Tema 7 VIRUS. Virus de clase I (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura diversitat funcional de microorganismes
Año del apunte 2015
Páginas 8
Fecha de subida 08/02/2015
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Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB Tema 7.- Clase I: Virus de DNA de doble cadena El mecanismo de la produccion de mRNA y la replicacion del genoma de los virus de la clase I es el mismo que utiliza el genoma de la celula huesped, aunque diferentes virus utilizan diferentes estrategias para asegurar que el ARNm viral se expresa con preferencia al ARNm del huesped.
Familia Polyomaviridae: es una familia de virus que contiene un unico genero, Polyomavirus, que infecta animales.
Son potencialmente oncogenicos. Frecuentemente persisten como infecciones latentes en el huesped sin causar enfermedad, pero pueden producir tumores en un huesped de especie diferente, o en un huesped con un ineficiente sistema inmunitario. El nombre poliomase refiere a la habilidad del virus de producir multiples (poli) tumores (oma).
La capside es de geometria icosaedrica, sin envuelta, de unos 45 nm de diametro. Las capsides estan compuestas de tres proteinas, usualmente llamadas VP1, VP2 y VP3.
Genoma: DNA doble cadena, circular, moleculas de aproximadamente 5kbp. Dentro de las particulas, el DNA del virus asume una forma superenrollada y se asocia con cuatro histonas celulares: H2A, H2B, H3 y H4. La organizacion genomica de estos virus ha evolucionado para empaquetar el maximo de informacion (seis genes) en el minimo espacio (5 kbp). Esto se ha logrado mediante el uso de ambas cadenas del ADN del genoma y la superposicion de genes.
Polyomaviruses tambien codifican antigenos T, proteinas que pueden ser detectadas en los sueros de animales portadores de tumores inducidos por poliomavirus.
Replicacion: Exclusivamente nuclear. Los polyomavirus son muy dependientes de la maquinaria celular para la replicacion y expresion de genes. Codifican factores que transactuan (antigenosT) que estimulan transcripcion (y replicacion del genoma).
La union del virus y la entrada: los viriones interaccionan con un receptor celular especifico. Esto conduce a endocitosis mediada por receptor. El virion parcialmente sin envoltura es transportado en una vesicula endocitica hacia el nucleo, donde el DNA viral es liberado.
Expresion genetica temprana: la expresion genetica temprana resulta en la formacion de grandes cantidades de ARNm de antigeno-T grande, y menos cantidades para ARNm de antigeno-t pequeno. El antigeno T tambien se une al SV40 ori para permitir la replicacion de DNA para comenzar la expresion temprana de genes. La replicacion del DNA se lleva a cabo utilizando enzimas celulares y proteinas. La transcripcion de los ultimos genes codifica para proteinas estructurales (VP1, VP2 y VP3). El ensamblaje de nuevos viriones se lleva a cabo en factorias virales nucleares. Los viriones son liberados por lisis de la celula.
Polyomaviridae: se conocen cinco especies de poliomavirus que infectan humanos:  Poliomavirus BK: infecta el sistema respiratorio, rinones y cerebro, puede producir cistitis hemorragica o una nefropatia.
Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica)     2º Biologia UAB Poliomavirus JC, a veces mortal al causar leucoencefalopatia multifocal progresiva. Ambos virus estan muy extendidos.
Poliomavirus KI (Instituto Karolinska).
Poliomavirus WU: Estrechamente relacionados entre si aislados de secreciones respiratorias.
En 2008 se describio una nueva especie, el Poliomavirus de células de Merkel (probable agente causal del cancer de piel de Merkel).
Familia Papylomaviridae Es una familia de virus que infectan a un amplio rango de huespedes. Mas de 100 diferentes tipos de papilomavirus humanos (HPV). El virus del papiloma se identifico por primera vez a principios del siglo 20. Cuando se demostro que las verrugas podian transmitirse entre personas por un agente infeccioso filtrable. Esta fue la primera demostración de que un virus podía causar cáncer en los mamíferos.
