Tema 9: Validació de processos_TOT (Galènica 3) (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 4º curso
Asignatura Farmàcia Galènica 3 i Control de Qualitat
Año del apunte 2016
Páginas 11
Fecha de subida 04/05/2016
Descargas 8
Subido por

Vista previa del texto

Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes Tema 9: Validació Farmacèutica Introducció: La validació és un procés que s’ha de treballar i s’ha de anar incorporant-ho periòdicament ja que les normatives nomes s’han de anar implementant mica en mica.
Validar és fer una sèrie de proves sobre una activitat i d’aquesta manera el que es fa es assegurar que com que sempre el fem de la mateixa manera, sempre tindrà una qualitat final. En el moment en que fem un procés que no esta validat, implica que poder no tindrà la qualitat requerida.
Segons les GMP, la “validació” és l’obtenció de proves, amb una concordança amb les Normes de Correcte Fabricació, de que qualsevol procediment, procés, material, activitat o sistema produeix en realitat el resultat previst per tant, un procés validat és un procés sense problemes per produir qualitat.
Els aspectes més importants de una validació són els que tenim confiabilitat: tenim confiança en que tots els factors que influeixen en la qualitat del nostre medicament, els tenim controlats a través de les proves que fem. Els factors són els personal que ha d’estar format i qualificat, els equips que usem.
Un altre punt important es obtenir una seguretat, el que fem es disminuir o eliminar els possibles riscos. Estem segurs que el que hem obtingut sigui correcte, l’esperat.
També ha de tenir efectivitat, com que el mètode que estic utilitzant està validat, els resultats obtinguts, és correcte.
Reflexions: • • Perquè hem de validar? o Facilitat en el treball ja que amb tots els paràmetres controlats, la rutina és més fàcil o Assegurar que el que obtenim és correcte o Estalviar diners: evita que treguis el mercat productes amb qualitat baixa i que te’l puguin tronar el fàrmac o Ajuda a l’automatització o És més fàcil saber els errors que hem causat o els punts crítics o És obligatori Què s’ha de validar? Des del punt de vits estricte: o Validem: Mètodes d’anàlisi Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes o Mètodes de neteja Sistemes(aigua, aire, vapor, etc.) Processos (producció de comprimits, etc.) Es qualifica Dins de la industria farmacèutica ha de haver una validació total en la qual tot ha d’estar controlar. Necessitem un bon personal qualificat i certificat, així com usar un equip local...
• • • • • • Quan hem de validar? o Abans de començar a fer servir el procés. Després d’obtenir el coneixement, començo la validació. Un cop ho tinc validat puc començar a fabricar o a usar l’equip i per tant, en rutina.
o Si el veiem des del punt de vist del desenvolupament del medicament. Quan este en la fase de desenvolupament preclinic, hem de començar a validar els processos analítics, perquè per fer els estudis d’estabilitat. Es obligatori que els mètodes analítics que utilitzem estiguin validats.
Hem de fer la validació de la formula farmacèutica La validació de la neteja L’estabilitat de la formula farmacèutica o En la fase de planificació de la nou projecte no cal que hi hagi una validació ni anàlisi preliminars però si que hem de conèixer el nostre procés perquè després haurà de ser validat.
Com hem de validar? Tenim un document general que ens indica totes les activitats que s’ha de fer i s’han de adaptar a la política de la industria farmacèutica i el nostre protocol.
Qui ha de realitzar la validació? El personal qualificat i format per tal de poder dur a terme les diferents activitats Quina límits han de complir els paràmetres estudiats? Segons les especificacions que s’hagin establerts prèviament.
Qui ha d’aprovar el informe de validació? El informe de validació ha de serà provat o bé per el director tècnic o bé per el responsable de la garantia de la qualitat o tots, depèn de la política de la industria farmacèutica.
Fins quan ha d’estar en vigor la validació? La validació està en vigor fins que es realitza algun canvi en el procés, en el mètode, un canvi en una peça de l’equip o quan es finalitza el període de validació si s’ha establert en el Pa màster de validació que té una durada de 5 anys.
