INMUNO Tema 5.- Celulas innata II (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Inmunologia
Año del apunte 2015
Páginas 9
Fecha de subida 10/03/2015
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Les anotaciones en blau i cursiva son complementacions del Janeway (7ª edicion) i/o dels seminaris del grup A.

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INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB TEMA 5: Células respuesta inata II Eosinofilos Son granulócitos circulantes que provienen de la médula ósea.
Representan entre un 1 y un 3% de las celulas del sistema inmune y se encuentran también en las mucosas. Se tiñen con un colorante acido y se caracterizan por tener el nucleo organizado en dos lobulos. Se encargan de matar celulas (citotoxicidad celular) y dependen de la union de un anticuerpo IgE y sus receptores específicos FcεRI (receptor inducido FCε).
Cuando estos receptores interaccionan con la IgE y se unen con los antigenos correspondientes hacen una malla que induce la liberacion de los granulos preformados y de otros componentes moleculares:      Liberación de gránulos preformados: tienen capcidad para destruir la pared celular (hidrolasas y proteasas). Las proteasas son toxicas y hay de dos tipos.
o Hidrolasas lisosómicas y lisofosfolipasa: degradación de la pared celular o Proteína basica principal (MBP) y proteína catiónica eosinofílica (ECP), tóxicas para helmintos y bacterias. Éstas activan a los mastocitos (como los basófilos o los PMN) y dan inflamacion.
o Peroxidasa eosinofílica: ácido hipocloso y ácido hipobromoso Liberan tambien mediadores lipidicos de la inflamacion (caracteristica basica) como prostaglandinas, leucotrienos, tromboxano, PAF.
Liberan citoquinas, singularmente la IL3 y el factor estimulante de colonias (GM-CSF) que induce la mielopoyesis en general. Otra de las citocinas que liberan es la IL5 que induce su propia activacion ya que induce las mismas citoquinas que se necesitan para la produccion y diferenciacion de eosinofilos.
Tambien producen quimioquinas como IL8 que da reclutamiento de celulas innatas Producen proteinas que hacen agujeros en la pared bacteriana como la perforina y una molecula semejante a uno de los factores del complemento (C9-like). Éstas hacen poros en las paredes.
Tenemos una respuesta capaz de atacar mediada por la IgE (a veces tambien la IgA); a traves de su receptor que es inducido con la activacion de eosinofilos. Esta induccion requiere el entrecruzamiento y contacto celular para la formacion de la malla. Esta citotoxicidad que depende de la presencia de anticuerpos es lo que en general llamamos IgG-ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, en este caso con la inmunoglobulina G). Los eosinófilos son importantes para la respuesta contra infecciones parasitarias y son uno de los factores que provocan alergias.
Basofilos Son granulocitos circulantes que siempre estan en sangre. Se llaman asi porque se tiñen con colorantes basicos y son analogos a los mastocitos. Suponen mas o menos un 1% de las celulas en sangre. Se generan gracias a la IL3. Forman sus granulos gracias a los receptores de la igE y la IgG. Los receptores son constitutivos, siempre estan presentes. Normalmente los receptoes estan uniendo IgE, por lo que esta normalmente no se encontrara de forma soluble en el organismo sino unida.
INMUNOLOGÍA 3r Biologia UAB arokargomez Los granulos que tienen son preformados y su liberacion viene mediada por los receptores FcεRI y FcδR. Estos granulos preformados contienen aminas vasoactivas (como histamina, heparina), proteasas, hidrolasas, catepsina G, carboxipeptidasa. Éstos tambien se encargan de la síntesis de mediadores lipidicos de la inflamacion (prostaglandina2, leucotrienos, PAF) y citoquinas (IL-4, IL-6, IL13). Son capaces de eliminar helmintos y ectoparásitos (patogenos tan grandes que los macrofagos no podian fagocitar) y son muy importantes en las reacciones alérgicas.
Actuación Primero tenemos la produccion y liberacion de mediadores que estan preformadores en los granulos.
Éstos induciran la permeabilidad vascular (aminas vasoactivas como las histaminas o la heparina) e inducen remodelacion de los tejidos (enzimas como la triptasa). Estos se producen de forma inmediata.
La histamina tambien se encarga de la broncoconstriccion (junto con leucotrienos y prostaglandinas).
