HH (2007)

Otro Portugués
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Bioquímica - 5º curso
Asignatura HH
Año del apunte 2007
Páginas 11
Fecha de subida 02/07/2015
Descargas 19
Subido por

Vista previa del texto

1. Introducció a malalties genètiques - Patologia TEMA 1. Introducció a les malalties genètiques 10-02-14 CONCEPTE DE SALUT I MALALTIA Salut = estat d’equilibri entre la capacitat funcional innata (genètica) de l’organisme i el medi ambient (pal·liatiu, típic o agreujant). El medi ambient pot ser l’estil de vida, dieta, estrès fisiològic o metabòlic, exposició a agents tòxics, xenobiòtics, estrès nerviós... => tot això pot alterar la salut que podem haver heretat dels pares (genètica innata).
Esquema de l’estat d’equilibri: La imatge mostra un conjunt de gens. La barra de l’esquerra representa la salut: en blau sa, en vermell malalt. En condicions normals nosaltres estarem sans. Pot ser que l’ambient sigui pal·liatiu: estil de vida sa o pot ser alterat, com obesitat, que pot venir condicionada a nivell genètic, però si no tenim aquests gens alterats també podem arribar a estar obesos i podem acabar desenvolupant diabetis de tipus II. Si quan naixem tenim alguns d’aquests gens mutats, en un ambient normal desenvoluparem la malaltia.
Però podria ser que ens trobem en un ambient pal·liatiu, tendència obesitat, però per combatre-ho menjo molt sa i faig molt esport i aleshores no ho desenvolupo. Si no faig res per evitar-ho, en canvi, desenvoluparé obesitat molt abans que alguna persona que faci una dieta estàndard i tingui una activitat física baixa.
CONCEPTE DE MALALTIA GENÈTICA Una malaltia genètica no té perquè ser hereditària! => hi ha malalties genètiques que no es transmeten de pares a fills (exemple: la majoria de càncers). No són hereditàries si no afecten als gàmetes.
Les malalties genètiques no segueixen una herència mendeliana. Les hereditàries no sempre segueixen una herència mendeliana simple perquè poden estar lligades al sexe, a més a més, hi ha malalties hereditàries que són unigèniques i el risc que un fill desenvolupi la malaltia que tenia el seu pare o mare depèn d’un % segons els gens implicats en el desenvolupament de la malaltia. L’Alzheimer s’ha vist que hi ha diversos gens que poden fer que el pateixis, però que el teu avi ho tingui no vol dir que tu ho hagis de tenir perquè hi ha molts gens i factors ambientals.
Hi ha malalties que no són genètiques.
1 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia Archibald Garrod (1908) va descriure el primer error congènit del metabolisme: va descriure un enfosquiment de la orina en una família degut a la manca d’un enzim (alcaptonúria). Primeres vegades que es va descriure una malaltia hereditària.
Més endavant Beadle & Tatum (1941) -> correlació un gen amb un enzim.
Algunes definicions       Gen Des del punt de vista de patologia molecular, és el que determina o codetermina un caràcter que serà heretat segons les lleis de Mendel. Per tant, és una unitat funcional del DNA. La patologia molecular estudia els gens des del punt de vista que és una seqüència funcional i això permet veure un caràcter particular en una persona, com per exemple el daltonisme (caràcters observables).
Locus (loci) Lloc on es localitza el gen dintre del cromosoma. Localització cromosòmica única que defineix la posició d’un gen o seqüència de DNA.
Al·lels Heretem cromosoma pare i cromosoma mare, cada cromosoma determina una proteïna que pot estar alterada per una via, tenim dues còpies. Al·lel patern i al·lel matern. Són les versions alternatives d’un gen.
Genotip i fenotip La seqüència dels al·lels definiran el genotip, que es correlaciona amb el fenotip. Canvis en la seqüència d’un gen condicionen en el fenotip, que és el què veiem en la persona.
Així, el genotip són la llista d’al·lels presents en un o diversos loci, mentre que el fenotip són les propietats observables d’un organisme.
Heterozigot, homozigot i hemizigot Un individu és homozigot per un locus si els dos al·lels d’aquest locus són iguals i heterozigot si són diferents. Un individu és hemizigot si només té 1 al·lel per aquell locus.
