Molecular profiling in HCC (2016)

Apunte Catalán
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Ciencias Biomédicas - 4º curso
Asignatura Recerca Mèdica Translacional en Oncologia
Año del apunte 2016
Páginas 16
Fecha de subida 22/09/2017
Descargas 0
Subido por

Vista previa del texto

Recerca mèdica translacional en Oncologia TEMA 10. MOLECULAR PROFILING IN HCC: DEFINING SUBCLASSES AND TARGETED THERAPIES Epidemiology of HCC - Representa el 90% del càncer de fetge.
- Passa entre el 70-90% dels casos en malalties cròniques inflamatòries.
- El càncer de fetge és el sisè càncer més comú globalment - Més de 850.000 nous casos de càncer de fetge en l’any 2015 a tot el món (Àsia 570.000, Japó 39.000, Europa 68.000 i USA 28.000) - És la segona causa de mort relacionada amb el càncer i és la principal causa de mort per cirrosi - La incidència de HCC està creixent globalment Mapa 1. A Xina el factors de risc més important és el virus de l’hepatitis B, hi ha 400 milions de persones afectades pel virus de l’hepatitis B que té una transmissió vertical (mare-fill).
2. Hepatitis C és la segona causa de HCC, és un virus RNA que es responsable del 30% dels casos globals. HI ha 185 milions de persones afectades per aquest virus. A Egipte és on hi ha la prevalença més elevada.
3. La tercera causa es la hepatitis esteatosi no alcohòlica, està relacionat amb la obesitat.
4.
L’aflatoxina B és un cofactor a Àfrica Hepatitis B virus infection Els pacients amb més DNA de virus, tenen més incidència.
101 Recerca mèdica translacional en Oncologia Natural history of HCV infection Pot tardar 30 anys des del virus fins a desenvolupar cirrosi.
Hepatocellular carcinoma Les persones amb diabetis tenen més risc de desenvolupar un carcinoma hepatocel·lular.
Risk factors and surveillance The hepatocarcinogenic process IMPORTANT 70-80% DERIVEN a un fetge cirròtic, hi ha un cicle de necrosi-regenreació que promou cèl·lules amb un avantatge proliferatiu, és una maltia proliferativa. Un terç desenvolupen el HCC. Com a resultat d’addicció de mutacions i aomplificacions de DNA, passen atambé altres coses i tenim fenimalment una amplificació FGF19 que es en estat avançats.
El 20-30% dels HCC passa a través del HBV, afaltoxin i NASH L’adenovirus 2 passa en el 6% de pacients cirròtics. És un mecnaisme de carcinogènesi també.
I menys del 1% causat per female oral contraception.
Dysplastic nodules Abans del HCC tenim nòduls displpasics que tenen la’ctiavció de Jak/Stat. El gràfic respresnta els difernts estadis, com mes avnaçt més activació dela telomerasa reversa transcriptasa.
102 Recerca mèdica translacional en Oncologia The hepatocarcinogenic process Dysplastic nodules TERT promoter mutations Hi ha mutacions del promotor en el melanoma i també en càncer de fetge. Es va trobar mutacions en promotors importants i són les mutacions mes freqüents en el HCC en el 60% dels casos i també en el 25% dels nòduls displàsics. TERT actua com a oncogen.
Gatekeeper: dóna un avantatge proliferatiu 103 Recerca mèdica translacional en Oncologia Landscape of mutations in càncer Hi ha entre 4-8 mutacions que son drivers.
High-level amplifications of 6p21 and 11q13 Signaling pathways: molecular targets for new therapies VEGFA: podria ser un oncogen dins del 6’21.1 FGF19 104 Recerca mèdica translacional en Oncologia Integrative genòmic analysis in 6p21 high-level amplifications Correlació entre nivells de VEGFA i nombre de copies, es va confirmar a traves de FISH.
6p.21 amplifications: VEGF-A responding to sorafenib Les cèl·lules neoplàsiques secreten VEGF-A induint neoangiogenesi però també activen macròfags en el microambient i aquests creen HCC Hight-level amplification 11q13 FGF19 -> oncogens.
Signaling pathways: molecular targets for new therapies La majoria de les mutacions son undrugable.
Les vies poden estar activades per mutacions o per lligands que estan activant altres vies que activen altres vies. La complexitat de l’activació també pot ser per metilacions en promotors o lligands o alguns intermediaris.
105 Recerca mèdica translacional en Oncologia Proliferation pathways La relació entre fosfor i l’activació de quinases es un indicador de l’activació des les vies de senyalització.
mTOR signaling pathway in HCC Van buscar mutacions especifiques, es va bloquejar el creixement del tumor depenent de l’activació del mTOR.
Es tracta de bloquejar el creixement a través de bloquejar una via concreta.
106 Recerca mèdica translacional en Oncologia Alterations in RAF/MEK/ERK En HCC avançats, el Ras està activat a tots els tumors encara que no estigui mutat el Ras.
Alguns estaran causats per gens hipermetilats per exemple que faran que s’activi Ras.
