Tema 6 (2014)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura mutagenesi
Año del apunte 2014
Páginas 11
Fecha de subida 05/02/2015
Descargas 0

Vista previa del texto

Tema 6. ETIOLOGIA DEL CÀNCER 1. Predisposició genètica Hi ha individus que poden tenir una predisposició genètica, han heretat per via materna o paterna un gen relacionat amb carcinogènesi, mutat. Si a nivell somàtic posteriorment incorpora una altra mutació en la còpia del gen que té correcta, patirà càncer. És molt més probable que ho pateixi un individu així que no un que tingui les dues còpies correctes inicialment.
2. Carcinògens químics Hi ha molts compostos químics carcinogènics. Quan en humans es demostra la seva capacitat carcinogènica sempre és per exposicions significatives i no de manera puntual (accidental), sinó repetitivament en el temps.
El càncer és un procés multifàsic (han d’estar alterats normalment oncogèns i protooncògens, per tant, 4 o 5 mutacions mínimes s’han de donar per generar un càncer en humans de manera natural).
L’ambient també afecta i si tens atacs però un correcte funcionament dels mecanismes de reparació no tindràs tants efectes com si els tens alterats.
Una primera mutació en un oncogen implica un augment de la taxa de proliferació cel·lular en aquelles cèl·lules, per tant, al cap del temps un pot detectar un nòdul petit que pot ser enquistat pel propi organisme per assegurar-se de que no prolifera. Això farà que no tingui cap efecte patològic.
Un conjunt de cèl·lules canceroses en una persona no immunodeprimida seran reconegudes com a no pròpies. A nivell immunològic no tothom respon de la mateixa manera. Els anticossos són generats a partir d’una informació única i en funció de la combinatòria (per recombinació UDJ) podrem obtenir molts anticossos diferents (no és que cada un estigui codificat per un gen).
El protooncogen és el gen que fa la funció normal i l’oncogen és quan està activat i pot iniciar el procés, o podem parlar també dels oncògens i oncògens activats. També hi ha gens que són anti-cancerígens.
Evolució clonal: Totes les cèl·lules d’un tumor descendeixen per divisió successiva d’una sola cèl·lula inicial, són d’origen monoclonal.
Multi-stage chemical carcinogenesis Iniciació. Hi ha una cèl·lula normal que pateix un canvi genètic (com a mínim 1). La cèl·lula iniciada és una cèl·lula que manté la morfologia, la dotació cromosòmica (tant estructural com numèrica) i les característiques bioquímiques i fisiològiques normals. Per tant, un citòleg que es miri aquelles cèl·lules no té evidències de malignitat. Extirpar un nòdul amb aquestes característiques en persones grans o en nens i sotmetre’ls a anestèsia total pot ser més perillós que deixar-ho i controlar-ho. Però també pot ser que per l’estil de vida o el que sigui, com que la cèl·lula ja està iniciada, al cap d’un temps aquelles cèl·lules diferenciades es desdiferenciïn i passin a iniciar un procés de càncer clínic.
Perquè s’iniciï un procés de càncer s’han de donar mutacions en els oncogèns per activar-los (els que generen proloferació descontrolada à tumors) i mutacions que bloquegin o inactivin els gens que eviten tumors, els supressors. S’ha de tenir els supressors activats i els oncògens inactius.
Cada vegada se sap més que hi ha gens relacionats en evitar la metàstasi. Si tu tens un càncer localitzat teòricament el poden tractar. Si les cèl·lules cancerígenes van al flux sanguini poden generar un tumor a zones molt llunyanes a la que inicialment s’ha generat el càncer i també pot ser que això es doni al cap d’un temps de la recuperació (pots pensar que estàs curat i que et detectin càncer en altres òrgans).
Les cèl·lules tumorals són molt resistents, per tant, si les tractes amb un agent neoplàsic pot ser que no tingui efecte sobre les canceroses però que les cèl·lules normals sí que morin.
Promoció. La promoció per una substància química com les hormones es duu a terme després de la iniciació però abans de que el procés progressi (que hi hagi tumors, metàstasi...).