Enfoc de la validació: La validació forma part del nostre sistema de qualitat: • • • • Compleix tots els requisits legals Te un retorno econòmic o Augment de la qualitat o Disminució dels costos o Disminució de lead-times o Disminució de riscos laborals L’estratègia de validació es té que adaptar al procés Els anàlisis de riscos és una eina fonamental Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes PLA MESTRE DE VALIDACIÓ: és un document breu, concís i clar on queden reflectides totes les tècniques de validació que durà a terme la complanyia. Ha d’incloure: • • • • • • • Una política clara de la direcció de la validació Estructura organitzativa de les activitats de validació: com s’organitza Resum de les instal·lacions, sistemes, equips i processos que volem validar Format de la documentació: el format dels documents de protocols i informe que s’utilitzarà Planificació i calendari de les diferents activitats Control de canvis: equips nous, complicació en algun sistema que s0’ha de incloure en el nostre Pla mestre de validació Referencia als documents existents De cada protocol que tractem, s’escriurà un informe que sortirà del pla mestre de validació.
QUALIFICACIÓ D’EQUIP/SISTEMES: Calibració: és un conjunt d’operacions que comproven i estableixen la relació entre el valor que em dona l’equip que vull calibrar i el patró que jo estic utilitzant per obtenir aquell valor.
Verificació: és la confirmació a través de la tècnica d’assaig i error que es compleixen els requisits de les especificacions que li hem dit a l’equip. En el cas que hi hagi una desviació de les especificacions no es pot usar l’equipi s’ha de calibrar de nou o arreglar-lo.
Qualificació: és la acció de comprovar que l’equip funciona correctament i que dona els resultats esperats.
Etapes a seguir per qualificar: 1.
2.
3.
4.
Qualificació del disseny Qualificació de instal·lació Qualificació del funcionaments Qualificació d’execució del procés Primer fem uns requisits de l’usuari. Les especificacions de l’usuari donaran les bases de la qualitat. En base això, dissenyem les especificacions funcionals. Tot això forma part de les especificacions del disseny. Llavors, fem el muntatge i les instal·lacions dels equips que necessitem en base el disseny i a les especificacions.
Posteriorment hi haurà una qualificació de la instal·lació, posteriorment qualificarem l’operació i per últim, farem la qualificació de les prestacions i Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes hem de veure que es compleixin tots els requisits que havíem pensat prèviament.
Qualificació del disseny: és la definició o revisió del disseny i de les instal·lacions per els equips, connexions i subministres dels serveis: • • • • • • Revisió del disseny Descripció del sistema i equip Consideracions general sobre el mode d’operar Requisits del procés Especificacions de l’equip Informe del disseny Qualificació de l’instal·lació: aquesta qualificació de la instal·lació s’ha de realitzar en cas d’instal·lacions, sistemes i equips nous o modificats: • • • • • • • Identificació de l’equip Descripció dels components de l’equip: mirar si les característiques són adequades Revisió del manual d’instruccions Verificació del procediment de seguretat: hi ha equips que requereixen unes mesures de seguretat especials que hem de tenir en compte Verificació del procediment d’instal·lacions Especificacions tècniques Certificació de la instal·lació He de verificar que hi hagi una correcta instal·lació, que l’equip estigui complert, que l’endoll s’acopli bé el del nostre equip.
Un cop feta la qualificació de la instal·lació, no s’ha de repetir. Només en el cas que hi hagi un canvi en la instal·lació o que la maquinaria es mobilitzi.
Qualificació del funcionament: és la documentació que proporciona una evidencia objectiva de que un procés/equip funciona d’acord a les prestacions/característiques indicades en les especificacions de disseny: • • Es realitza sense producte S’estudia diferents límits si és necessari Un cop realitzat la qualificació de funcionament, podem redactar: • • Redactar el PNT de funcionament o Calibració o PNT de neteja o Manteniment Formació operari o tècnic Test de iniciació: l’equip fa una validació interna per saber si l’equip s’ha iniciat de manera correcta, quedaria registrat en el “check list”. També espot fer per el menú de configuració on es pot veure si tot s’ha instal·lat correctament.