Dominància i recessivitat Un caràcter és dominant si es manifesta en un individu heterozigot, sinó és recessiu.
Hi ha malalties dominants (heterozigosi) i n’hi ha de recessives (homozigosi). Lligades al sexe, en el cas dels homes direm hemizigosi.
BASES DE DADES DE MALALTIES GENÈTIQUES El genoma humà ocupa 3x109pb, en el qual trobem 20.000-25.000 gens. D’aquests gens, 2.000 han estat relacionats amb malalties.
Sabem que els gens poden estar regulats al llarg del temps (existeix una regulació espacial i temporal).
D’aquesta manera, la manifestació d’aquests gens, doncs, pot ser primerenca o tardana => pot ser que hi hagi gens que es manifestin durant el desenvolupament, o durant l’adolescència, etc. Aquest fet pot condicionar la severitat d’una malaltia, ja que una malaltia que es manifesti durant el desenvolupament serà molt més severa. La regulació espacial i temporal és el què ens fa tan complexes, diferents d’un bacteri o d’una mosca. Això fa que el fenotip del gen que està relacionat amb una malaltia sigui diferent en cada individu, perquè depèn del context. Es pot modificar el fenotip d’un gen per mitjà de l’expressió d’altres gens i per l’efecte de l’ambient.
Pot haver-hi mecanismes de compensació, per exemple si una via metabòlica no funciona perquè un enzim està alterat, pot haver-hi vies alternatives que pot ser que accelerin la seva activitat i compensin 2 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia el dèficit de l’enzim (la manca d’activitat pot activar altres vies paral·leles que en condicions normals no s’activarien, hi ha hagut una compensació).
En aquest cas també en funció de la mutació el fenotip pot ser més o menys sever. No serà el mateix inactivar un enzim, que no pas canviar una mica la seva estructura. Aquest fet afectarà a la velocitat d’aparició de la malaltia. Exemple: diferències entre la distròfia muscular de Duschen i la malaltia de Becker.
Xarxa de les malalties humanes Cada color indica un grup de malalties. El blau, per exemple, indica càncer, el rosa malalties de la vista, el verd malalties de la sang, etc. Cada bola és un fenotip concret, una malaltia concreta, com per exemple, diabetis mellitus , sordesa, etc. Com més gran és la bola més gens estan implicats en la causa d’aquella malaltia. Hi ha molts gens diferents associats en diferents tipus de sordesa, com també n’hi ha molts implicats en el desenvolupament de la diabetis o de la obesitat. S’han posat connexions entre diferents malalties, perquè n’hi poden haver que estiguin relacionades. Per exemple, una persona que té susceptibilitat a patir obesitat, sovint acabarà desenvolupant diabetis mellitus. Un altre exemple és una persona que pateixi càncer colorectal, s’ha vist que molts dels gens implicats en aquest fenotip estan directament relacionats amb els gens causants de la leucèmia.
Cal tenir en compte que sovint no es tracta de malalties multigèniques, sinó que la mutació d’un sol gen (d’uns quants possibles implicats) ja és suficient perquè es doni el fenotip malalt.
Síndrome: malalties que causen mutacions en molts teixits diferents.
11-02-15 Fa temps que s’intenta identificar els gens causants de diferents malalties. El gràfic mostra que hi ha hagut un augment exponencial del nº de gens trobats (hi ha molts gens caracteritzats i es coneixen les malalties que poden fer). La identificació del genoma humà hi ha contribuït molt i el desenvolupament d’eines sofisticades (com tècniques de seqüenciació massiva).
3 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia Van crear una aplicació online que és una llista amb totes les característiques de tots aquests gens relacionats amb malalties i no només els gens, sinó també el fenotip que causen. Si anem al PUBMED, anem al OMIM, que és l’aplicació que té tot el catàleg de gens i fenotips causants de la malaltia. Així doncs, l’OMIM és una base de dades de gens causants de malalties.
Podem posar un gen determinat o un fenotip determinat i podem veure l’estadística de OMIM. Els gens estan classificats en funció del què coneixem (si només el gen, si el gen i el fenotip...): Exemple: fenotip sordesa hi ha molts gens implicats en la sordesa => serà # (és un fenotip però no està relacionat amb un sol gen). Fibrosi quística és causada per mutacions en un sol gen i del qual se’n coneix la seqüència: +.
