Tema 9 (2013)

Apunte Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Bioquímica - 2º curso
Asignatura Bioquímica II
Año del apunte 2013
Páginas 27
Fecha de subida 17/10/2014
Descargas 36
Subido por

Vista previa del texto

Judith González Gallego Bioquímica II T9 METABOLISME DELS LÍPIDS DIGESTIÓ I ABSORCIÓ DE LÍPIDS Els lípids que rebem a la dieta passen a l’estómac i d’allà a l’intestí on es troben amb les lipases que els van degradant.
Perquè es produeixi aquesta interacció amb les lipases el que cal és que els lípids, que són insolubles en medis aquosos, estigui emulsionats, de manera que necessitem alguna cosa que faci d’emulsionant. Això ho fan les sals o àcids biliars que són sintetitzats en el fetge i després abocats al tub digestiu juntament amb les lipases.
A l’intestí prim es formen micel·les on es troben els diferents lípids amb les lipases, que els van degradant. Entre aquests lípids trobem els triacilglicerols que al degradar-se donen diacilglicerol i un àcid gras lliure i posteriorment monoacilglicerol i un altre àcid gras lliure.
Els àcids grassos lliures són captats per les cèl·lules de la mucosa intestinal i els empaqueta amb altres lípids i proteïnes formant unes estructures anomenades com quilomicrons. Dintre d’aquestes proteïnes que formen part del quilomicró trobem la proteïna ApoC – II. En la formació d’aquestes biomolècules, els àcids grassos no passen com a àcids grassos lliures sinó que són esterificats per donar triacilglicerol.
Aquests quilomicrons passen a la limfa i després passen a circular per la sang. En els vasos sanguínies hi ha associada a les cèl·lules endotelials (les cèl·lules que composen la paret dels vasos) una proteïna amb activitat enzimàtica de lipoproteïna lipasa. Aquest enzim trenca diacilglicerols en estructures del tipus lipoproteïnes. Així doncs aquesta lipoproteïna està en contacte amb els quilomicrons i els pot anar degradant, això ho fa perquè reconeix i és activada per la ApoC – II. En la degradació obtenim glicerol i àcids grassos lliures que poden ser captats per les cèl·lules dels teixits que els necessitin per formar estructures lipídiques o bé per obtenir energia. Si es tracta d’una cèl·lula muscular del miòcit, utilitzaria els àcids grassos lliures per obtenir energia, en canvi, si fos un adipòcit els utilitzaria per formar acumular greix en forma de triacilglicerols.
Aquest és el procés de captació de lípids externs, és a dir, a partir de la dieta.
1 Judith González Gallego Bioquímica II T9 CICLE DEL TRIACILGLICEROL / ÀCIDS GRASSOS El metabolisme dels lípids també pot venir alterat com a conseqüència de la posada en marxa de les reserves lipídiques.
L’acumulació dels lípids es produeix en el teixit adipós blanc en forma de triacilglicerol. Amb la mobilització dels lípids del teixit adipós obtenim glicerol per acció de les lipases (del teixit adipós, diferent a la lipoproteïna lipasa) i també àcids grassos.
Els àcids grassos i el glicerol obtingut després passen cap a la sang i un cop hi estan, els àcids grassos poden ser captats pels teixits per obtenir energia o bé poden ser captats pel fetge.
El fetge, a partir dels àcids grassos que arriben de fora pot reestructurar-los tornant a donar diacilglicerols (que poden ser diferents als inicials) i a partir d’aquí els pot empaquetar en estructures de lípids i proteïnes, el que es denomina com a lipoproteïnes. Aquestes lipoproteïnes són degradades per la lipoproteïna lipasa. Aquest cicle es donaria en cas que estiguéssim en situació de dejuni, i es tornarien a emmagatzemar després de l’efecte de la lipoproteïna lipasa si s’hagués produït una ingesta d’aliments.