Generalidades: el virus del papiloma se replica exclusivamente en la superficie de los tejidos corporales como la piel, mucosas, genitales, ano, boca o vias respiratorias. La mayoria de los tipos de virus del papiloma se adaptan a la infeccion a una superficie corporal particular. Por ejemplo, los VPH de tipos 1 y 2 tienden a infectar las plantas de los pies o las palmas de las manos, respectivamente, donde pueden causar verrugas. Los canceres causados por una docena de tipos de VPH de “alto riesgo” matan varios cientos de miles de personas al ano en todo el mundo y son uno de los focos importantes de investigacion en salud publica.
Capside: geometricamente irregular (simetria icosaedrica), sin envoltura. Tiene una sola proteina viral, denominada L1, que es necesaria y suficiente para la formacion de una capside de 60 nm.
Las particulas auto-ensambladas similares al virus compuestas de L1 son la base de un grupo de vacunas contra el virus. La capside viral tambien contiene una proteina conocida como L2, que es menos abundante. Aunque no esta claro como se organiza L2 en el virion, se sabe que realiza varias funciones importantes, en particular, facilita el ensamblado del genoma viral en los viriones nacientes y la entrada del virus en nuevas celulas huesped.
Genoma: dsDNA circular, sobre 8 kb de tamano, asociado con histonas celulares en un complejo similar a cromatina. Expresion de genes: solo una cadena del genoma se transcribe y produce dos clase de proteinas expresadas por splicing alternativo:   proteinas primerizas: protinas reguladoras no estructurales (E1-E7), proteinas tardias: proteinas estructurales (L1 y L2).
Replicacion: Papillomaviruses siguen un esquema de replicacion natural en sus huespedes que requiere la formacion de tumores, usualmente benignos, en su ciclo de replicacion. En esta estrategia de replicacion del virus, la persistencia es una consecuencia de la continua replicacion de celulas que portan genomas virales. Estos virus causan verrugas o papilomas, y hay de diferentes tipos. Las infecciones con muchos papillomavirus son completamente benignas (a pesar de ser irritantes y ocasionalmente dolorosas), pero algunas pueden causar infecciones genitales persistentes, especialmente en mujeres. La replicacion esta dividida en dos pasos principales ligados al estado de diferenciacion de la celula epitelial hoste: a) La replicacion del plasmido toma lugar en las celulas epiteliales basales escamosas.
Esto corresponde a la replicacion del DNA en sincronia con el cromosoma de la celula Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB hoste en relacion a asegurar un promedio de un genoma viral por celula basal. La expresion de genes primaria conduce a la estimulacion de la division celular y la diferenciacion terminal, b) Lla replicacion vegetativa, que ocurre en keratinocitos diferenciados. En estas celulas, que ya no se somenten a la sintesis de DNA celular, hay una irrupcion de sintesis de DNA viral con produccion activa de viriones. Esto resulta en una celula terminalmente diferenciada, moribunda, que produce grandes cantidades de queratina.
Patologías del VPH: es una ets muy común. Algunos tipos de VPH pueden causar verrugas o condilomas, mientras otros pueden generar infecciones subclinicas, que pueden (en una minoria de casos) dar lugar a cáncer cervical, de vulva, vagina y ano en mujeres, o cáncer de ano y pene en hombres.
Cáncer de útero o cervical: Menos del 5% de las mujeres infectadas con el VPH desarrollan cancer cervico-uterino. La mayoria de los casos de cancer de cervix y sus lesiones precursoras se relacionan con la infeccion por serotipos de alto riesgo del VPH, sobre todo el VPH-16 y el VPH18.
Vacuna contra el cancer de cuello de utero o cervical: contiene proteinas purificadas de cuatro tipos del papiloma humano (tipos 6, 11, 16 y 18). Los tipos 16 y 18 de VPH son la causa de aproximadamente el 70% de los canceres cervicales, y los tipos 6 y 11 de alrededor del 90% de las verrugas genitales.
