Farmacología (2017)

Apunte Español
Universidad Universidad Complutense de Madrid (UCM)
Grado Farmacia - 3º curso
Asignatura Farmacologia general
Año del apunte 2017
Páginas 5
Fecha de subida 20/06/2017
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Nota 9

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    Tema  16:  Tolerancia  y  procesos  de  adaptación     Respuestas  adaptativas  al  efecto  de  fármacos   Es  cómo  el  organismo  responde  a  determinados  tratamientos  farmacológicos.  Son  respuestas  adaptativas  a   los  efectos  de  un  fármaco.     El  organismo  es  capaz  de  modificar  su  respuesta  a  los  fármacos  utilizados  generalmente  en  tratamientos   crónicos.  Lo  habitual  es  que  el  organismo  reaccione  disminuyendo  la  eficacia  para  protegerse  del  efecto  que   el  organismo  reconoce  como  extraño.     Estos  procesos  adaptativos  no  son  fácilmente  identificables.  Si  un  fármaco  tiene  menos  eficacia  en  un   tratamiento  crónico  puede  ser  por  los  efectos  adaptativos  o  porque  la  enfermedad  se  agrave.  Si  la   enfermedad  se  agrava,  el  fármaco  es  menos  eficaz.  Puede  ser  porque  progrese  la  enfermedad,  como  los   procesos  oncológicos.  Con  el  tiempo  se  agravan  más  y  el  tratamiento  será  menos  eficaz.  No  sería  un  proceso   de  adaptación.   En  clínica,  salvo  casos  muy  claros,  es  difícil  distinguir  lo  que  es  un  proceso  adaptativo.   Tipos  de  respuestas  adaptativas:  tolerancia,  desensibilización,  dependencia,  síndrome  de  abstinencia.       Sustancias  de  abuso   Estos  procesos  adaptativos  tienen  mucha  relación  con  el  consumo  de  las  sustancias  de  abuso.  Producen   tolerancia  y  dependencia.     En  un  trastorno  adictivo,  la  persona  tiene  que  consumir  la  sustancia  y  no  suele  tener  una  sola  causa.  Participa   la  genética  y  son  más  susceptibles  al  consumo.  También  influye  la  situación  social.     Estas  sustancias  adictivas  tienen  determinadas  características:   -­‐  Suelen  ser  sustancias  agradables  de  bienestar  y  placer.     -­‐  Tienen  un  refuerzo  positivo.  Si  al  consumirlo  nos  encontramos  mejor,  tenemos  un  refuerzo  positivo  a  seguir   consumiendo.  El  paciente  tiende  a  la  autoadministración.   -­‐  Otras  sustancias,  además,  tienen  un  refuerzo  negativo.  Si  dejamos  de  tomarlo  y  provoca  efectos  negativos  y   desagradables  (síndrome  de  abstinencia),  lleva  a  volver  a  tomarlo.     -­‐  Cuando  se  consumen,  a  nivel  de  SNC  provocan  cambios  adaptativos,  son  modificaciones  a  nivel  de   neurotransmisores,  en  determinados  receptores,  etc.  Hace  que  un  paciente  tenga  necesidad  de  consumir   de  forma  compulsiva  la  sustancia  (craving).  Es  el  deseo  a  ansia  de  consumir  y  buscar  la  sustancia.  Hay  otras   características  de  origen  psicológico  que  refuerzan  el  consumo.   -­‐  Señales  internas  o  externas  producen  el  deseo  intenso  de  consumo.   -­‐  Condicionamiento  clásico  (lugares,  objetos,  personas,  olores,  etc.  asociados  al  efecto  de  la  sustancia).       A  nivel  cerebral,  estas  sustancias  tienen  una  participación   importante  en  el  circuito  cerebral  de  recompensa.  Está   formado  por  el  área  ventral  tegmental,  núcleo  accumbens   y  corteza  prefrontal.  En  el  área  tegmental  central  hay   neuronas  dopaminérgicas  que  proyectan  al  núcleo   accumbens.  El  aumento  de  dopamina  aquí  provoca  la   sensación  de  bienestar  o  recompensa.  Hace  que  se  tome   más  fármaco  para  seguir  estimulando  el  circuito.   Es  el  eje  central  de  todas  las  sustancias  de  abuso  y   dependencia.  La  neurona  dopaminérgica  está  inervada   también  por  otras  neuronas  que  hacen  que  se  libere  más   o  menos  dopamina.     