Una part de la qualificació de funcionament la dur a terme el proveïdor junt amb el qualificador de funcionament. I tot queda registrat. La qualificació ho poden fer les mateixes empreses (en Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes el cas que siguin petites) o poden contractar a personal extern perquè h faci (en el cas de les empreses gras).
Qualificació de l’execució: és la qualificació de l’ejecció del projecte que inclourà, al ments, els següents resultats: • • Assajos, utilitzant matèries de producció, suplents qualificats o productes simulats, que s’han desenvolupat en base al coneixement dels processos i les instal·lacions, sistemes o equips Assajos que incloguin una situació o conjunt d’elles que aparquen els límits màxims i mínims de funcionament VALIDACIÓ D’UN MÈTODE ANALÍTIC: La validació d’un mètode analític és l’establiment d’evidències documentals que un procés analític conduirà, amb un alt grau de seguretat, a l’obtenció de resultats precisos i exactes, dins de les especificacions i els atributs de qualitat prèviament establerts.
Ha de tenir la determinació de que el mètode és adequat a les nostres necessitats: • • Ha de ser fiable en els resultats obtinguts Ha de ser capaç de determinar la presencia de l’analit Passos a seguir en la validació: • • • • • • • Definir l’aplicació i objectiu del mètode Analit? Concentració? Desenvolupament del mètode analític Desenvolupament del protocol de validació: paràmetres a avaluar/criteris d’acceptació.
Aquest ha d’incloure: o Objectiu o Mètode a validar o Responsables o Factors crítics o Paràmetres a estudiar Es necessari especificar que els paràmetres a estudiar són els que determinaran que el mètode analític sigui adequat per la determinació de l’analit en les mostres o Procediments operatius o Criteris d’acceptació Es necessari especificar els criteris d’acceptació per a cada paràmetre (els posem nosaltres) Qualificació de l’instrument Formació de l’operador Experiments de pre-avalidació: abans de fer tota la validació sencera, es fa experiments molt petits (límit de detecció de 3 punts enlloc de 5), per veure la tendència i poder-ho corregir a temps.
Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes • • • • • Realització de la validació: portem a terme tots els paràmetres de validació que hem inclòs en el protocol de validació.
Avaluació dels resultats Informe de la validació Certificació de la validació: extracte de la informació que hi ha a l’informe, per tenir una idea de com has procedit a l’hora de fer la validació.
Desenvolupament del PNT per executar el mètode en rutina (si procedeix) Classificació dels mètodes analítics: • • • • Categoria 1: mètode analític per la determinació del component majoritari tant en matèria prima com en producte acabat (principi actiu/conservant, factors solars, antioxidants, etc.) Categoria 2: mètodes analítics per al determinació d’impureses en matèria prima o productes de degradació en producte final. S’inclouen tests quantitatiu i test límit.
Categoria 3: mètodes analítics per la determinació d’alguna característica concreta (per exemple el test de dissolució).
Categoria 4: test d’identificació dels components de la preparació. No volem quantificar.
Parla de 3 categories. Inclou la categoria 1 i 3 com una única categoria (USP). En el cas de la identificació, només hem de fer el test de la selectivitat.
En la categoria 3 (valoració), per a la quantificació del component majoritari ho hem d’estudiar tot excepte el límit de detecció i el límit de quantificació. Aquests dos paràmetres no es necessari estudiar-los perquè no té sentit ja que són concentracions molt petites i el nostre fàrmac tindrà uns valors de principi actiu molt superiors (o també conservants i excipients).
En la categoria de les impureses i productes de degradació: • En el cas del quantitatiu ho hem d’estudiar tot a excepció del límit de detecció són productes que no volem que surtin en el nostre producte acabat. A vegades apareixen degut el procés de fabricació o a l’estabilitat del medicament i sempre apareixeran per Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes • sota de una límits determinats. Per tant, hem de buscar un mètode que sigui sensible i que els pugui detectar en unes concentracions molt petites.
Si només volem el test límit, només hem de estudiar el límit de detecció, per saber si el compost que volem detectar esta o no esta.