Si dones un iniciador i després un promotor l’experiment funciona, però en ordre contrari no. Abans es pensava que perquè una substància física o química tingués una activitat promotora s’havia d’administrar relativament prop en el temps del iniciador. No és que no sigui correcte però s’ha vist que un promotor pot tenir una acció efectiva al cap de gairebé un any de l’administració d’iniciador.
Carcinògen complet: substància que per sí sola és capaç d’iniciar i acabar amb tot un procés cancerigen complet.
Passos de la carcinogènesi 1. Iniciació tumoral.
2. Promoció del tumor. Els promotors de normal no són ni carcinogènics ni mutagènics. Tu pots fer un assaig experimental de mutagenicitat o carcinogènesi i dir que no hi ha efectes significatius.
És complex preveure l’acció particular d’un compost.
Molts promotors són capaços de participar en el procés de carcinogènesi sense necessitat de ser activats metabòlicament.
- Imaginem que hi ha un procés inicial per un carcinogen total (no necessites res més perquè el procés continuí) però si hi ha promotors per exemple, l’etapa de promoció és molt més ràpida, s’accelera el procés. Com passa amb els estrògens que es pot accelerar el procés. (Reducció del període de latència per la formació de tumors després de l’exposició d’un teixit a un iniciador).
- D’altra banda, com que el promotor potencia l’iniciador la presència de promotor pot implicar que en un mateix teixit hi hagi més focus tumorals.
Quan tu investigues estàs en una fase que no saps anteriorment ben bé què ha passat, no coneixes la historia natural del procés, i pot ser que endavant tampoc puguis predir exactament el què passarà. Si poguéssim seguir el procés millor tindríem molta més informació per actuar contra la patologia.
- En dosis baixes d’iniciador, si hi poses altres substàncies pot ser que es donin igualment conseqüències carcinogèniques. (relacionat amb el que parlàvem de la importància dels cocarcinogens i co-mutagens o els sinèrgics).
3. Conversió maligna. (mirar diapo 8: compostos químics i altres agents promotors de tumors. No cal saber-los tots) PCB (bifenils policlorats). Hi ha moltes substàncies que es prohibeixen però legislativament es diu una cosa i a la pràctica es segueixen utilitzant.
DDT (insecticida molt potent que anava molt bé). Resulta que té una vida (tant ell com els seus derivats) molt llarga i que costa d’eliminar. Pot passar als animals, les plantes, en humans... i avui en dia encara se n’ha detectat nivells baixos en llet materna.
Tant una irritació crònica, com un procés inflamatori, danys... si són crònics, no puntuals, fan que la taxa de divisió cel·lular augmenti molt, per tant, pot ser que hi acabi havent mutacions en oncogèns i pot tenir relació amb generació de càncer (s’està estudiant si realment té efectes indirectes).
Transformació de cèl·lules preneoplàsiques a cèl·lules que expressen el fenotip maligne.
Aquest procés requereix de més canvis genètics i augmenta substancialment si les cèl·lules preneoplàsiques estan exposades a agents que malmeten el DNA.
La cèl·lula preneoplàsica tu la veus com una cèl·lula normal (tant estructuralment com numèricament, es manté la morfologia...) però presenta una sèrie d’alteracions que quan superen un humbral es converteix en cèl·lules malignes i ja detectables.
Hi ha processos cancerígens molt agressius i ràpids però pot ser que es donin processos així i que les cèl·lules no canviïn de preneoplàsiques a malignes i detectables fàcilment.
4. Progressió del tumor. En general les cèl·lules malignes ja diferenciades presenten inestabilitat gnòmica que es tradueix en estudis, en una detecció d’altes freqüències d’alteracions estructurals i numèriques.
En processos d’epigenètica la informació de la seqüència genètica és la mateixa, però per exemple, la metilació del DNA implica bloqueig de gens (hauries de metilar els oncògens i no els supressors de tumors). El fet de que s’activin certs oncògens i s’inactivin gens supressors de tumors ajuda a la progressió dels tumors.