El glicerol que es forma en el teixit adipós per la degradació dels diacilglicerols, no pot ser reusat en aquest teixit. Perquè se sintetitzin triacilglicerols cal que hi hagi glicerol 3- fosfat i aquest no és pot produir en el teixit adipós perquè no està la glicerol quinasa. On sí que s’expressa la glicerol quinasa és en el fetge, de manera que el glicerol creat en el teixit adipós, passa a la sang i d’aquí al fetge on sí que es pot produir glicerol fosfat que serà utilitzat per la síntesi de triacilglicerols.
El glicerol fosfat no té perquè venir només del glicerol provinent de la degradació de diacilglicerols, sinó que també pot provenir de la degradació de glucosa: obtenim dihidroxiacetona fosfat de la qual s’obté directament el glicerol fosfat. Per una altra banda també el podem obtenir a partir de piruvat que passa a donar acetil CoA i a partir d’aquí àcids grassos. Per tant, pel metabolisme de la glucosa en el fetge es poden obtenir àcids grassos.
LIPOPROTEÏNES El que hem vist és que en tot aquest moviment de lípids, els triacilglicerols no es transporten com a tal lliures. Es transporten en forma de combinació amb proteïnes. D’aquestes trobem les denominades quilomicrons i després altres que són autèntiques lipoproteïnes.
Els quilomicrons provenen de al degradació de lípids i estan formats per les cèl·lules de la mucosa de la paret intestinals. Els quilomicrons estan constituïts per l’associació dels diferents tipus de lípids: lípids polars (fosfolípids), triacilglicerols i també colesterols i éster de colesterol, és a dir, colesterol esterificat en un àcid gras.
Aquests a la vegada estan envoltats per cadenes polipeptídiques, és a dir, proteïnes i que són conegudes com apolipoproteïnes. Entre aquestes proteïnes trobem: C - II que és la que activa la proteïna lipasa, també la C – III i una altra denominada B – 48.
2 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Per tal que aquestes estructures siguin estables en ambient aquós cal que els caps polars, és a dir, els lípids polars estiguin cap a fora i els components hidrofòbics cap a dins. Les cues hidrofòbiques formaran un nucli que està format per triacilglicerols. En trobem també el colesterol, que té un cap polar que es disposarà cap en fora, per una altra banda els èster de colesterol ja no tenen aquest cap polar ja que està esterificat amb un àcid gras, per tant es troben a la part interna.
Diferències LDL i quilomicró Les lipoproteïnes es classifiquen segons quina és la seva densitat. Les LDL són les lipoproteïnes de baixa densitat.
L’estructura de les LDL i en els quilomicrons és molt similar, hi ha diferències en quant a la mida i també en quant a la composició.
La principal diferència entre LDL i quilomicró és que en les LDL hi ha una quantitat molt gran d’èsters de colesterol. A part d’això també són diferent en quant al tipus d’apolipoproteïna que contenen. La C – II no la trobem en les LDL, de manera que no serà reconeguda ni degradada per la proteïna lipasa.
Les lipoproteïnes i les vies de transport de lípids Les lipoproteïnes són sintetitzades pel fetge en quant a “la primera generació” que serien les que tenen un alt contingut de lípids, sobretot de triacilglicerols, això doncs aquestes lipoproteïnes tindran una densitat molt baixa. Aquestes lipoproteïnes es coneixen com lipoproteïnes de molt baixa densitat: VLDL. Les VLDL són sintetitzades en el fetge a partir dels remanents dels quilomicrons o bé dels àcids grassos del propi fetge.
Les VLDL van passant pels capil·lars on es troben amb la lipoproteïna lipasa i com que aquestes sí que tenen la C – II en són reconegudes. Cal tenir present que les úniques lipoproteïnes que no tenen la ApoC – II són les LDL. Per l’actuació de la lipoproteïna lipasa, les lipoproteïnes es van fent cada vegada més petites, és a dir, van perdent lípids. Com que van perdent diacilglicerols, va augmentant la densitat. D’aquesta manera obtenim les lipoproteïnes de densitat mitja, que normalment no se solen considerar: IDL. A partir de les IDL s’obtenen directament les LDL.