La  nicotina  tiene  receptores  nicotínicos  sobre  la  neurona   que  favorecen  la  liberación  de  dopamina.  Hay  receptores   nicotínicos  que  modulan  a  su  vez  las  neuronas   glutamatérgicas  que  excitan  y  estimulan  a  las  dopaminérgicas.  Las  neuronas  de  GABA  inhiben  la  liberación  de   dopamina.  En  este  circuito  actúa  la  nicotina  para  que  se  consuma  más.         1       Tolerancia     Es  un  proceso  adaptativo  del  organismo  en  el  que  cuando  se  consume  la  sustancia  de  forma  crónica,   disminuye  progresivamente  este  efecto,  o  alternativamente,  la  necesidad  de  aumentar  progresivamente  la   dosis  para  alcanzar  los  efectos  iniciales.  Como  morfina  y  heroína.  Si  se  sigue  tomando  el  fármaco,  tendremos   que  subir  la  dosis  para  tener  el  mismo  efecto  farmacológico  porque  el  organismo  va  disminuyendo   progresivamente  la  eficacia  del  fármaco.     La  tolerancia  no  es  un  fenómeno  que  se  mantenga  toda  la  vida,  sino  que  es  reversible.  Al  cabo  de  un  cierto   tiempo  de  no  tomar  el  fármaco,  se  pierde  la  tolerancia.  Es  lo  más  frecuente.   No  todas  las  sustancias  tienen  el  mismo  grado  de  tolerancia,  unas  sustancias  producen  más  tolerancia  que   otras.   Para  determinados  efectos  farmacológicos  de  una  sustancia,  no  se  produce  el  mismo  tipo  de  tolerancia.  Por   ejemplo,  ocurre  con  la  morfina  y  heroína.  Lo  primero  que  pierde  eficacia  son  los  efectos  placenteros  y   euforizantes,  es  lo  primero  a  lo  que  se  desarrolla  tolerancia.  Al  estreñimiento  o  miosis,  se  produce  tolerancia   con  menor  frecuencia  y  más  lentamente.       Tipos  de  tolerancia   •  Procesos  farmacocinéticos.  Si  tenemos  un  fármaco  que  produce  inducción  enzimática  del  fármaco,  como  la   rifampicina  para  la  tuberculosis,  induce  las  enzimas  que  metabolizan  la  rifampicina.  Un  tratamiento  crónico   con  este  fármaco  aumenta  cada  vez  más  la  inducción  enzimática  para  metabolizar  el  fármaco.  El  propio   sistema  de  metabolización  disminuye  con  el  tiempo  su  eficacia.     •  Se  suelen  producir  reacciones  farmacodinámicas:   o  En  la  célula,  el  organismo  tiende  a  disminuir  el  número  de  receptores  sobre  los  que  actúa.  Un  consumo   crónico  estimula  los  receptores  y  el  organismo  los  internaliza  para  disminuir  su  número.   o  Cambios  en  la  afinidad  del  receptor  (cambio  estructural).  Si  disminuimos  la  afinidad  del  receptor  por  el   ligando,  se  estimula  con  menor  frecuencia.     o  A  nivel  interno,  se  puede  actuar  sobre  los  sistemas  de  transducción,  como  proteína  G,  adenilato  ciclasa.       Tolerancia  a  opioides   Es  un  fenómeno  complejo  con  varios  mecanismos  propuestos:   §  Disminución  del  número  de  receptores  opioides  en  las  células  (down-­‐regulation).   §  Internalización  de  los  receptores  opioides.       2       §  Desacoplamiento  de  las  proteínas  G.  Cuando  una  neurona  se  estimula  con  un  fármaco  opioide,  el  AMPc   disminuye.  Si  seguimos  tratando  con  el  opioide,  el  organismo  intenta  aumentar  la  cantidad  de  adenilato   ciclasa  para  compensar.  Esto  conlleva  al  aumento  de  los  niveles  de  AMPc.  Este  es  el  fenómeno  de   adaptación.  Si  se  interrumpe  de  forma  brusca  el  tratamiento  con  el  opioide,  tendríamos  un  aumento  brusco   del  AMPc  que  sería  responsable  de  los  fenómenos  de  rebote  del  síndrome  de  abstinencia.     §  Desensibilización  por  mecanismos  dependientes  de  la  PKC.   §  Mecanismos  del  sistema  inmunitario:  liberación  de  citoquinas  proinflamatorias  (IL-­‐1b,  IL-­‐6  y  TNF-­‐a).   -­‐  PPAR  g  en  adipocitos.  Está  activado  por  peroxisomas.  