Un carcinogen pot unir-se al DNA formant un adducte (i les seves conseqüències): - Pot ser que aquests adductes siguin voluminosos (formats per agents aromàtics) - Adductes més petits (generats per compostos alquilants) A grosso modo l’actuació d’aquests dos tipus de compostos que genera adductes no és la mateixa (hi ha molta variabilitat en el punt d’atac en el DNA i les conseqüències no sempre són les mateixes).
Un carcinogen també pot generar canvis epigenètics (com alteracions de la metilació del DNA).
Tornem als dos processos fonamentals: Activació d’oncògens i pèrdua o inactivació de la funció dels gens supressors de tumors. Aquests dos canvis genètic estan associats amb carcinogènesi.
Sempre en els primers estadis el primer pas pot generar-se per diferents vies però és fonamental.
7 tipus de proteïnes implicades en control de creixement cel·lular De proteïnes implicades en carcinogènesi n’hi ha moltes. Parlem de 7 tipus però dintre de cada tipus n’hi ha moltíssimes.
Aquestes en una cèl·lula normal fan la seva funció, però quan hi ha alteracions i aquestes s’expressen més del que cal o on no s’han d’expressar és quan hi ha efectes negatius.
· Factors de creixement. Perillosos si n’hi ha en excés.
· Receptors de membrada dels FCs i intracel·lulars (al nucli) dels FTs.
· Transductors de senyals intracel·lulars. Hi ha d’haver una bona comunicació perquè hi hagi homeòstasi (bon funcionament).
· Factors de transcripció.
· Proteïnes de control del cicle cel·lular.
· Proteïnes de reparació del DNA.
· Proteïnes que impedeixin que la cèl·lula entri en la via apoptòtica (proteïnes antiapoptòtiqes).
Quan hi ha una sobre producció o sobre expressió de certs gens, aquest fet implica activitat d’una proteïna en un tipus cel·lular o en un moment que no toca i pot ajudar a que es descontroli el procés de regulació del cicle cel·lular. Qualsevol canvi que pugui actuar en algun d’aquests 7 nivells de proteïnes pot estar lligat amb un procés neoplàsic: 1 Sobreexpressió d’un producte gènic pot portar a problemes. Pot ser degut a que un gen ha estat amplificat, hi ha més còpies d’aquell gen de les que hi hauria d’haver i, tot i transcriure a nivells normals, hi ha un increment dels nivells del seu producte gènic.
2. Augment de la concentració de certes proteïnes (més dosi de la necessària).
3. Expressió d’un gen en un moment o un context inapropiat. Podria passar per mutacions a la regió reguladora del gen.
4. Expressió d’un proto-oncogen en una tipus cel·lular inapropiat.
5. Alteracions estructurals del producte gènic. A vegades pot ser que degut a translocacions que generen proteïnes de fusió que tenen efectes oncogènics. Normalment en el cas de la translocació, aquesta té un efecte negatiu quan es dóna a prop d’un promotor potent, això pot donar lloc al que comentàvem de les proteïnes de fusió.
Molts llibres diuen que el comportament carcinogènic sobre els oncògens és un comportament bimodal.
Aquests gens actuen suprimint a no ser que les dues còpies estiguin alterades (homozigot recessiu) o que es donin delecions.
Avui en dia es diu que durant la mitosi també es dóna el fenomen de recombinació.
Per tant, si tens una cèl·lula heterozigota per un gen supressor de tumors la cèl·lula funciona correctament. Si en el cromosoma on hi ha el gen supressor normal s’hi dóna una mutació, ja tenim una cèl·lula potencialment cancerosa. Si la cèl·lula només té un gen supressor correcte perquè l’altre s’ha delecionat, si hi ha una recombinació mitòtica incorrecta o una mala segregació, pots obtenir també cèl·lules canceroses (pot passar que les zones on hi ha els gens supressors siguin homozigotes (tot i que pot ser que no tot el cromosoma sigui homozigot)).
Si queden els dos cromosomes grocs ja tens un homozigot mutant.
Diferents maneres de que es doni la pèrdua d’heterozigositat (LOH). Exemples de LOH de gens supressors de tumors.
La majoria de càncers (95%) tenen origen monoclonal.