Familia Adenoviridae: Grupo extenso de virus icosaedricos, sin envuelta de humanos y otros mamiferos. En humanos usualmente estan asociados a enfermedades respiratorios similares a la gripe, pero algunos serotipos tambien estan asociados con trastornos gastrointestinales. Ciclo de replicacion largo debido a la necesidad de estimular y aprovechar muchas funciones celulares para llevar a cabo la replicacion del virus. La replicacion del genoma de ADN viral se produce en el nucleo de la celula por desplazamiento de hebra de ADN.
Capside: los adenovirus tienen capsides icosaedricas complejas, son virus sin envuelta, el diametro de la capside es de alrededor de 90 nm. Proyeccion de puas o fibras en los 12 vertices (pentonas). El genoma viral es encapsidado con proteina nuclear que actua como una histona para proveer estructura parecida a la cromatina que es condensada en el interior de la nucleocapside.
Genoma: no segmentado, doble cadena de DNA lineal de 35-36 kb. El genoma tiene secuencias terminales redundantes que tienen repeticiones terminales invertidas (ITR). Una proteina terminal (TP) esta unida covalentemente a cada final del genoma.
Expresion de genes: la transcripcion es nuclear, en dos fases: primera (replicacion) y posterior (ensamblaje del virion). Todos los genes son transcritos por la RNA pol II del huesped. Los genes transcritos tienen multiples mRNAs que son producidos por splicing alternativo y usos de diferentes sitios poli(A).
Replicacion del genoma: la replicacion del genona DNa viral ocurre en el nucleo celular por desplazamiento de la cadena de ADN. Solo una hebra se replica a la vez. Esto libera Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB un ssDNA, que es a su vez copiado en ADN de doble cadena. La replicacion de Adenoviridae esta cebada por una proteina pre-Terminal (PTP).
Ciclo replicativo: la union de las fibras de glicoproteina virales a los receptores del huesped por endocitosis mediada del virus hacia la celula huesped y perdida de fibra. La disrupcion del endosoma por la proteina litica VI libera la capside viral al citosol. Penetracion viral al nucleo del huesped.
La transcripcion de los genes primarios (genes E) por la RNA pol II del huesped, replicacion del DNA genomico por desplazamiento de la cadena de ADN en el nucleo. La transcripcion de genes tardios (L genes) por RNA pol II de huesped, sobretodo en la codificacion de proteinas estructurales. Ensamblaje de nuevos viriones en el nucleo. Los viriones son liberados por lisis de la celula.
Patologias: las enfermedades reconocidas de adenovirus predominantemente involucran el tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal, y el ojo . El virus puede ser introducido a traves del contacto, gotas respiratorias o ingestion. Sindromes clinicos: faringitis, fiebre faringo-conjuntival, enfermedad aguda respiratoria de los reclutas, pneumonia, conjuntivitis folocular, keratoconjuntivitis epidermica, gastroenteritis infatil severa y enfermedades severas en SIDA y otros pacientes immunodeprimidos, meningitis.
Utilidades: Los adenovirus son (o pueden ser) muy efectivos en terapia genica: capacidad de transducir eficazmente celulas tanto divisorias y no de division, de la capacidad de mantener grandes segmentos de ADN (7,5 kbps), faciles de manipular con tecnicas de ADN recombinante y la capacidad de producir altos titulos. Posible patogenesis asociada con vectores parcialmente atenuados (especialmente en los pulmones); respuesta inmune hace que dosis multiples ineficaz si gen se debe administrar en varias ocasiones (virus no se integra).
Jesse Gelsinger (1981-1999): primera persona cuya muerte fue provocada por el uso clinico de la terapia genica. Sufria una enfermedad en el higado (incapacidad de metabolizar amonio). No heredada sin en su caso fue causada por una mutacion espontanea (su fenotipo no era tan grave).
Podia mantener una calidad de vida decente con una dieta estricta y algunos medicamentos.