Les LDL no tenen la ApoC –II de manera que no són degradades per la proteïna lipasa. Les LDL són les lipoproteïnes que tenen més proporció de colesterol sobre els altres lípids.
Les LDL són captades per les cèl·lules que per interacció amb un receptor situat a la membrana plasmàtica són internalitzades. Dins de la cèl·lula són degradades donant lloc als àcids grassos lliures i al colesterol. El colesterol és reutilitzat per les cèl·lules que l’han captat per formar noves estructures o per ser importat. Així doncs, les LDL és la manera a partir de la qual els teixits perifèrics capten colesterol.
El colesterol pot ser empaquetat amb altres components i així generar les lipoproteïnes d’alta densitat: HDL. En aquest cas, la quantitat de lípids es baixa respecte la quantitat de proteïnes.
3 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Totes aquestes biomolècules de diferents densitats poden ser captades pel fetge per diferents vies. El fetge és capaç de reestructurar totes aquestes vies. Les LDL no són les que millor són captades pel fetge, de manera que si no funciona bé el receptor de les LDL, es produirà una acumulació d’aquestes i donarà lloc a una hipercolesterolèmia.
Les LDL a vegades és coneixen com les lipoproteïnes dolentes, ja que són les que fan que hi hagi colesterol a la sang. En canvi, les HDL es coneixen com les bones ja que és la manera de retornar el colesterol cap al fetge que poden passar a donar lloc als àcids biliars i així eliminar-lo.
Lipoproteïnes plasmàtiques No cal saber tots els valors, només tenir una idea aproximada. Les LDL són les que tenen la major proporció tant el colesterol lliure com colesterol esterificat.
4 Judith González Gallego Bioquímica II T9 MOBILITZACIÓ DELS TRIACILGLICEROLS (TAG) Estudiarem com es produeix la degradació dels triacilglicerols (TAG) emmagatzemats en el teixit adipós per donar àcids grassos que seran utilitzats pel teixit adipós o bé per altres teixits que els han captat pel transport sanguini.
Degradació dels TAG i entrada de glicerol a la glucòlisi La degradació dels triacilglicerols es produeix per la participació de lipases. En trobem de dos tipus:  Una lipasa que trenca tant els triacilglicerols com els diacilglicerols. Per tant, un triglicèrid pot donar un diglicèrid i alliberar un àcid gras, pot continuar el procés i donar un monoacilglicerol i alliberar un altre àcid gras. Cal tenir present que els monoacilglicerols no es poden degradar per aquesta lipasa. Aquesta lipasa rep el nom de lipasa sensible a hormones: HSL, també és coneguda com triacilglicerol – diacilglicerol lipasa.
 Per tal que es produeixi aquest procés cal la participació d’una altre lipasa, la lipasa específica de monoacilglicerol.
D’aquestes dues lipases, la que és més important de cara a la regulació és la que inicia el procés. Per tant, la primera lipasa respon a les vies de senyalització desencadenades per algunes hormones. Al final de tot el procés ens quedaria el glicerol i els àcids grassos lliures.
La HSL és un dels exemples més clars de l’actuació del glucagó i d’altres hormones que van per la via de l’AMPc sobre la mobilització dels TAG. En aquest cas, la lipasa sensible a hormones és regulada per fosforilació per la PKA. Quan està fosforilada esdevé la forma activa i quan està defosforilada la forma inactiva. Així doncs, quan hi ha la hormona que activa el receptor tipus serpentina i proteïna G que activa la PKA, aquesta fosforila la lipasa que queda activada pot anar a fer la degradació dels triacilglicerols en el teixit adipós.