Regulan  su  diferenciación  y  participación  en  la   osmeostasis  de  glúcidos  y  lípidos.   -­‐  PPARg  localizados  en  el  SNC  (neuronas,  astrocitos  y  microglía).  La  activación  del  receptor  (pioglitazona)   inhibe  una  activación  glial.  Esto  tiene  efecto  neuroprotector,  antiinflamatorio  y  reduce  la  tolerancia  a   opioides.       Participan  los  receptores  adrenérgicos.  El  efecto  analgésico   de  los  opioides  se  debe  en  parte  a  la  liberación  de   noradrenalina.  Tenemos  un  receptor  opioide  presináptico,   cuya  estimulación  inhibe  la  liberación  de  noradrenalina.  La   neurona  cuando  se  administra  la  morfina,  deja  de  liberar   noradrenalina.  Provoca  en  cierta  medida  un  efecto   analgésico.  Cuando  de  forma  crónica  se  administra  morfina,   el  bloqueo  en  las  terminaciones  postsinápticas  aumenta  la   sensibilidad  de  receptores  o  su  número.  Es  para  compensar   la  inhibición  de  la  secreción  de  noradrenalina.       Tolerancia  cruzada   Es  el  proceso  que  se  da  cuando  un  fármaco  afecta  al  efecto  farmacológico  de  otro  fármaco  parecido  a  él.  Son   diferentes,  pero  relacionados  estructuralmente.  Esto  ocurre  normalmente  cuando  actúan  sobre  el  mismo   receptor  o  si  actúan  sobre  la  misma  enzima  o  proteína  (mismos  sistemas).  La  morfina  puede  producir   tolerancia  frente  a  otro  agonista  de  receptores  opioides  como  el  fentanilo.  La  administración  de  uno,   disminuye  la  eficacia  posterior  de  otro  fármaco  relacionado.     Los  que  tienen  tolerancia  a  la  analgesia  por  morfina  también  la  presentan  para  otros  fármacos  opioides   (agonistas).       Tolerancia  inversa  o  sensibilización   Suele  ser  poco  frecuente  y  muy  discutible.  Es  cuando  el  consumo  crónico  del  fármaco  produce  un  incremento   gradual  de  los  efectos.  Es  porque  se  sensibiliza  el  receptor  u  otros  motivos  más  complejos.   Hay  efectos  psicóticos  provocados  por  cocaína  o  anfetamina.  Producen  normalmente  tolerancia,  pero  en   algunos  casos  los  efectos  psicóticos  se  ven  aumentados  con  su  consumo  (sensibilización  psicomotora).       Desensibilizaicón  o  taquifilaxis   Es  la  pérdida  del  efecto  farmacológico  que  ocurre  muy  rápidamente,  incluso  tras  una  sola  dosis.     La  prazosina  es  hipotensor.  El  efecto  hipotensor  brusco  se  produce  en  las  primeras  dosis  y  va  perdiendo   eficacia.  También  ocurre  con  las  drogas  de  abuso,  como  anfetaminas,  LSD  o  cocaína.     Efecto  rebote   Son  los  signos  y  síntomas  que  se  producen  y  que  tienen  naturaleza  opuesta  a  la  del  efecto  farmacológico  que   tiene  el  fármaco.  Se  produce  cuando  interrumpimos  el  tratamiento  crónico  de  forma  brusca.   La  benzodiacepina  se  usa  para  tratar  insomnios  de  corta  duración.  Se  le  trata  con  benzodiacepina  y  recupera   el  sueño.  Si  interrumpimos  de  forma  brusca  el  tratamiento,  tenemos  un  insomnio  de  rebote.  El  efecto  rebote   tiene  mayor  intensidad  que  la  patología  que  teníamos  de  base.     Los  b-­‐bloqueantes  se  usan  para  tratar  taquicardias.  Si  se  deja  de  utilizar  el  b-­‐bloqueante,  reaparece  la   taquicardia  previa  que  tenemos,  es  una  recaída  (si  la  taquicardia  tiene  el  mismo  grado  que  inicialmente).  Si   tenemos  una  taquicardia  más  potente  que  la  inicial,  es  un  efecto  de  rebote.       3       Los  descongestivos  nasales,  cuando  se  dejan  de  utilizar,  aparece  una  congestión  mucho  mayor  que  la  que   teníamos  antes  de  tratarlo.   Al  dejar  de  administrar  opioides,  tenemos  dolor.     Recaída   Reaparición  de  la  sintomatología  de  una  enfermedad  al  parar  el  tratamiento  de  forma  brusca.  La  recaída  es   una  parte  integrante  del  proceso  de  abandono.   