Activació d’oncoproteïnes en humans amb HCC: H-Ras, pRaf, pERK Hipermetilació de promotors de TSG: RASSF1A, NORE1A NOTCH1 signaling pathway as a potential oncogene and target NOTCH1 és un oncogen. S’aïlla el mRNA dels pacients i el 30% dels pacients tenen una sobreexpressió del NOTCH1.
Saber quins pacients expressen diversos oncogens permet triar-los per diferents assajos clínics.
TGF-beta signaling pathway Late TGF-beta signature captured 17% of HCC patients.
Molecular classification of HCC Es van trobar 5 subclasses. La classe proliferativa tenia més IGF-IR, RPS6 i Akt.
La classe CTNNB1 tenia més beta-catenina.
S’han definit 2 subclasse en les que 3 grups diferents de recerca estan d’acord.
107 Recerca mèdica translacional en Oncologia Molecular classification of HCC En la subclasse proliferativa sabem que hi ha dos subgrups: - Les cèl·lules d’origen son stem cells que creen HCC o els progenitors han adquirit característiques de les stem cells.
- Hepatoicit-like: caracteritzat per activació de TGF-beta.
108 Recerca mèdica translacional en Oncologia En la classe no proliferativa - Al voltant del 60% estan enriquits amb WNT- beta-catenina.
Molecular classification of HCC Importance of microenvirontment En HCC els teixit adjacent determinen el pronòstic no nomes el tumor.
109 Recerca mèdica translacional en Oncologia Genomic outcome prediction of survival in cirrhosis HI ha el gen-5 que provoquen un signe (signature) que fan estimar que el pacient cirròtic desenvoluparà HCC.
Es captura el gen-5. El EpCAM i el S2 són les pitjors subclasse.
110 Recerca mèdica translacional en Oncologia Evidence and recommendations for HCC therapies BCLC staging and treatment Schedule Molecular therapies: sorafenib. Inhibition of STK and RTK Només tenim una teràpia molecular en el càncer de fetge, el sorafenib. El sorafenib afecta a 40 quinases.
111 Recerca mèdica translacional en Oncologia Phase III SHAPRT trial. Sorafenib vs placebo in Advanced HCC 600 pacients amb HCC avançat : placebo o sorafenib. Amb el sorafenib s’augmenta 3 mesos la vida, això significa un 30-40% d’augment de l’esperança de vida.
Why these RCT are negative in HCC? Strategies to overcome failures Els pacients que no els va bé el sorafenib, se’ls dona regorafenib o placebo ja que es posen en un estudi.
112 Recerca mèdica translacional en Oncologia • Estudis fase I-II estudien el microambient com a diana Nivolumab (anti- PD-1) in phase I/II in HCC Els pacients que expressen PDL-1 ..
Hi ha una resposta del 19% quan normalment la resposta és del 5% per tant això és molt prometedor.
Personalized oncology Entre la descoberta del oncogen i l’aprovació de la droga , temps que ha passat.
113 Recerca mèdica translacional en Oncologia CML: tumor líquid. Leucèmia mieloide crònica Els tumors líquids tenen 1 o 2 drivers. Si bloquegem la fusió de BCR-Abl amb Gleevec (imatinib) tindrem molt bones respostes i 5 anys més de vida.
Lung càncer Els ALK rearrangements nomes passen en el 3%. Podem seleccionar a traves del descobriment de la fusió. El crizotinib bloqueja els rearrangements i permet millorar la supervivència.
Genome sequencing La majoria dels oncogens son undruggable, no tenim teràpies.
FGF19 is a molecular driver in HCC Amplificació: - Sobreexpressió del lligand També hi pot haver sobrreexpresió sense amplificació.
S’hauria de bloquejar el receptor per bloquejar la senyalització de l’expressió autocrina i endocrina de FGF19.
BLU-554: selective for FGFR 4 En cada punt roig, el fàrmac esta bloquejant quinases. Es superselectiu per les quinases, nomes bloqueja els de BLU-554.
S’ha vist que la droga es efectiva tant en l’amplificació com en la sobre expressió.
114 Recerca mèdica translacional en Oncologia Phase I-II studies in HCC-TGFB signaling Inhibidor del TGF-beta + inhibidor del check point. En la combinació, galunisertib potenciava l’efecte del sorafenib eficientment inhibint la proliferació i l’augment de l’apoptosi. El galunisertib pot ser actiu en els pacients amb HCC i pot potenciar els efectes del sorafenib.
• Ramucirumab for Advanced HCC: Phase III, 2nd line 115 Recerca mèdica translacional en Oncologia Conclusions 1. Les aberracions moleculars més comunes en el HCC són les mutacions en el promotor TERT, p53, CTNNB1, ARID1 i menys del 5% en KRAS i Pi3K. També hi ha amplificacions high-level al 6p21 (VEGF) i 11q13 (ciclina D1 i FGF19) i finalment en l’angiogènesi : VEGF; PDGF i FGF.
La classificació molecular del HCC defineix les subclasses depenent del tumor i el teixit adjacent.
Els signes moleculars de pronòstics del tumor (5-gene) i el teixit adjacent (182-gene) han estat validats.
Nous assajos clínics estan dissenyats per tenir com a diana poblacions enriquides basades en biomarcadors i loops oncogènics.
116 ...

Comprar Previsualizar