Hi ha hagut un gran augment d’entrades en OMIM. Cada any augmenta unes 600-700 entrades. Com hem dit, augmenta de manera exponencial. Actualment el creixement ja no és tan exponencial.
4 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia A més a més, cada entrada té un número que s’assigna en funció d’un codi: El 1994 és quan es va fer aquest catàleg online, OMIM. Per això hi ha diferenciació dels locis descoberts abans o després.
La seqüència d’un gen determinat no serà sempre la mateixa, pot haver-hi polimorfisme -> variants al·lèliques, que també estan enregistrades al OMIM. Per cadascuna de les entrades hi ha moltes més entrades que són variants al·lèliques descrites per cada gen en diferents individus. Per una malaltia concreta, com per exemple el gen que codifica pel factor IX, causant de l’hemofília B => al davant hi haurà un 3, que és lligat al cromosoma X i després el 69000 identifica Factor IX i després hi ha diferents entrades que són totes les variants al·lèliques del Factor IX (per això hi ha un augment cada any, no cal identificar nous gens, poden identificar-se nous al·lels). Un altre exemple: beta-globina (cadena tetràmer globina), és d’herència autosòmica (no lligat al sexe) i hi ha diferents malalties que afecten -> variant al·lèlica que causa el canvi concret de l’anèmia falciforme és la variant que està catalogada com la número 243 => mínim hi ha 243 variants al·lèliques de la beta-globina.
Exemple: busquem la malaltia al OMIM (en anglès) -> fibrosis quística (CYSTIC FIBROSIS) -> anem al que té * o + -> veiem la localització cromosòmica (braç llarg cromosoma 7), la proteïna per la qual codifica el gen, com es va clonar i expressar la proteïna responsable de la fibrosis quística...
5 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia A l’OMIM acostumem a trobar-hi malalties monogèniques, és més difícil trobar malalties causades per diferents gens. Recentment s’estan estudiant malalties multifactorials, i per això s’han obert altres bases de dades com la Genetic Association Database (GAD).
Les dades provenen de dades extretes dels treballs publicats de gens candidats i dels estudis GWAS. Les conclusions estadístiques són bastant fiables.
TIPUS DE MALALTIES SEGONS L’ORIGEN Les malalties genètiques humanes es poden classificar en quatre categories:     Monogèniques Poligèniques (sovint no estan conegudes del tot perquè són més complexes; perquè es donin cal que hi hagi més d’un gen afectat, si hi ha per exemple 10 gens implicats potser caldran 4 gens afectats perquè es doni) Multifactorials (poden ser monogèniques o poligèniques => no només hi ha influència de mutacions en un gen, sinó també hi poden participar factors ambientals; ex. el Parkinson es creu que a part de ser poligènica pot ser multifactorial) Cromosòmiques (ex. síndrome de Down) 6 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia Les més fàcils són les que s’expressen per un sol gen -> herència mendeliana. Podrem predir si el pare passarà la malaltia i en quin %. Però pot ser que aquest tipus de malalties tinguin una penetrància incompleta/reduïda -> pare afectat per una malaltia, transmet material genètic al seu fill, però per factors diversos el fill no expressa la malaltia, però aquest pot tenir un fill que sí que ho tingui => penetrància reduïda, que pot alterar el pedigrí i, per tant, la interpretació del tipus d’herència de la malaltia. Així doncs, la penetrància reduïda és una manifestació reduïda del fenotip, és a dir, que no sempre hi ha una penetrància del 100%, de manera que no totes les persones amb un genotip determinat expressaran el fenotip conseqüent => importància dels factors ambientals. Pot haver-hi efectes de l’entorn que faran que l’herència sigui multifactorial. Cada cop és més difícil de predir una malaltia (piràmide): La imatge ens mostra l’efecte de l’ambient i el genotip en diverses malalties: Suposem que som genetistes i ve una família que un cert nº estan afectats per una malaltia i volen saber si són portadors i si el fill que esperen té possibilitats de tenir la malaltia. Caldrà fer un estudi genètic -> farem pedigrís, que segueixen el següent patró (indicar els portadors és opcional perquè no sempre se sap): 7 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia És important quan s’estudien malalties rares saber si hi ha consanguinitat. Una malaltia rara és aquella que es veu amb poca freqüència en la població, quan es troben en menys de 5 naixements de cada 10.000 => és molt poc probable que una parella que decideixi tenir un fill tots dos siguin portadors d’una malaltia rara. Hi ha casos en els quals una malaltia determinada es transmet més sovint en una població concreta (com en el cas de l’efecte fundador als països escandinaus: la població original era molt poca i van originar la majoria de la població -> consanguinitat). Així doncs, és més habitual que això passi quan són família => important saber si hi ha consanguinitat quan s’estudien malalties rares.