Incluido en una serie de ensayos clinicos realizados por la Universidad de Pensilvania que buscaba el desarrollo de un tratamiento para los recien nacidos con enfermedades severas. Tratado con un vector adenoviral que portaba el gen que contrarrestaba su enfermedad. Murio cuatro dias mas tarde como consecuencia de una fuerte respuesta inmune causada por el uso del vector viral, lo que conllevo un fallo multiorganico y muerte cerebral.
Familia Herpesviridae Grupo muy numeroso de virus de animales, algunos producen importantes alteraciones en el hombre, pero todos producen lesiones cutaneas de divers indole, producen infecciones latentes y de caracter recurrente, y algunos son oncogenicos.
Capside: tiene envuelta, esferica o pleomorfica, 150-200 nm de diametro, simetria icosaedrica, rodeada por una matriz amorfa (llamada “tegumento”). Glicoproteinas complejas estan incrustadas en la envuelta lipidica.
Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB Genoma: genoma unido a la parte interna de la capside. Su tamano oscila entre 135-240 kpb, codificando para, al menos, 100 proteinas distintas. Presenta dos secuencias unicas (U) unidas covalentemente: la larga (UL) y la corta (US).
Ciclo de replicacion, replicacion llitica. La unio de las glicoproteinas virales a los receptores del huesped media la endocitosis del virus a la celula. La fusion con la membrana plasmatica para liberar el nucleo y las proteinas de tegumento en el citoplasma del huesped. La capside se transporta al poro nuclear, donde se libera el ADN viral en el nucleo. La transcripcion de genes tempranos inmediatos que promueven la transcripcion de genes tempranos y protegen al virus de la immunidad innata del huesped. La transcripcion de ARNm viral temprano por polimerasa II del huesped, que codifican proteinas implicadas en la replicacion del ADN viral. Una primera ronda de amplificacion del genoma circular se produce por la replicacion bidireccional. Sintesis de copias concatemer lineales de ADN viral mediante rolling circle. La transcripcion de los ARNm tardios por polimerasa II del huesped, que codifican proteinas estructurales. Ensamblaje del virus en el nucleo y gemacion a traves de la membrana nuclear y la liberacion final en la membrana plasmatica.
Patologias en humanos:  VHH-1: virus del herpes simple tipo 1, causante del herpes labial y de la queratoconjuntivitis herpetica.
 VHH-2: virus de herpes simple tipo 2, herpes genital (vesiculas y luego ulceras genitales).
 VHH-3: virus de la varicela-zoster (VZV), herpes zoster y la varicela, enfermedad muy contagiosa, sobretodo en los ninos, que cursa con vesiculas que se transforman en costras.
 VHH-4: virus de Epstein-Barr (VEB): la mononucleosis infecciosa, el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaringeo.
 VHH-5: citomegalovirus (CMV): mononucleosis, retinitis, hepatitis, y otras enfermedades infecciosas sobretodo en immunodeprimidos.
 VHH-6: virus de la roseola infantum, exantema subito de la infancia.
 VHH-7: VHH-6, pues provoca mismos sintomas.
VHH-8: virus del sarcoma de Kaposi, es un Rhadinovirus.
Familia Poxviridae Família Poxviridae: capside entre 220-450 nm de largo y 140-260 nm de ancho, tipo ovoide, tiene envuelta y hay dos formas infecciosas de virus y dependera de si tiene una envuelta o dos. T. Las proteinas le permiten reconocer ligandos especificos de celula y entrar por endocitosis. Tiene dos cuerpos laterales que parecen acumulos de proteinas, pero no se sabe funcion. El genoma es grande, ya que necesitan codificar gran cantidad de proteinas, porque no las secuestran de maquinaria de celula infectada. Dos formatos de capside infecciosa:  IMV (internal mature virus).
 EEV (external eneloped virus): tiene membrana extra.
Las dos formas se dan y son igualmente infecciosas.
Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB Genoma: DNA de doble cadena, lineal, genoma grande de 130-375 kb. El genoma se replica en citoplasma de celulas infectadas, y no necesitan nucleo de celula, pues el genoma del virus nunca llega a entrar alli. El genoma se replica en el citoplasma de celulas infectadas. El genoma del virion codifica para todos los enzimas que virus necesita para la transcripcion, poliadenilacion, y capping de mRNAs virales codificando los enzimas requeridos para comenzar la replicacion en la celula.