Un segundo paso es la formacion de mediadores lipidicos que se sintetizan a traves de componentes de la membrana. Esos precursores de membrana son los que daran lugar a los leucotrienos (LTC4), prostaglandinas (PGD2), tromboxanos y factor activador de plaquetas (PAF). Estos no estaban preformados en los granulos y por tanto actuan como segundos mediadores. Son mucho mas activos y potentes que los mediadores preformados. Se encargan de dar inflamacion y movimientos peristálticos. Los leucotrienos y prostaglandinas se encargan de la broncoconstriccion, juntamente con la histamina.
En un tercer paso vendra la produccion de proteinas de novo, que no estaban presentes. Son las citoquinas como el factor de necrosis tumoral (TNF).
Cuando hay una produccion excesiva de todas estas respuestas podemos tener un choque anafilaptico, que en los humanos actua sobre todo en el corazon y pulmones dando insuficiencia respiratoria y colapso circulatorio.
Mastocitos Son semejantes a los basofilos. En la sangre se encuentran como celulas precursoras de mastocitos, y no es hasta que llegan a los tejidos conjuntivos y las mucosas que completan su diferenciacion a mastocitos o células cebadas. Tienen una vida bastante larga (semanas-meses).
Actuan iniciando una respuesta inflamatorio cuando liberan los granulos que tienen en su interior.
Tienen receptores constitutivos para la IgE. Estos receptores estan uniendo IgE normalmente, mediaran la activacion de los mastocitos cuando se unan a su antigeno que normalmente son parasitos y alérgenos. Son los grandes mediadores de las alergias. Sus receptores constitutivos son FcεRI.
INMUNOLOGÍA 3r Biologia UAB arokargomez No es suficiente que se una un receptor, sino que se tienen que unir muchos para que se de el entrecruzamiento y mediar la inflamacion y destruccion. Se pueden activar de otras formas, fundamentalmente a traves de anafilotoxinas (unas proteinas que se generan en la cascada del complemento, tiene receptores específicos para estas. Las anafilotoxinas mas importantes son la C3a y la C5a, aunque tambien actua la C4a). Tambien pueden activarse por daño tisular, por citoquinas como la IL-1 o la IL-8, y por fosfolipasas (PLA2) que activen la degranulacion.
De igual forma que otros granulocitos, su actuación consta de tres fases: 1. Liberacion de los granulos: basicamente histamina, heparina o sulfato de condroitina, proteasas neutras, hidrolasas ácidas como la patepsina G y otros agentes quimiotacticos para la interaccion como macrófagos y neutrófilos.
2. Produccion de los mediadores lipidicos (prostaglandina 2, leucotrienos y factor activador de plaquetas (PAF) a partir de las membranas).
3. Produccion de proteinas de novo que son citoquinas: TNFα, IL-4, IL-, IL-13.
Tambien inducen movimientos de los musculos lisos como los movimientos peristalticos, inducen en los epitelios la produccion de mocos o ácidos, la produccion de sintetasas de oxido nitrico.
Mastocitos y basofilos son las grandes celulas mediadores de la hipersensibilidad de tipo I de la alergia.
Los receptores de membrana unidos a la IgE, cuando la IgE se una a un patogeno se dara la liberacion de los gránulos que producen la respuesta alérgica aguda. Tambien producen moleculas que activen celulas B y eosinofilos (IL4 y IL5). Este es el primer paso.
En la respuesta cronica tenemos alergenos que activan la respuesta específica (celulas herlper que actuaran sobre celulas B). La IgE activara los mastocitos de forma mucho mas potente porque ya hay mucha mas IgE.
Tambien activan directamente los propios mastocitos y basofilos.
Toda esta fase que se retroalimenta y induce la activacion de las celulas innatas constituye la respuesta cronica. Asi pues en la respuesta aguda no necesitamos una activacion de la respuesta especifica, pero en la respuesta cronica cuando se produce ya toda la retroalimentacion lo que implica es el mantenimiento de una respuesta a lo largo del tiempo frente a los alergenos.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Celulas efectoras de la RI innata las células efectoras de la respuesta innata son los granulócitos (eosinófilos, basófilos, mastocitos) y los fagocitos (neutrófilos, macrófagos). Son dos criterios de clasificacion diferentes.
Estas células efectoras median con una moléculas que pueden ser proteinas granulares tóxicas (como los radicales libres). Estos son altamente tóxicos para los patógenos y pueden provocar daño tisular.
Estan contenidos en fagosomas, tienen una vida media muy corta y evocan mecanismos antioxidantes al exterior.
Los otros mediadores de la inflamacion de estas celulas efectoras de la respuesta inmune innata son los mediadores lipídicos, tales como las prostaglandinas, leucotrienos, citoquinas y quimiocinas. Estos se encargan de la respuesta inflamatoria activando las celulas epiteliales y endoteliales. Son potencialmente muy dañinos y activan la inflamacion, trayendo mas granulocitos que en una etapa posterior atraerian tambien a celulas de la respuesta capaces de destruir al patogeno.