A nivell de la industria farmacèutica es fan tots els estudis a la vegada.
Interval d’anàlisis: és l’interval màxim i minin de concentració de l’analit en la mostra, dins del qual es demostren els criteris de precisió, exactitud i linealitat, verificat d’aquesta manera que el mètode analític funciona correctament. La ICH ens dona els criteris que hem de tenir en compte: • Matèria prima o producte acabat ha d’estar entre el 80-120%. Treballar amb un interval entre 75-125% seria correcte, perquè els valors de les ICH estan dins dels paràmetres estudiats. Si els valors de les ICH no s’agafen (90-110%) no s’acceptaria la validació.
o Uniformitat de contingut entre el 70-130% o Assaig de dissolució: Q±20% o Impureses: LC-120% (des del límit de quantificació al valor màxim de la prova) VALIDACIÓ DEL PROCÈS DE FABRICACIÓ: Els tres components que defineixen la validació i l’enfoquen en un procés de fabricació, podem dir que: • • • Ha d’haver una evidencia documentada Ha de ser reproduïble o S’ha de fabricar múltiples lots (almenys 3) de mida comercial per demostrar que el procés és reproduïble o Es demostra reproductibilitat solament demostrant que els lots de validació compleixen amb les especificacions del producte? el procés de fabricació pot anar variant lot a lot, no només hem d’estudiar el producte acabar, sinó durant el procés hem de estudiar tots els punts crítics i assegurem que no hi ha variació en comparació a la validació del procés de fabricació.
Hi ha d’haver especificacions i atributs de qualitat pre-determinats.
o Els controls per producte en procés i les especificacions per el producte farmacèutic han d’haver estat establerts durant el desenvolupament del procés i del producte o Hem usat la ICH Q8 Haurem d’escriure un protocol de validació, portarem a terme la validació de forma experimental, escriurem l’informa final segons els resultats obtinguts i per últim, redactarem el certificat de la validació.
Tipus de validació d’un procés de fabricació (annex 15): • Validació concurrent: aquesta validació es realitza sobre un procés que es troba en marxa, en el qual s’ha introduït alguna variació.
1. Es realitza el monitoratge en procés de les variables critiques que demostren que el procés està sota control Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes • 2. Es prenen dades sobre la marxa del procés en estat productiu 3. Es necessiten com a mínim en 3 lots que es fabriquin La AEMPS ens ha d’autoritzar a fer aquest procés de validació. I es dur a terme en casos molt determinats, comensals casos dels: Medicaments orfes Productes amb vida útil molt breu Productes d’ús limitat (per exemple alguns radiofàrmacs) Validació tradicional (trospectiva): es fa un protocol on dius el que faràs sense saber el resultat final. Partirem del protocol que tindrà: 1. Breu descripció del procés 2. Resum de les fases critiques (CPP) 3. Llista d’equips i instal·lacions 4. Especificacions del producte acabat 5. Proposta de control en procés (CQA) i criteris d’acceptació 6. Assajos addicionals: altres que no estan descrits a la farmacopea 7. Pla mestre 8. Mètodes de registre i avaluació dels resultats 9. Funcions i responsabilitats: qui a de fer què? 10. Calendari proposat Els lots que s’han de validar han de ser 3 del mateixa mida que els lots a escala industrial (comercial) previstes que han de satisfer els paràmetres aprovats.
La presentació del dossier de registre ha de constar de lots pilot + esquema formal de la validació dels lots industrials. No obstant, estan obligat a fer els altres 2 lots que et falten.
Lots escala industrial: Selecció la formula Envasat Establiment del procés de fabricació Optimització Establiment de les especialitzacions o Lots pilots (10Kg màx.): Desenvolupament del procés: scale up, comprovació de la reproductibilitat Estudis d’estabilitat formal Assajos preclinics i clínics començaré a fer la validació amb la repetició dels 3 lots o Lot industrial: Validació del procés de fabricació M’ha de donar dades similars al lot pilot Comprovació on going del procés de fabricació: estabilitat, capacitat de qualitat, etc.
Verificació continua del procés: normativa nova. La idea és que tot passi per aquesta verificació (serà la validació del futur).