El problema està en què quan arriben gotes de lípids amb triacilglicerols i la lipasa contacta amb elles, es troba amb una barrera, és a dir, hi ha proteïnes que no permeten el contacte. Entre aquestes proteïnes trobem la perilipina que també és substrat de la PKA i el que succeeix és que quan aquesta proteïna no està fosforilada té una conformació que tapa l’accés a la gota lipídica, però quan està fosforilada varia la conformació i deixa espai lliure per tal que la lipasa pugui interaccionar amb els lípids i degradar-los.
5 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Per tant, l’activació de la PKA afecta a dos factors: activació directament de la HSL i a la vegada de la perilipina. D’aqueta manera, en situacions d’emergència on es necessita que es produeixi la degradació de lípids, poden provocar directament per la via de la PKA la degradació de triacilglicerols.
Per una banda el glicerol obtingut finalment sortiria cap en fora. Per una altra banda l’àcid gras lliure és exportat des del teixit adipós fins a la sang ja que hi ha transportadors que ho permeten, l’àcid gras lliure no és soluble amb la sang de manera que interacciona amb proteïnes que afavoreixen el seu transport, la proteïna que intervé en el procés és la albúmina sèrica. Quan arriben als teixits on hi cal una font d’energia i que poden utilitzar els àcids grassos, aleshores aquest complex àcid gras – albúmina se separa i l’àcid gras entra on serà utilitzat per obtenir energia. Aquest procés es dóna en els músculs.
ACTIVACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS (AG) Quan l’àcid gras entra dins la cèl·lula el primer que fa és esterificar-se amb el coenzim A per donar Acil-coA d’igual manera que passava amb la glucosa, que era fosforilada per donar glucosa 6-fosfat i això serveix per dos aspectes fonamentalment:  Ancorar-la a la cèl·lula, perquè no pugui sortir  Augmentar la reactivitat del procés (glucòlisis en el cas de la glucosa) En els àcids grassos passa exactament el mateix, aquests no es queden lliures sinó que són esterificats amb el coA per donar acil-Coa i això és mediat per l’enzim acil gras coA sintetasa i és una reacció que es dona en dues etapes: 1.
L’àcid gras reacciona amb ATP i es dona un producte d’àcid gras unit a AMP, l’acil-adenilat i s’allibera pirofosfat, que posteriorment serà trencat per donar dos fosfats inorgànics (el trencament d’aquests fosfats es dona gràcies a la pirofosfatasa) 2.
El mateix enzim a partir del acil-AMP el que fa és transferir la cadena d’àcid gras en el coenzim A per donar lloc al acil-coA Per la unió de l’àcid gras amb el coA cal l’equivalent a com si es sintetitzessin dos enllaços rics en energia: s’hidrolitza ATP, que dona lloc a AMP de manera que ens calen dos enllaços fosfat per tornar a tenir novament ATP. Recordem que els enllaços tipus acil-CoA són enllaços rics en energia, per tant, són comparables amb l’ATP i si s’ha d’unir amb l’ATP per hidrolitzar-lo aquest ho farà més fortament que no en comparació a si només donés fosfat.
6 Judith González Gallego Bioquímica II T9 ENTRADA D’ÀCIDS GRASSOS A LA MITOCÒNDRIA L’acil-CoA es queda en el citosol i a partir d’aquí pot ser utilitzat per les necessitats de la cèl·lula, pot ser que la cèl·lula el necessiti per degradar-lo i obtenir energia i si es dona aquest cas cal que vagi al compartiment en que es produeix la degradació dels àcids grassos, que pot seguir diferents vies però la majoritària s’anomena β-oxidació i es produeix al mitocondri. Així doncs, el primer que ha de fer l’acil-CoA (si està destintat a degradar-se) és passar al mitocondri.