Interaccions víriques i químiques Hi ha situacions on el desenvolupament d’un càncer determinat pot ser conseqüència d’una interacció o acció d’una infecció vírica i una acció química que no tenen que haver-se donat al mateix moment.
Els virus poden activar protooncogens o desactivar gens supressors de tumors.
Si es dóna una infecció vírica que afecta només a un òrgan específic i alhora hi ha una substància química pot haver-hi una potenciació de processos tumorals en aquest teixit.
En un experiment pots incorporar dos possibles carcinògens (perquè pot ser que ja tinguis indicacions que aquelles substàncies tinguin efectes cancerígens) llavors pot donar-se un efecte sinèrgic, és a dir, que al contribuir els dos factors l’acció sigui molt més ràpida i agressiva.
Si parlem de dos substàncies químiques també pot ser que hi hagi un antagonisme si una substància és anticarcinogènica i l’altra carcinogènica.
Molts antioxidants i polifenols són anticarcinogènics.
Si parles d’un procés carcinogènic - mutagènic vol dir que la substància o agent físic ha de poder arribar al DNA per generar-li algun efecte. A vegades aquesta molècula té efecte però quan arriba a la cèl·lula no penetra al seu interior i no pot arribar al seu nucli. Si pot entrar també pot ser que sigui expulsada ràpid.
També pot passar que la molècula que ha entrat sigui quelada (hi ha una reacció de quelació) i encara que tu tinguis possibles mutàgens o carcinògens dins del citoplasma, per la quelació, aquesta substància ja no pot arribar al nucli.
Si aquesta arriba al nucli també hi ha mecanismes que afavoreixen la reparació (hi ha molts mecanismes que disminueixen les potencialitat carcinogèniques i mutagèniques de diferents substàncies). Per tots aquests motius molts agents no acaben tenint efecte mutagènic ni carcinogènic finalment, les mutacions o alteracions no s’arriben a fixar en el DNA.
Risk i hazard són substituïbles? Risc i perill no és el mateix.
Una substància perillosa pot portar riscos associats però aquests riscos moltes vegades es poden minimitzar. Per saber si hi ha un risc més o menys important necessitem saber experimentalment la perillositat de la substància.
3. Hormones Tant les hormones naturals com les subministrades sabem que en molts casos hi ha efectes mutagènics i moltes vegades poden ser promotors de processos cancerígens ja iniciats, ajuden a que aquests processos proliferin i avancin més ràpidament.
Els càncers on es veu en humans que certs processos hormonals tenen un paper important, bàsicament potenciant la divisió i la promoció (no tenen mai un efecte iniciador) són els següents: · Càncer de mama · D’endometri · D’ovari · De pròstata · Càncers gonadals en adolescents i joves · Càncer de cèrvix · Càncer de tiroides · Osteosarcoma Si les cèl·lules estan danyades genèticament (tenen un fenotip mutador) ajuden a la promoció de la malaltia.
Exemple de càncer d’ovari (estradiol o altres hormones esteroides).
Tenim una cèl·lula epitelial (que com en la majoria de càncers solen ser les iniciadores de càncer). Aquesta cèl·lula ha patit un efecte que sinó és reparada pot ser transmissible a tota la línia de cèl·lules descendents. Es poden donar altres mutacions en oncògens o en gens supressors de tumors i que les cèl·lules comencin a proliferar incontroladament.
La inestabilitat genòmica o genètica està associada a molts trencaments i també pot estar relacionada amb aquest fenotip mutador.
4. Carcinògens físics Ja en varem parlar.
· Radiació ionitzant · Radiació UV · Carcinògens físics (radiació còsmica però poca exposició) A excepció dels casos d’accident nosaltres no estem exposats a nivells importants de certes substàncies mutagèniques.
Pel que fa la radiació ionitzant per sota del 50 cGy hi ha tant poca informació que es diu que per sota d’aquest valor no passa res, però realment no es coneixen bé els efectes.