Es calcula que cada persona pot portar entre 1 i 8 mutacions en les seves cèl·lules, si pel què sigui en la formació dels gàmetes aquella cèl·lula experimenta una mutació pot ser que es transmeti. Es calcula que un 1% dels naixements anuals (nº important) tindran una malaltia hereditària. Això pot variar en funció de la raça o el tipus de població que es tracti. Exemple: la fibrosi quística (CFTR) és una malaltia rara (1/2500), però és més habitual en la raça caucàsica. Malalties com Tay-Sachs, que és lisosomal, és més habitual en les comunitats jueves del centre d’Europa, perquè hi ha més consanguinitat.
Avantatge dels heterozigots: són més resistents a malalties i sobreviuen més => donaran a descendència amb una elevada incidència de la mutació. Exemple: anèmia falciforme dóna avantatge als individus heterozigots per sobreviure a una infecció de malària (plasmòdium falciparum) -> la majoria de població té l’al·lel mutat (la seva presència es veu afavorida). Un altre exemple són les talassèmies mediterrànies (també afecten les cadenes d’hemoglobina), on els homozigots tenen avantatges de supervivència a les infeccions => la malaltia és més habitual del què cabria esperar.
Quan estudiem aquests pedigrís podrem estudiar les malalties monogèniques i podrem classificar la seva herència en:    Autosòmiques dominants / recessives Lligades al cromosoma X recessives / dominants Lligades al cromosoma Y Si són autosòmiques no estan lligades al sexe => tindrem la mateixa probabilitat de tenir tant homes com dones afectades en el pedigrí, si no passa ens farà pensar que la malaltia està lligada al sexe.
8 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia En el pedigrí sempre hi ha individus que vénen de fora. Hi ha la branca de la família, però hi ha individus que s’han aparellat amb gent de fora. Normalment, i sempre que es tracti d’una malaltia autosòmica dominant, assumirem que l’individu que ve de fora és sa, perquè aquestes malalties són tan rares, que la probabilitat és molt baixa que la parella tingui exactament la mateixa mutació en un gen determinat, a menys que hi hagi possibilitat.
Important tenir clar el concepte de meiosi i mitosi, ho dóna per sabut.
Identificació de pedigrís *important la numeració: cada generació amb nº romans, cada individu amb nº aràbics* Primer hem de saber si la malaltia estudiada és autosòmica o lligada al sexe.
Malalties autosòmiques Cas (A): autosòmica dominant Hi ha homes i dones afectats en el pedigrí. Mirar percentatge d’individus afectats, veiem que la mare està realment afectada i dels 6 fills de la família 4 estan malalts => percentatge molt elevat. Sovint, si un pare està afectat, pot ser que la senyora està malalta i té una malaltia dominant o si és recessiva la senyora té homozigosi. Si la mutació és dominant assumim que el senyor és sa. Si fos dominant, tindria un al·lel dominant i l’altre no cal, transmetria 50%. Si fos recessiva passaria l’al·lel mutat a tots els seus fills, però els fills no hereten la malaltia a no ser que el pare sigui portador -> difícil, probabilitat molt baixa, hi hauria menys fills. A més a més, quan tenim fills afectats, aquests han transmès la malaltia als seus fills. Això ens diu que la malaltia es transmet tan de la mare d’una dona als fills d’aquesta. El noi amb la malaltia ha transmès la malaltia tant a una filla com en un fill => no és lligat al sexe, perquè el noi ha passat la Y en el seu fill i la X de l’àvia seria l’afectada en tot cas => és autosòmica. Quan tenim individus afectats i tenim un 50% de possibilitats de transmetre la malaltia => malaltia autosòmica dominant. Per tant, el bebè III-13 té un 50% de possibilitats d’heretar la malaltia del seu pare.