Cal tenir present, que la reacció explicada anteriorment, la unió de l’àcid gras al CoA es dona perquè aquest no pugui travessar la membrana amb facilitat i això també suposarà un impediment perquè pugui entrar dins del mitocondri de manera que, ha d’existir un sistema transportador que ens permeti transportar aquest acil-CoA des del citosol al mitocondri.
El transportador que permet aquest traspàs és el transportador de carnitina; aquesta molècula reacciona amb l’àcid gras unit al Coa per formar el complex acil-carnitina, és a dir, la carnitina queda esterificada per l’àcid gras. Aquest complex pot ser transportat cap al mitocondri amb la participació de dos enzims diferents:  Enzim unit a la membrana externa mitocondrial  Enzim unit a la cara interna de la membrana interna mitocondrial Cal tenir present que el transportador de carnitina és un transportador del tipus antiport: permet l’entrada al mitocondri de acil-carnitina a la vegada que surt carnitina al citosol. L’enzim que està situat a la membrana externa mitocondrial és una carnitina acil transferasa, a partir del acil-CoA transfereix la part de l’àcid gras (acil) per formar l’àcil-carnitina, que pot passar a l’espai intermembrana. D’aquí la molècula pot passar cap al mitocondri gràcies al transportador que bescanvia per carnitina i dins del mitocondri tenim una carnitina aciltransferasa, que elabora el procés al reves: a partir de acil-carnitina i CoA ens dona acil-CoA i carnitina (que és la que surt cap a fora).
Distingim dos enzims: carnitina acil transferasa 1 (membrana externa) i carnitina acil transferasa 2 (membrana interna) i ambdós són isoenzims que elaboren la mateixa funció. A partir d’aquest sistema es pot obtenir la incorporació del àcid gras des del citosol al mitocondri, on a partir del acil-CoA es comença el procés de la degradació pel mecanisme de β-oxidació.
7 Judith González Gallego Bioquímica II T9 DEGRADACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS (TAG) Un cop dins del mitocondri sabem que s’inicia la degradació dels àcids grassos i en aquesta el que es fa és anar trencant la cadena hidrocarbonatada (de l’àcid gras) eliminant unitats cada dos carbonis, és a dir, en cada volta eliminem 2 carbonis. Per cada unitat de 2 carbonis que es va trencant es va formant un acetil que queda unit al CoA, de manera que es genera un acetil-CoA. L’àcid gras que s’utilitza sempre com a model és el palmitat (16 carbonis) que en degradar-se donarà 8 acetil-CoA.
El procés de la β-oxidació quedaria englobat dins del nivell 1 del metabolisme, en que els nutrients són degradats fins a obtenir Acetil-Coa i coenzims reduïts (FADH2 i NADH) que poden entrar a la cadena respiratòria associada a la fosforilació oxidativa de cara a l’obtenció d’energia. L’Acetil-CoA obtingut passaria al següent nivell del metabolisme, per mitjà del Cicle de Krebs donaria lloc a més coenzims reduïts i energia.
Procés de β – oxidació en mitocondris A nivell del procés de la β-oxidació és un procés (dels primers que es van veure) que anava amb el tipus de serpentina o tirabuixó en el qual el producte per cada volta (el que queda, en aquest cas l’àcid gras amb 2 carbonis menys) no és sempre el mateix mentre que el producte alliberat sempre ho era (en aquest cas, l’acetil-CoA) de manera que no podem dir que és un cicle ja que el metabòlit cada vegada es fa més curt.
Es produeixen una sèrie de passades per un complex enzimàtic en que el producte final no és exactament sempre el mateix sinó que les molècules es van trencant cada 2 carbonis de manera que es repetirà el procés tantes vegades com sigui necessari. El que volem durant la degradació és desestabilitzar l’enllaç que tenen els carbonis per tal d’unir el coenzim A.
El primer que farem és el mecanisme que ens portarà cap a la formació d’un cetoàcid, un β-ceto-acid, aquests tenen una reactivitat més gran, i s’elabora amb tres passos diferenciats: 1.