Ciclo replicativo: el nucleo de celula no interviene para nada, todo el ciclo del virus se desarrolla en el citoplasma. El virus entra en la celula mediado por receptores. En este caso proteinas mas externas del virus reconocen a proteinas glucosaminglucano y entran por endocitosis. Alli pierde membrana por fusion con membrana plasmatica y queda parte mas interna en el citoplasma huesped.
Primera fase: se transcriben genes tempranos por RNA polimerasa viral. El virus acaba de desensamblarse y DNA virico queda libre en citoplasma de celula, para comenzar replicacion.
Comienza a los 30 minutos de infeccion.
Fase intermedia: se expresan genes intermedios, dura entre 30-100 minutos despues de infeccion, se empieza a replicar genoma virico.
Fase tardia: dura unas dos horas, donde se transcriben genes tardios que codifican para proteinas estructurales, todas las copias de genoma virico, y se da ensamblado tipico. Desde 140 min a 48 horas postinfeccion, produciendo todas las proteinas estructurales.
El ensamblaje de viriones de la progenie empieza en fabricas virales citoplasmaticas, produciendo una particula immadura esferica. Esta particula madura into brick-shaped intracellullar mature virion (IMV). La forma IMV puede salir de la celula por lisis celular o bien pasar una ultima fase en la que captura una segunda membrana externa para convertirse en EEV. IMV va a Golgi (trans), donde se envuelve y obtiene la segunda doble membrana. Esta segunda forma puede salir por gemacion. IMV simplemente lisa celula. Pero no establecen latencia.
Los virus de la familia Poxviridae pueden infectar vertebrados e invertebrados.Cuatro generos de poxvirus: – Orthopox: smallpox virus o virus de viruela, vaccinia y virus cowpox (bovino), monkeypox virus.
– Parapox: orf virus, pseudocowpox, bovine papular stomatitis virus – Yatapox: tanapox virus, yaba monkey tumor virus.
– Molluscipox: virus del molusco contagioso (MCV).
Molluscum contagiosum Molluscipoxvirus es un genero de virus de familia Poxviridae, causante de una enfermedad de la piel conocida como molusco contagioso. La forma infantil suele transmitirse por objetos contaminados mientas que en adultos suele ser por malos habitos al tener las manos contaminadas con el virus (transmision sexual en adultos??). Se caracteriza por la aparicion de papulas dispersas en la piel con un tamano menor a los 5 milimetros cupuliformes y umbilicadas en el centro. LA lesion del “moluscum” comienza clasicamente como una papula pequena e indolora que puede crecer hasta convertirse en un nodulo de color carne y apariencia de perla.
La papula frecuentemente presenta un hoyuelo en el centro. En las personas con sistemas inmunitarios normales, el trastorno generalmente desaparece por si solo en un periodo de meses a anos.
Historia de la viruela y su erradicacion: En la momia del faraon Ramses V (reino entre los años 1147 y 1143 a.C) se han detectado lesiones indicativas de que podria haber padecido y muerto a causa de la viruela. la viruela o es virus Orthopox, que tiene dos variantes, variola major y variola minor, con pocas diferencias Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB estructurales, pero diferencias en cuanto a severidad de patologia. El variola major suele producir patologia mucho mas acusada de la enfermedad y mortalidad de cerca del 40% en humanos. El variola minor mismos sintomas, pero mas suaves, mortalidad en torno al 1%.
Los sintomas de viruela comienzan con fiebre alta, dolores de cabeza, en todo el cuerpo y a veces vomitera. Luego aparecen tipicos sarpullidos por toda la piel, y despues de un par de semanas estas bombollas o bullofas se acaban secando, cayendo, y si la persona no muere las costras caen.