Una  recurrencia  es  cuando  el  paciente  vuelve  a  enfermar  cuando  ya  ha  sido  tratado  y  se  considere  curado.       Síndrome  de  abstinencia   Es  el  conjunto  de  signos  y  síntomas  que  aparecen  cuando  se  interrumpe  de  forma  brusca  un  tratamiento   crónico  o  cuando  se  administra  un  antagonista  del  fármaco  o  cuando  no  se  suministra  de  forma  suficiente  el   agonista.  Lo  vemos  en  el  caso  de  opioides.  También  ocurre  si  se  utiliza  un  fármaco  para  revertir  la   intoxicaciones  por  opioides,  se  provoca  un  síndrome  de  abstinencia.     Depende  de:   -­‐  Sustancia  utilizada.  No  es  lo  mismo  el  de  la  heroína  (más  potente)  que  el  de  la  morfina.     -­‐  Antigüedad  del  hábito.   -­‐  Sujeto.  Susceptibilidad  del  paciente.   -­‐  Dosis  diaria.   -­‐  Vía  de  administración.   La  heroína,  cuando  se  interrumpe  de  forma  brusca,  la  sintomatología  aparece  entre  las  8-­‐12h,  su  máxima   intensidad  es  a  las  48-­‐72h  y  puede  durar  entre  7  y  10  días.  Síntomas  principales:   -­‐  Hiperactividad  vegetativa.  Activación  simpática:  taquicardia,  hipertensión,  sudoración,  midriasis,  aumento   de  la  temperatura,  piel  de  gallina.  Activación  parasimpática:  vómitos,  diarreas  y  dolores  abdominales.   -­‐  Dolores  musculares    y  articulares.   -­‐  Hiperactividad  conductual.   -­‐  Ansiedad  y  necesidad  de  consumir  más  fármaco  para  paliar  la  sintomatología  brusca.     Dependencia   Es  el  conjunto  de  manifestaciones  fisiológicas,  comportamentales  y  cognoscitivas  en  el  cual  el  consumo  de   una  sustancia  adquiere  la  máxima  prioridad  para  el  individuo  a  pesar  de  la  aparición  de  problemas   significativos  relacionados  con  ella,  existiendo  un  deseo  o  necesidad  irresistible  de  consumo  craving  e   ingestión  compulsiva.   Tenemos  un  trastorno  conductual  de  la  persona.  Tiene  disminuida  la  capacidad  para  controlar  un  consumo   normal  de  la  sustancia.  El  consumo  es  compulsivo  y  reiterado.  Hay  un  fracaso  en  el  intento  de  reducir  o   eliminar  el  consumo.  Depende  de  la  sustancia,  persona  y  entorno.       Dependencia  cruzada   Es  la  capacidad  de  una  droga  para  producir  o  suprimir  e  síndrome  de  abstinencia  provocada  por  otra  droga.  Es   la  base  de  las  intoxicaciones.  La  metadona  es  un  agonista  opioide  que  se  utiliza  para  suprimir  el  síndrome  de   abstinencia  de  la  heroína.  El  síndrome  de  abstinencia  de  la  metadona  es  menor  que  el  de  la  heroína.  Los   tranquilizantes  suprimen  la  abstinencia  alcohólica.     Dependencia  física   Es  el  estado  de  adaptación  que  se  manifiesta  por  la  aparición  de  intensos  trastornos  físicos  cuando  se   interrumpe  la  administración  de  la  droga  o  se  influye  en  su  acción  por  la  administración  de  un  antagonista   específico.     El  paciente  depende  del  consumo  de  la  sustancia  para  mantener  un  estado  relativamente  normal.  Si   abandona  el  uso  de  la  sustancia,  o  al  administrar  un  antagonista:   -­‐  Aparición  de  fenómenos  indeseables  de  rebote   -­‐  Aparición  de  un  síndrome  de  abstinencia.   La  intensidad  de  los  síntomas  de  abstinencia  son  proporcionales  al  grado  de  dependencia  física  adquirido.     4       Dependencia  psíquica   Situación  en  la  que  existe  un  sentimiento  de  satisfacción  y  un  impulso  psíquico  que  exigen  la  administración   regular  o  continua  de  la  droga  para  producir  placer  o  evitar  el  malestar.   Son  importantes  a  la  hora  de  mantenerse  en  el  consumo  de  drogas.  Adquiere  importancia  en  el  consumo   crónico  y  procesos  de  recaída  (a  largo  plazo).           5   ...

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