1. Desenvolupament farmacèutic mitjançant Quality by Dessign (ICHQ8): relaciones les característiques de la formula amb les especificacions finals. A demes identifiques punts crítics.
o • Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes 2. Estratègia de control: materials departida, atributs de qualitat crítics, paràmetres de procés crític 3. Definir el numero de lots per demostrar alt nivell de seguretat Si tens un desenvolupament fet a partir de la ICHQ8 no cal que facis la validació tradicional. Però en tots els lots que vas produint has de demostrar que tots els punts crítics els tens controlats i que estan dins dels paràmetres establerts. Per garantir la major seguretat per els nostres usuaris.
Per tal de fer això, usarem les tècniques PAT (ens va donar dades durant el procés). A més ho podem fer a partir de controls estadístics multivariants del procés. Es veure a més del punts crítics, observar si hi ha altre variables que et poden afectar a la qualitat del teu producte.
Verificació en curs del protocol durant el cicle de la vida: 1. Manteniment de l’estat de control mitjançant l’avaluació del procés 2. Protocol i informe 3. Us d’eines estadístiques L’estabilitat del procés actualment rau en la maquinaria que utilitzem.
Si un procés te qualitat és un procés capaç. Això vol dir que sempre el meu producte esta dins de les especificacions a través de una validació en continu.
VALIDACIÓ DE MÈTODES DE NETEJA: És l’obtenció de proves documentades que demostren que el mètode de neteja és el suficientment fiable com per reduir de manera constant els residus per sota del nivell acceptable predeterminat.
Els residus que poden haver en una maquinaria podria ser: pols d’excipients, principis actius, residus de detergents i microbiològics.
Objectius de la neteja: • • • Eliminar la brutícia Eliminar residus química, físics i microbiològics No alteració d ela superfície a netejar Preguntes a respondre: • • • • Que hem de netejar? De que esta fet el que hem de netejar? Quina substancia hem d’eliminar amb la neteja? Com ho hem d’eliminar?: tipus de aigua, agents de neteja, desinfectants, dissolvents, etc. (primer intentarem netejar amb aigua). Els mètodes de neteja són o Mètodes manuals o Mètodes semiautomàtiques (requereix validació repetició de 3 vegades) Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes Mètodes automàtics (requereix validació repetició de 3 vegades) Com avaluarem si la neteja és satisfactòria? o Superfície en contacte amb el producte: és el que agrada més a Sanitat o Aigua d’aclarit o Placebo (la FDA no ho accepta) Prefereixen els mètodes específics!! Quins són els nivells de tolerància de residus? Filosofia del pitjor cas: o El producte fabricat anteriorment a la realització de la neteja del equip: Serà el mes difícil de netejar Menor solubilitat Contindrà el principi actiu de major toxicitat PDE Dosis terapèutiques mínima Tindrà la mida de lot màxima El posterior a la neteja serà el lot mínim, ja que la concentració de contaminants serà màxima.
o • • Si amb el pitjo cas, queda net, vol dir que el nostre procés de neteja és molt efectiu.
Amb l’arribada del nou principi actiu, he de veure si es més desfavorable que el cas que he estudiat. Si es això, haure de tornar a validar. En cas que sigui menys desfavorable, si demostro que és millor, no he de tornar afer la validació de la neteja.
Protocol de validació: • • • • Descripció del procediment o Objectiu d ela neteja o PNT de la neteja o Fases de la neteja o Selecció el pitjor cas Selecció del traçador o Més insoluble, lot més gran, més percentatge de principi actiu, mètode analític més sensible Procediment de mostreig: o Punt de mostreig o Tipus de mostreig (aigua de rentat, superfície o placebo) Mètodes analítics: o Principi actiu o Excipients o Detergents Farmàcia Galènica III i Control de Qualitat_Palmira Homedes • • • o Microbiològics o Referencia a les validacions Límits d’acceptació Control de canvis o Inclusió de nous productes o Canvis en el equip o Canvis en el prcès de neteja o Canvis en el equipnetejador Revalidació: o Per canvis o periòdica ...