Deshidrogenació: l’acil-Coa deshidrogenasa genera una molècula amb un doble enllaç 2.
Hidratació: tenim un compostos hidroxilat, que és hidratat gràcies al enolil-CoA hidratasa 3.
Reducció: elaborem una deshidrogenació que ens permetrà l’obtenció d’un grup ceto gràcies a l’actuació de β-hidroxilacil-CoA deshidrogenasa.
Aquest és sempre el mecanisme per el qual introduïm un grup ceto en una molècula. En aquest moment intervé la acil-CoA transferasa o tiolasa que permet generar un CoA nou, que és alliberat i un nou enllaç tioester.
8 Judith González Gallego Bioquímica II T9 A cada volta del cicle s’allibera un acetil-CoA i després l’àcids gras, que ens queda amb 2 carbonis menys i per tant, seguirà la mateixa ruta fins a degradar-se completament. Observem que en tot el procés no hi ha cap etapa en que es generi energia en forma d’ATP, no hi ha cap compost que tingui un enllaç ric en energia de manera que en la degradació d’àcids grassos mai no generem ni directa ni indirectament energia ja que no tenim enllaços fosfat.
El que si es genera durant aquesta degradació són coenzims reduïts: per cada volta del procés es forma 1 FADH 2 i 1 NADH. L’enzim acil-CoA deshidrogenasa és el que queda reduït ja que té FAD unit i per tant, passarà a estar amb FADH2 unit i aquest, passarà el poder reductor a les proteïnes que el porten cap a l’entrada d’electrons en la respiració a nivell del coenzim Q. El FADH2 no queda lliure sinó que passa el seu poder reductor, els seus electrons al coenzim Q que permetrà l’obtenció d’energia. El NADH es genera a la matriu mitocondrial i aquest podrà anar directament cap a la cadena respiratòria.
Balanç de la β-oxidació Cal tenir present que si tenim n carbonis en l’àcid gras sempre haurem d’elaborar n-1 voltes per tal de degradar-lo completament ja que sempre es tallen unitats de 2 carbonis.
En el procés de la β-oxidació no es genera ATP sinó que aquest es genera en la cadena de transport electrònic gracies als coenzims reduïts. En el procés es genera aigua, per cada oxidació de l’àcid gras es produeixen 23 molècules d’aigua i això és important perquè tot i que en condicions fisiològiques normals no és tan important si pensem en els animals que hivernen sabem que van degradant els àcids grassos per mantenir la temperatura corporal i alhora obtenen aigua.
9 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Procés de β – oxidació en peroxisomes i glioxisomes Hi ha organismes que tenen aquests orgànuls en els quals també es pot produir la degradació dels àcids grassos per un procés similar a la β-oxidació explicada anteriorment. Les reaccions són bàsicament les mateixes però la diferència està en els productes que obtenim de la degradació i com s’utilitzen:  Mitocondris: el FADH2 i el NADH són compostos reoxidats en la cadena respiratòria i l’acetil-CoA que obtenim pot ser degradat per obtenir més energia.
 Peroxisoma o glioxisoma: el FADH2 no es pot reoxidar en la cadena respiratòria perquè no en té de manera que aquest es reoxida en presència d’oxigen molecular, el que generarà peròxid d’hidrogen, que per actuació de la catalasa donarà novament oxigen i aigua.
Aquest procés provoca la dissipació de l’energia en forma de calor i per tant, no s’obtindrà energia d’aquesta molècula. El NADH per ser reoxidat novament cal que sigui exportat cap al mitocondri de manera que no hi ha garantia que aquest pugui generar 2,5 ATPs ja que dependrà de la llançadora que sigui utilitzada per introduir-lo en el mitocondri (llançadora de malat, llançadora de fosfat). L’acetil-CoA per mitjà del cicle el glioxiolat ens donarà glixosiolat que servirà per la posterior síntesis de glucosa.
