions els dos enzims treballen sempre, sempre hi ha una certa pèrdua d’energia per mantenir aquests enzims operatius. Això fa possible que com l’enzim ja hi és, quan interessa que el flux vagi cap a una direcció o una altra com que l’enzim ja hi és l’únic que cal es augmentar la concentració del que interessa i disminuir la del altre, pero com l’enzim ja i és la resposta és instantània.
Disposa d’un sistema per tenir la cèl·lula a punt malgrat la despesa energètica al mantenir els dos enzims operatius. Això es dona en vies molt claus com l’interruptor de passar de glicòlisi a gluconeogènesi i a l’inrevés sense haver de sintetitzar l’enzim.
...