Si a la generació II no tens l’individu afectat, però a la III sí => penetrància incompleta.
Quan es tracta d’una malaltia dominant, sempre l’individu afectat té un dels dos progenitors afectat, a no ser que hi hagi penetrància incompleta. Les malalties presenten un desavantatge molt gran de cara a la supervivència => s’esperaria que aquestes malalties dominants fessin que s’anessin perdent al llarg de l’evolució i de les diferents generacions. Important tenir famílies grans per estudiar pedigrís, perdem informació sinó.
9 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia Les mutacions autosòmiques dominants solen afectar a proteïnes estructurals, les que afecten a enzims són les recessives. Les mutacions que causen malalties dominants s’esperaria que anessin disminuint la seva probabilitat perquè les persones afectades tenen menys possibilitats de tenir fills. Però encara hi ha moltes malalties d’herència dominant. Per què les malalties dominants es continuen transmetent?     Expressivitat variable (exemple: síndrome de Marfan) Hi ha diferents malalties on per la mateixa mutació poden haver-hi molts graus de severitat -> dintre d’una mateixa família poden haver-hi individus més afectats que d’altres, sempre es manifesta, però en diferent grau. Els individus menys afectats poden tenir una vida normal i tenir fills i permetrà transmetre-ho.
Penetrància incompleta, la persona no sap que té la malaltia i es reprodueix.
Expressió tardana Malalties que es diagnostiquen molt tard, com el Huntington, que en les primeres generacions potser es manifesta als 60 anys. Quan aquest individu sap que pateix la malaltia pot ser que ja tingui fills i néts que ho hauran heretat.
Gens amb una taxa de mutació més elevada que la normal (exemple: acondroplàsia) La taxa de mutació és de 10-4. El 85% són mutacions de novo en el moment de la formació dels gàmetes.
Sempre hi ha incertesa que siguin degut a mutacions de novo, sobretot en el cas de les autosòmiques recessives. A les recessives s’hi solen trobar diversos casos de consanguinitat.
12-02-15 Malalties lligades al sexe En les malalties lligades al sexe pel cromosoma X veurem que els pares poden transmetre el seu cromosoma X afectat a les filles i que les mares poden transmetre el seu cromosoma X afectat als fills.
Caldrà tenir en compte l’hemizigosi (estat de tenir només un del parell d’al·lels transmetent un caràcter específic). Normalment suposarem que els individus de fora són sans perquè aquestes malalties són rares.
Malalties holàndriques: lligades al cromosoma Y.
Malalties limitades pel sexe Es tracta de malalties mitocondrials, transmeses pel citoplasma matern (tots els mitocondris provenen de la mare: 100.000 còpies/òvul). Els pares afectats no transmeten el caràcter, mentre que les mares afectades passen el caràcter a tots els fills (homes i dones). Exemple: atròfia òptica de Leber.
10 1. Introducció a malalties genètiques - Patologia Heterogeneïtat genètica Hi ha malalties amb una heterogeneïtat genètica important. Poden ser autosòmiques, o lligades al sexe, etc.
INCIDÈNCIA I PREVALENÇA Per mesurar la freqüència d’una malaltia utilitzem la prevalença i la incidència. La prevalença mesura el nº d’individus afectats en una població en un moment determinat, mentre que la incidència mesura el nº d’individus que són afectats per la malaltia (nombre de nous casos). Si la prevalença augmenta, la incidència també augmentarà -> podem parlar d’una taxa d’incidència: Les malalties genètiques són malalties rares que no tenen cura o tractament avui en dia.
Valors que donem a malalties rares -> nº de naixements en una població concreta (freqüència). També podem parlar de nº de casos nous en un any en una població determinada.
La trisomia 21 ja no és tan freqüent gràcies a tècniques de consell genètic i s’està apropant als nivells de malaltia rara. També depèn de la població (homes, dones, blancs, negres...).
11 ...