Tema 3: Relació entre l'estructura i la funció de les proteïnes (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Farmacia - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2016
Páginas 6
Fecha de subida 13/03/2016
Descargas 23
Subido por

Vista previa del texto

Tema 3: Relació entre l’estructura i la funció de les proteïnes Mioglobina i hemoglobina • • • • • La mioglobina i la hemoglobina són proteïnes que uneixen de forma reversible oxígen.
La mioglobina és una proteïna del teixit muscular que actúa com a reserva d'oxígen.
La mioglobina és una proteïna de 153 aa del grup de les globines.
L'estructura terciària consta de 8 hèlix alfa.
La His F8 està encarregada de formar enllaços de coordinació amb l'àtom de Fe2+ del grup Hemo (grup prostètic) i la E7 amb d'estabilitzar la unió del oxígen mitjançant un pont d'hidrògen.
El grup HEMO • El grup hemo consta d'un anell de protoforfirina IX unit per quatre enllaços de coordinació a un àtom de ferro.
• La interacció del Fe amb l'oxígen provoca canvis estructurals importants.
• La His E7 estabilitza la interacció del grup hemo amb el oxígen i desestabilitza la interacció de l'hemo amb el CO.
• La unió de la mioglobina al oxígen és reversible i caracteritzada per una constant d'associació (Ka, M^-1) 1 La cinètica d'unió de la mioglobina al oxígen en funció de la pressió parcial del oxígen és de tipus hiperbòlic.
• • • • L'hemoglobina (Hb) és el transportador de l'oxígen a la sang i es troba a les cèl·lules vermelles o eritròcits.
És un tetràmer en el que cada subunitat té un grup hemo.
En adults, l'Hb està formada per dues subunitats alfa i dues beta (HbA). En el tetràmer, hi ha més interacció entre subunitats diferents que entre dues d'iguals.
• • L'estructura de les subunitats alfa i beta de la Hb és similar a la de la mioglobina.
La mioglobina i les subunitats de la Hb presenten aa idèntics i canvis d'aa conservatius.
• La unió de l'oxígen a la deoxiHb provoca canvis estructurals importants a l'estructura quaternària: la interfase alfa1beta1 alfa2beta2 és la estructuralment més afectada en la transició T a R 2 • El moviment del Fe cap al pla de l'anell de protoporfirina motivat per la unió de l'oxígen, estira a la HisF8 provocant el desplaçament de l'hèlix F quin extrem C-terminal es localitza a la interfase entre els dos dímers alfa-beta.
• La unió del oxígen a l'Hb és cooperativa: l'entrada d'un oxigen facilita l'entrada del següent a una altra subunitat (efecte alostèric homotròpic) Hi han diversos models que expliquen aquest comportament.
Model seqüencial Model concertat • La cooperativitat en la unió de l'oxigen de l'Hb fa augmentar la seva eficiència captant més oxigen en els pulmons que captaria si no tingués efectes alostèrics i deixant-lo anar més fàcilment als teixits.
3 Efectes alostèrics i interaccions heterotròpiques • • • L'afinitat de l'Hb per l'oxígen està regulada negativament pel 2,3-BPG (2,3bisfosfoglicerat o 2,3-DPG). En els nostres hematíes podem trobar concentracions de 5mM de BPG, unes concentracions molt elevades.
El 2,3-BPG promou que la Hb estigui en la forma T (la de menys afinitat), la regula negativament.
Aquesta regulació negativa és important per la cessió del oxígen als teixits.
• La regulació per part del 2,3- BPG de l'afinitat de l'Hb per l'oxígen és important també per la correcta oxigenació del fetus.
L'Hb fetal és un tetràmer format per 2 subunitats alfa i 2 gamma. Aquest canvi fa que l'Hb fetal tingui menys afinitat pel 2,3-BPG i, en conseqüència, una avidesa per l'oxígen major que l'Hb adulta/materna.
• El 2,3-BPG s'uneix específicament a l'Hb en estat T (deoxiHb) i l'estabilitza reduint d'aquesta manera l'afinitat per l'Hb per l'oxígen.
4 • La butxaca que allotja el 2,3-BPG en la forma T de l'Hb desapareix amb la unió de l'oxígen i la transició a forma R.
• L'Hb és també un transportador d'ions H+ i de CO2: Efecte Bohr.
Els ions H i el CO2 són efectors heterotròpics de l'Hb i promouen l'alliberament de l'oxígen en els teixits amb alts índex metabòlics com el teixit muscular en la contracció.
Baixades en el pH disminueixen l'afinitat de l'Hb per l'oxígen.
Augments en la concentració de CO2 també disminueixen l'afinitat de l'Hg per l'oxígen.
La regulació de l'Hb pels ions H i el diòxid de carboni (Efecte Bohr) contribueix a augmentar l'eficiència de l'Hb com a transportador d'oxígen.
• • • • • El CO2 procedent dels teixits produeix una devallada del pH als glòbuls vermells.
• Un dels responsables de l'efecte dels ions H són els grups C-terminals i la cadena lateral de la His beta146 que tenen valors de pkª propers a 7.
El pont iònic entre la His146 i l'Asp94 estabilitza la conformació T de la Hb (deoxiHb).
A pH baix (teixit) està afavorida la protonació de la His146 mentre que a pH alt (pulmó) la His146 no està protonada.
• • 5 El diòxid de carboni s'uneix als grups N-terminals de les quatre cadenes del tetràmer de l'Hb formant grups carbonats i, per tant, canviant el sentit de la càrrega dels grups N-terminals que es troben a la interfase dels dimers alfa-beta.
Els enllaços iònics que poden formar els grups carbonat estabilitzen la conformació T, per tant, promouen l'alliberament de l'oxígen.
El CO2 es transporta als pulmons acomplexat a l'Hb i la major part en forma de bicarbonat.
El canvi del Glu6 a Val (Hemoglobina S) en homocigosi produeix anèmia falciforme.
La deoxiHb tendeix a formar agregats fibrosos que distorsionen la forma natural dels eritròcits i es fan més fràgils.
En algunes regions de l'Àfrica, l'al·lel mutant és relativament freqüent. La causa pot ser que en heterocigosis és suficient per conferir certa resistència a formes letals de la malària.
Talassèmies: malaltia genètica causada per la manca o insuficient producció d'una de les subunitats de l'Hb: • Alfa-talassèmia: falta de producció de la cadena alfa. L'Hb només conté subunitats beta (HbH) que llavors uneix oxígen amb alta afinitat però perd les propietats derivades de la cooperativitat, per tant, l'oxígen es llibera pobrement a nivell tissular.
• Beta-talassèmia: falta de producció de la subunitat beta. Les subunitats alfa acumulades, precipiten a dins les cèl·lules vermelles i aquestes es perden donant lloc a anèmia. La beta-talassèmia més severa s'anomena també anèmia de Cooley.
6 ...