Imaginem que per mesurar el que passaria en els rangs de radiació que no s’han estudiat (com per sota de 50 cGy), tant perquè no està permès com perquè no tens les eines, podem extrapolar els resultats que coneixes d’altres rangs al que tu no pots estudiar. El que passa és que després pot ser que aquesta aproximació sigui correcta o no ho sigui, per aquesta raó hi ha certs rangs en els que hi ha interrogants en quan a efectes. El problema és que si aquesta exposició és més o menys crònica, a llarg termini pot ser que en aquests rangs les respostes siguin més perjudicials del que esperaves segons el comportament lineal gràcies al que has fet l’extrapolació (o també pot ser que l’efecte sigui inferior al que esperes).
Hi ha diferents tipus de radiació ionitzant (ionitza).
La ionització excita les molècules i, per tant, genera un increment en la temperatura com a conseqüència de l’excitació molecular (que pot tenir alguna conseqüència a nivell de mutagènesi).
A vegades l’oxigen molecular pot tenir efecte protector (però els radicals lliures d’oxigen no. Aquests són perjudicials químicament).
Els radicals lliures d’oxigen poden fer que morin certes cèl·lules i en organismes pluricel·lulars poden tenir un efecte positiu (de protecció), si maten a les cèl·lules.
Si hi ha canvis biològics, hi pot haver conseqüències si aquests afecten o alteren la funció de certs gens que regulen i eviten la generació de tumors, per exemple.
Els electes principals de la radiació sobre les cèl·lules i els teixits són: · Mort cel·lular · Mutagènesi · Aberracions cromosòmiques (CA).
· Transformacions neoplàsiques.
Dintre dels rangs de UV els més perjudicials són els B, no els C.
Els dímers TT són els resultats més freqüents de l’exposició i la directa absorció dels rajos UV, però els dímers es poden donar entre qualsevol parell de pirimidines.
Fotoproductes: estructures molt similars als dímers de pirimidines, tot i que no ho són, però també es reparen per NER.
Darrerament ja tenim suficient informació sobre exposicions a substàncies que són pols metàl·liques (cobalt, níquel i silici). Aquests materials, que no són fibres, sinó metalls particulats, podrien tenir una acció carcinogènica similar a la de les fibres (asbestos).
Gels. Fa poc es va recomanar a dones que portaven pròtesis de silicona que se les canviessin.
Es deia que el material del que estaven fetes era inert, que no es desintegrava i que, per tant, no tindria efectes sobre els humans. Aquests elements externs que són permanents com les pròtesis pot ser que tinguin conseqüències negatives, sobretot en casos coneguts de partides de pròtesis sense garantir un mínim de qualitat. És un tema que s’està estudiant.
Estem, des de fa uns anys, començant l’època dels nano-materials (a nivell nanomètric). El que passa és que, com que abans no es fabricaven aquests tipus de materials, no hi estàvem tant exposats. Pot ser que al passat hi hagi estudis que diguin que aquests materials no són nocius, però això passa tant amb materials micromètrics com normals. Però avui dia se sap que les propietats fisicoquímiques dels materials particulats o micromètrics són molt diferents respecte a les dels nano-materials cosa que porta a pensar que la toxicitat i la genotoxicitat pot ser també molt diferents (poden tenir efectes negatius sobre la salut).
Camps magnètics. A nivell dels camps electromagnètics, pel que fa els seus efectes carcinogènics, a nivells normals d’exposició no hi ha demostració de que comportin massa perill.
Tenint en conte que els camps electromagnètics han portat molta controvèrsia en quan als seus efectes s’ha de tenir en conte el nivell d’exposició. Perquè tinguin un efecte important parlem d’exposicions dia a dia i a nivells força alts, són valors d’exposició laborals. Si malgrat això l’increment del risc és “baix”, com es demostra en diferents estudis, hi ha autors que afirmen que no consideren que s’hagin de prendre massa precaucions. N’hi ha que diuen que cal prendre precaucions quan aquests nivells els multipliquen per 2, sinó no.
Cada vegada més es demana que els metalls o materials per pròtesis, càries, aleacions... siguin menys reactives. Com en el cas de les fundes d’or i plata, són dels materials menys reactius.
S’aconsella també fer radiografies només quan siguin necessàries perquè és una quantitat de radiació X innecessària moltes vegades.