En China en año 1000 antes de Cristo la viruela ya era endemica. Se detecto que los sobrevivientes de la enfermedad no volvian a padecerla cuando habia siguientes brotes. Esta observacion dio lugar al desarrollado de proceso de inmunizacion, especie de “vacunacion” o sistema de prevencion de viruela llamado variolacion. De los enfermos se cogian costras, las cuales (una vez secas y pulverizadas) se hacian inhalar a la persona a la que se queria inmunizar. Morian entre el 1-2%, en comparacion con el 30% que morian al contraer la enfermedad de manera natural.
Del Imperio otomano, Lady Mary Wortley Montague (1689-1762), esposa del embajador ingles en Constantinopla, trajo a su vuelta a Inglaterra la practica de la inoculacion como profilaxis contra la enfermdad. Ella misma la habia sufrido y mostraba las cicatrices tipicas de la viruela, y su hermano habia muerto de esta enfermedad. En 1721, ya de vuelta a Londres, hizo inocular a sus propios hijos, enfrentandose a los prejuicios que habia contra tal practica. Se realiaron experimentos en presos para demostrar que el proceso era efectivo.
Edward Jenner, (1749-1823), un medico rural ingles a quien se le atribuye el primer intento cientifico de control de una enfermedad infecciosa mediante la inoculacion intencionada. Vio que las mujeres que ordeñaban vacas y que habian padecido la viruela vacuna, una enfermedad leve, no enfermaban de viruela. En 1976 practico la variolacion de un nino de 8 anos con el liquido de las pustulas de las manos de una ordenadora local con viruela vacuna. El niño presento sintomas leves de enfermedad y fiebre, pero se recupero a los pocos dias. Jenner inyecto al niño en repetidas ocasiones material de la viruela, pero nunca contrajo la enfermedad, muriendo de tuberculosis con 20 anos.
Erradicacion de una enfermedad virica: la viruela.
El programa de erradicacion se inicio en 1967, en que era enfermedad endemica en 30 paises. El virus Vaccinia tambien produce esta immunidad y se utilizo como vacunacion. En 1975 ultimo caso declarado de viruela humana y en 1980 fue oficialmente erradicada.
La forma de vacuna que se utilizo y hay disponible es una preparacion de un virus vivo y infestivo Vaccinia, tambien orthopox, y desarrolla anticuerpos que son capaces de reconocer y inactivar virus de viruela en humanos.
Por que la viruela se pudo erradicar y otras enfermedades no se han conseguido erradicar?.
– Es una enfermedad tipicamente humana, sin reservorios animales donde el virus pudiera “esconderse”.
– No hay casos subclinicos de la enfermedad.
– Deteccion de los casos relativamente facil, ya que los sintomas son caracteristicos y se dan en zonas expuestas de paciente.
– La infeccion siempre resulta en muerte o recuperacion.
– No hay infecciones latentes o recurrentes, cuando la persona sana, el virus es totalmente eliminado por el organismo.
– Existencia de un solo serotipo del virus.
– Existencia vacuna estable, efectiva en una sola dosis y que no requiere cadena de frio.
Diversitat Funcional de Microorganismes (Diversidad vírica) 2º Biologia UAB Una vez que se erradico en todo el mundo, se suspendio la vacunacion habitual de la poblacion porque ya no habia necesidad de prevenirla.
Excepto por las reservas en dos laboratorios, el virus variola esta eliminado. Grupos de biologos han insistido en eliminar ese par de muestras para prevenir que, por un accidente no deseado, alguna de ellas salga del estado de congelacion en que se encuentran.
Es posible la reaparicion de la viruela? .Que consecuencias tendria? Se propaga facilmente a traves de aerosoles o contacto. Tras su erradicacion en los anos 70, la inmensa mayoria de la poblacion actual no esta vacunada (solo personal militar y sanitario en posible riesgo).
– En 1763, un general britanico “regalo” mantas infectadas de viruela a los indios que apoyaban al ejercito frances en la guerra con Canada.
– A finales del siglo XIX, un “recuperador de cadaveres” de Ohio se vengo de unos estudiantes que se habian burlado de el vendiendoles un cadaver infectado de viruela.
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