Celulas presentadoras de antigeno profesionales (APC) Otro tipo de celulas que no tienen nada que ver con los granulocitos son las celulas presentadoras de antigeno. Estas expresan moleculas que permiten la interaccion entre los t-helper y los cooperadores.
Hay tres: los linfoticos B, los macrofagos y las celulas dendriticas. Las dendriticas son las mas eficientes para la respuesta especifica al interaccionar con los t-helper.
   Las células B presentan el antigeno que capten mediante la inmunoglobulina de superficie BCR.
Los macrófagos, que en sangre estan como monocitos, se diferencian a macrófagos en los tejidos y adquieren la capacidad fagocítica.
Las células dendríticas convencionales son poco abundantes en sangre ya que se diferencian en los tejidos de forma estrellada. En la piel quedan como celulas de Langerhans, en los órganos linfoides y el timo quedan como celulas dendriticas interdigitantes, y en los tejidos periféricos quedan como celulas dendriticas de los tejidos perifericos.
INMUNOLOGÍA 3r Biologia UAB arokargomez Su funcion fundamental es captar el antigeno. A diferencia de los fagocitos no lo van a destruir, sino que lo detectaran e induciran una respuesta inmune específica. Los macrofagos por contrario si que deberan destruir esos microorganismos. Las celulas B tambien son capaces de presentar antigenos (solo 1, al que son específicas que puedan captar con su receptor de membrana).
Estadíos de las células dendríticas Las celulas dendriticas son mieloides aunque se ha discutido durante mucho tiempo. Su funcion es de presentar antigeno. Para ello tiene una serie de receptores en su superficie: receptores de immunoglobulinas, para fragmentos del complemento, de tipo leptina que unen carbohidratos, de tipos scravenger o carroñeros, de choque termico.
Los receptores detectan y unen por diversos mecanismos diversos antigenos. Todos estos le permiten interaccionar con los antigenos y esa interaccion permite la activacion de la celula dendritica.
Normalmente estan en estado inmaduro localizadas en los tejidos (en la periferia) y maduran en los órganos linfoides secundarios.
Los antigenos seran presentados a los linfocitos T. Cuando esto tiene lugar pasan a su estadio de celulas dendriticas maduras. En el punto en que detectan un antigeno que pueda representar un peligro perderan la capacidad de capturar antigenos. Salen del tejido donde estan (migracion por los vasos linfaticos hacia los nodulos), aumentan su expresion de moleculas de clase II (MHC).
Presentaran altos niveles de moleculas co-activadoras de linfocitos T y moleculas de adhesion y de presentacion de antigeno y citoquinas.
Se pierde la capacidad de captura de antigeno y de la actividad de procesamiento del antigeno, y aumenta la expresion de moleculas presentadoras de antigeno asociado a un proceso de maduracion.
De tal forma que estas formas dendriticas profesionales capturan antigenos de forma totalmente inespecifica, procesan ese antigeno y lo presentan a traves la moleculas NHC de clase II a los linfocitos T. En funcion del entorno y de las señales de peligro detectados se inducira la respuesta celular por activacion de linfocitos T CD8, celulas NK, macrofagos y neutrofilos.
O bien daran la otra gran rama de la respuesta especifica que es la respuesta THII o humoral que viene mediada por agentes solubles (immunoglobulinas). Esto implica que los linfocitos t-helper (TH2) activen a linfocitos B que son los que activan las inmunoglobulinas.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Celulas dendriticas plasmaticas o plasmacitoides Son unas celulas dendriticas que no presentan antigeno, es decir que tienen minima capacidad endocítica. Estan presentes en la circulacion y en los organos linfoides pero no en los tejidos. Su mision es detectar fundamentalmente patogenos virales (tienen mision de detectar la presencia de antigenos e inducir respuesta, pero no de capturarlo).
No expresan receptores endocíticos, solo señalizadores intracelulares como TLR9 (CpG) y TLR7. TLR significa Toll-like receptor Detectan fundamentalmente DNA y RNA; lo que producen los interferones de tipo I alfa y beta que induciran la respuesta antiviral, ya sea porque inducen un estadio en que los virus no se puedan replicar o porque activen a otras celulas para inducir la respuesta específica. (Inducen la expresion de CD40L para interactuar con DCs y NKT). Las NKT son unas celulas a medio camino entre las Natural Killers y los linfocitos T, recien descubiertas y de las que hay poca informacion.