Trames i inflamacions. Els traumes porten implicats fenòmens de creixement cel·lular. S’han descrit molts casos de traumes que posteriorment han desenvolupat neoplàsia maligna. A vegades hi ha relacions que poden semblar causal, però a vegades no. No està massa demostrat, dades molt contradictòries.
5. Carcinògens virals Els humans estem molt menys exposats a carcinògens virals que altres animals.
Alguns virus poden ser oncogènics (i els efectes d’un virus poden estar relacionats amb efectes de certes substàncies químiques que poden sumar efectes): 1. Retrovirus.
2. Herpes virus.
3. Papiloma virus i neoplàsia cervical.
Hi ha una associació bastant forta entre la infecció d’aquest virus i el càncer de coll de matriu. Aquesta relació causal estava demostrada de fa anys i per això es va fer la campanya de vacunació de nenes. Però aquesta vacunació no està molt ben demostrat que no pugui tenir efectes adversos.
4. Hepatitis virus D43 Tema 7 Quan parlavem dels mutagens químics vam dir que molts compostos sino eren transformats metabòlicament no es podien unir al DNA i no podien tenir conseqüències mutagèniques, genotòxiques...
Dins de la fase 1 es donen unes reaccions que s’anomenen de funcionalització (oxidar, reduir, etc) i les de la fase dos que són de conjugació. A aquestes hi ha una sèrie d’enzims implicats.
Estan en cursiva perquè s’ha trobat per tots aquests gens polimorfismes en la població, per tant, diferents individus podem portar diferents “variants del gen” per tant reaccionaran de diferent manera a un mutagen/substància concret.
Hi ha fàrmacs que estan pensats per fer una reacció concreta però si no tens l’enzim que fa un d’aquests passos, el que pot passar és que el fàrmac a tu no et faci efecte o que et comporti efectes adversos (pugui arribar a ser reactiu per a tu).
Aquests polimorfismes pot ser que no es reparteixin de forma aleatòria. Que en una zona geogràfica la freqüència d’un polimorfisme sigui molt alta i en una altra zona aquell polimorfisme estigui en nivells molt baixos, sigui molt poc freqüent.
Eix X: taxa metabòlica. A la dreta tenim que l’excressió correspon majoritariament al producte parental (tal i com ha entrat en el teu cos) mentres que a l’esquerra l’individu exctreta metabòlits. Si només excreten el producte parental no has metabolitzat el compost perque segurament no tens l’enzim que matebolitza aquell compost.
Els individus normals serien els que transformarien de manera eficient, però apart d’aquests, hi ha una cua al gràfic que a anivell quantitatiu són pocs individus, que són pobres en metabolització. Aquestes poden transformar poc certes substàncies.
En el cas extrem parlariem de metabolitzadors nuls són deguts a delecions del gen responsable.
Si el que cura és un profàrmac, no un producte parental, la majoria d’individus es curarien però la resta no.
Metabolitzador ràpid i lent: el rapid sempre sol correspondre al individu que porta el gen normal i el lent o pobre correspon al que porta el gen recessiu o el mutat. En pp el homoz dominant i l’heterosigot funcionen d’igual manera.
Una pauta de tto convencional està pensat per un metabolisme normal. Però si una persona no metabolitza acumula un producte, per tant hi pot haver efecte advers perquè va acumulant dosis del fàrmac.
Citocrom 450 Un dels 3 enzims més importants de la nostra sp.
Té funció d’oxidació Forma part duna subfamília de monoxigenases responsables del metabolisme de la fase I de molts substrats (hi ha motls substrats a oxidar per tant moltes monooxigenases que actuen).
Es molt important passar a tenir una substància que es pugui excretar amb facilitat (de + lipofiliques a més hidrofiliques). Aquesta addició de l’oxigen per la monooxigenasa al substat facilita la excressió de la molecula pq augmenta la seva hidrofilicitat.
Alguns substrats són activats a molècules eletrofíliques que poden danyar el DNA i la seva integritat.
Aquestes es troben en el RE i en la mbr dels mitocondris dels mamífers.
Funamentalment són enzims que s’expressen a nivell hepàtic (tot i que no exclusivament).