Observem doncs que aquesta degradació d’àcids grassos té un rendiment menor que en mitocondris ja que el FADH2 no aporta energia sinó que genera calor i el NADH donarà energia diferent en funció de la llançadora utilitzada. Aquest mecanisme en glioxisomes i peroxisomes es dona preferentment en la degradació d’àcids grassos de cadena llarga i també per la degradació d’àcids grassos de cadena ramificada.
COSSOS CETÒNICS La mobilització dels àcids grassos és important de cara als processos en que no hi ha ingesta d’aliments o hi ha una disminució de la ingesta amb els quals els nivells de nutrients (glucosa) circulants baixen, per tant, els teixits han d’adaptar-se per captar altres nutrients i la majoria ho fan per la consumició d’àcids grassos, que al degradar-los els hi proporciona energia.
El cervell és un teixit particular que no degrada àcids grassos i per tant, ha de buscar un sistema alternatiu, un altre compost que pugui ser utilitzat. Aquest composts que s’utilitza són els denominats cossos cetònics, que també són fàcilment utilitzats per molts altres teixits per sobre de la utilització dels àcids grassos tal com s’observa al gràfic, de manera que hi ha canvis en els nivells circulants d’àcids grassos però els cossos cetònics són més consumits.
10 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Síntesis de cossos cetònics La formació de cossos cetònics s’obté a partir de l’acetil-CoA i es dona al mitocondri. El fetge és l’encarregat de degradar els àcids grassos per donar acetil-CoA i partir d’aquests sintetitzar els cossos cetònics que seran exportats a la sang per ser utilitzats per altres teixits. Els cossos cetònics circulants en sang més importants són el acetoacetat i el d-β-hidroxibutarat (tenen 4 carbonis provinents de 2 acetil-CoA) i la diferència entre ells és que l’acetoacetat està més oxidat.
Es denominen així ja que en el cas que hi hagi una ingesta forta d’àcids grassos hi haurà una gran circulació d’aquests per sang el que donarà un color d’acetona a la sang perquè l’acetoacetat es descarboxila per donar l’acetona.
La síntesis ens dona un compost de 4 carbonis però cal tenir present que en la seva formació intervenen 3 acetil-CoAs. Per actuació de la tiolasa, a partir de 2 acetil-CoAs s’obté el acetoacetil-CoA i per hidròlisis del CoA tindrem el acetoacetat. No existeix cap enzim que ens permeti elaborar aquesta reacció (hidròlisis del CoA) de manera que la via continua per intervenció d’un tercer acetil-CoA gràcies a la HMG-CoA sintasa el que ens donarà com a compost la β-hidroxi-β-metilglutarilCoA. Aquest compost pot seguir diferents vies, una de les vies és per actuació de la HMG-CoA liasa el que provoca l’alliberació del acetil-CoA per obtenir el acetoacetat.
El HMG-CoA és un compost intermedi i la via fins l’obtenció d’aquest és la mateixa via que s’utilitza per generar colesterol ja que és un precursor d’aquest. Així doncs, és una etapa obligatòria per la formació de precursors per la síntesis de colesterol i per tant, potser evolutivament s’ha aprofitat també per donar lloc a la síntesis de cossos cetònics.
11 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Degradació dels cossos cetònics La degradació dels cossos cetònics es produeix en part per reaccions que són simplement reversibles del que seria el procés de síntesis. Es forma el acetoacetat (per una reacció reversible) que permet obtenir acetil-CoA per un procés reversible que es dona en les primeres etapes de síntesis.
L’única diferència de la degradació respecte la síntesis és en el pas intermig: en aquesta etapa (marcada en l’esquema) a partir del compost de 4 carbonis (acetoacetat) obtenim acetoacetil-CoA que no es forma per unió directa amb el CoA sinó per una transferència. El compost que transfereix el coenzim CoA és el succinil-CoA, intermediari del cicle de Krebs i que ens dona el succinat, que continua el procés. Aquesta reacció és la reacció diferencia entre la síntesis i la degradació.