Celulas NK Su funcion es matar fundamentalmente. Estas celulas son determinantes en la respuesta innata contra virus, organismos intracelulares y celulas tumorales. Tienen un citoplasma grande, con muchos granulos pero no tienen receptores específicos de antigeno.
Son los primeros linfocitos que lleguen despues de la produccion de citoquinas. Van a detectar y matar a las celulas infectadas (celulas transformadas) bien por transformacion tumoral o porque hayan sido infectadas. Lo hacen liberando granulos citotoxicos que contienen perforinas y granzimas.
Ellas no matan directamente a los virus sino que matan a las celulas infectadas inhibiendo la propagacion. Son celulas que van a matar directamente pero su actividad es modulada, de forma que son mas eficientes despues de ser activadas por celulas dendriticas y por citoquinas (interleucinas 12 y 15 y interferon gamma).
A su vez son capaces de producir citoquinas (como interferon gamma o factor de necrosisi tumoral alfa). Son muy importantes en la respuesta frente al virus cronicos o latentes.
INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB Células NK: Self missing El mecanismo de lisis fundamental se basa en el self-missing. Las celulas NK matan salvo que tengan una señal negativa. Esa señal va dada por moleculas de MHC tipo I que esta en todas las celulas del organismo. Cuando tenemos un virus o una celula tumoral se inhibe la expresion de moleculas MHC de clase I para dejar de frenar a las NK.
Otro mecanismo de muerte es mediado por anticuerpo. Las celulas NK tienen receptores de IgG, de forma que haran igual que los granulocitos. Los receptores se relacionan con su antigeno, entrecruzan los receptores de la celula NK y estas no quedaran frenadas para matar.
Estan activadas por interleucinas (IL-12, IL-15, IL-18 y TNFγ) Hay dos tipos de celulas NK que se distinguen por la expresion de CD56 (molecula de adhesion) o por la expresion de CD16 (FcγR-III). El CD es una nomenclatura sistematica de celulas expresadas en la membrana celular.
Las primeras expresan altos niveles de moelculas de adhesion y su funcion principal es producir citoquinas. Las que expresan altos niveles de CD16 y bajos de CD56 estan en la sangre tienen como funcion principal es matar.
Receptores de celulas NK Hay dos familias de receptres codificados en cromosomas diferentes (12 y 19 en humanos): los LRC y los NKC.
 LRC (leucocyte receptor complex), que tiene 3 tipos de receptores de la familia de las inmunoglobulinas: o KIR (killer Ig-like receptors): funcionalidad segun la Cola intracitoplasmática L o S:  L es inhibidora con motivo ITIM. Promueve señales inhibidoras  S es activadora por asociacion a DAP12 con dominio ITAM. Reconocen celulas MHC.
o LIR (ILT), leukocyte Ig-like receptor. On inhibidores que se encuentran en monocitos, celulas dendríticas y linfocitos. Presentan MHC.
o LAIR: Leukocyte asociated Ig-like receptor o NCR: natural cytotoxicity receptors. Son activadores: NKp30, NKp44 y NKp46 INMUNOLOGÍA 3r Biologia UAB arokargomez  NKC: NK complex, con dos tipos de receptores de la familia de las lectinas tipo C o NKG2 (tambien llamadas CD94). Son 6 moléclulas NKG2A-F activadores (D) o inhibidores. Activador DAP10, MHC like.
o Klr (killer lectin-like receptor). 2 familias Klra y Klrb.
Los receptores de natural killers tienen expresion combinatorial y variable. Estan en equilibrio entre señales positivas y negativas, siendo estas las mas fuertes. Presentes en células NK y en otros leucocitos.
El complejo de receptores de leucocitos.
La funcion depende de si la cola citoplasmica es larga o corta. SI es larga tiene el motivo ITIM (motivo inhibitorio de tirosina) da señales negativas para restringir las celulas NK. Tambien hay receptores que tienen una cola citoplasmica corta, que se asocian con proteinas adaptadoras que van a dar señales positivas. Asi, todas estas moleculas reconocen moleculas MHC de clase I de forma que dara un equilibrio.
Otros receptores menos importantes son los LIR, los LAIR y los NCR.
Estos ultimos receptores no se expresan todos en la misma celula sino que se expresan de foma variable en funcion del MHC que tenga cada una, existiendo el quilibrio mentado antes. Algunos de los receptores inhibidores estan presentes en otras celulas leucocitarias.
Cronología de la respuesta innata/adaptativa INMUNOLOGÍA arokargomez 3r Biologia UAB ...