Moltes de les molecules que ingerim aniran a parar al fetge, per tant, les reaccions d’oxidació són importants en aquest metabolisme.
D4. Te la pots mirar o no.
Alguns dels fàrmacs que són metabolitzats per diferents monooxigenases d’aquesta subfamilia dels citocroms.
D5.
En principi pots considerar que un canvi petit com una transcició tindrà menys importància que un canvi gran, però depèn de la situació, no sempre es compleix.
Mirar els exemples de la taula.
GSTs (2n gran drup d’enzims que tractarem) Grup molt important de gens que la seva funció és generar un conjunt denzims que conjuguen el glutatió amb substrats específics electrofilics, es una reacció característica de la fase 1 del metabolisme.
Els 4 enzims més estudiats i importants són les 4 classes següents: A, M P, T.
La funció principal és la destoxificació però també capturen radicals lliures d’oxigen (espècies reactives), protegint la cèl·lula del dany oxidatiu.
Per tant si una cèl·lula té aquests enzims funcionals el dany oxidatiu serà menor que una cèl·lula deficient en GSTs.
S’expressen de manera constitutiva en una amplia carietat de teixits.
En celules normals hi haura uns nivells X d’aquests enzims, en cèl·lules tumorals els trobem molt més presnts. Com que són enzims que destoxifiquen, quan un citostàtic arriba a una cel cancerosa és conjugat i metabolitzat per tant aquest fàrmac no tindrà l’efecte negatiu pq en celules canceroses hi ha motls GSTs i aquests detoxifiquen i acaben fent que els fàrmacs no tinguin tant efecte en aqueste celules respecte l’efecte que tindria el fàrmac en cèl·lules normals.
Per GSTM1 que és molt important d’entrada hi ha 3 alels: això que pot passar tb en altres situacions vol dir que hi ha una mutació pero normalment quan et parlen de l’alel nul és una situació que correspon a una situació, són individus que no porten aquest gen, no el tenen. A la pràctica pot ser que aquest cas sigui degut epr una deleció parcial, no ha de ser total.
Monohalometalls: (clorur de metil i bromur de metil) són compostos que han estat utilitzats en l’industria com en l’agriculturura contra les plagues (plaguicides). Pero aquests són contamints i s’ha buscat altres substancies per les que poder-los substituir.
Si hi ha una deleció del gen GSTT1, com que les GST també intervenen en la destoxificació dels monohalometalls (entre d’altres funcions), si tu ets una persona en contacte amb aquestes substàncies, si tens la deleció no podras conjugar el monohalometall i les conseqüències poden ser més negatives. Pero si la transformes vol dir que la molecula primaria serà eliminada i podras trobar derivats o la propia molecula en mostres d’orina. És un indicador d’exposició.
N-acetil transferases (3r enzim que tractarem)= NAT Aquests són de fase 2.
Paritcipen en el pas de l’acetat del acetil-CoA a amines primàries i grups hidrazina, formant acetamides i hidrazides.
Alguns substrats sobre els que actuen aquests enzims: isonazida, cafeïna...
Hi ha dos isoenzims pq en el cas del p hi ha un triplet STOP que fa que s’aborti la traducció abans que d’hora cosa que fa que no sigui funcional.
Se sap que el NAT2 no és monomòrfic però té menys variabilitat que el NAT1 (pero ambdós són polimòrfics).
En el cas dels gens del NAT1 i 2 no hi ha introns.
Quan tenim polimorfismes a vegades hi ha la forma ràpida i la lenta. Lindividu normal acetila amb una taxa X i l’altre, el polimòrfic, ho fa amb una taxa més baixa, és un fenotip lent però no és que no pugui acetilar. Els fenotips lents solen correspondre a l’al·lel recessiu en general.
D8. Més o menys a partir dels anys 90 s’estudia els polimorfismes dels gens implicats e la metabolitzacio del sxenobiòtics i la incidencia dels diferents tipus de cancer. S’ha vist que hi ha molta varibilitat de resposta i que hi pot haver associació positiva a vegades i altres vegades hi pot haver associació negativa.
...