Aquest enzim s’expressa en la majoria de teixits però hi ha un únic teixit en que no té activitat: en el fetge i per això aquesta etapa no es dona, per garantir la direccionalitat del procés (en el fetge aquest pas es dona per mitjà d’un altre mecanisme) PAPER CENTRAL DEL ACETIL-COA Sabem que els àcids grassos en degradar-los ens donen acetil-CoA de manera que, també es sintetitzen a partir d’aquest compost. Cal també tenir present que l’acetil-CoA pot provenir d’un procés unidireccional des de la glucosa (no es pot revertir, no podem obtenir glucosa des de acetil-CoA) i ens pot donar lloc a àcids grassos (provés reversible), cossos cetònics o CO2 (degradat pel cicle de Krebs). Observem doncs que l’acetil-CoA es tracta d’un punt de trobada, interconnexió entre diferents vies metabòliques de manera que la seva deficiència o bé el seu excés pot tenir moltes conseqüències.
12 Judith González Gallego Bioquímica II T9 BIOSÍNTESIS D’ÀCIDS GRASSOS La degradació d’àcids grassos es dona per voltes en un cicle i la síntesis es produeix per un procés similar, en que es dona voltes en un complex i en cada volta s’incorporen carbonis de dos en dos. Hi ha dos diferències fonamentals entre els dos processos:  La degradació es produeix en el mitocondri mentre que la síntesis es dona en el citosol  En la degradació es va alliberant en cada volta un acetil-CoA mentre que en la síntesis només hi ha l’entrada d’un acetil-CoA i la resta d’unitats que entren són malonil-CoA.
Etapa preparatòria: síntesis de malonil-CoA El malonil-CoA s’obté a partir de l’acetil-CoA, per carboxilació, és a dir, per incorporació d’un grup carboxílic a la molècula. És el malonil-CoA el que entra en el cicle i el mecanisme de reacció és el mateix que es donava amb la piruvat carboxilasa (en aquest cas s’anomena acetil-CoA carboxilasa): la carboxilació es produeix amb la biotina, en un dels centres actius de l’enzim. Sabem que el braç de biotina transfereix el grup carboxilat a l’altre costat on entra l’acetil-CoA, que rebrà el grup carboxílic per convertir-se en malonil-CoA.
Àcid gras sintasa Per la síntesis d’àcids grassos cal la presència de 7 activitats separades de les quals són 6 activitats enzimàtiques i 1 proteïna transportadora que s’encarrega d’unir-se al metabòlit que volem sintetitzar, així doncs aquesta proteïna no té activitat catalítica i només serveix d’ancoratge de la cadena que ca creixent, motiu per el qual és anomenada acil carrier o proteïna ACP.
Aquestes 7 activitats estan formant un complex en el cas de les bactèries i plantes mentre que en el cas de vertebrats es dona una situació curiosa i especial ja que les activitats es troben juntes però no formen part d’un complex sinó que estan fusionades en una sola cadena polipeptídica llarga que conté tant les 6 activitats enzimàtiques com la proteïna transportadora de l’àcid gras. En el cas de bactèries i plantes en canvi, són 7 activitats diferents, 7 cadenes polipeptídiques codificades en 7 gens diferenciats mentre que en vertebrats parlem d’un únic gen que codifica per una proteïna molt gran que engloba totes les activitats, aquest fet garanteix al màxim que totes les activitats estiguin unides en un mateix lloc.
13 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Proteïna transportadora de grups acil (ACP) Aquesta és una proteïna que té unida la fosfopanteteïna, la seva cadena polipeptídica té una serina que en la seva cadena lateral està condensada en la fosfopanteteïna, en la que té dos components importants: àcid pantotènic i grup SH. Aquesta fosfopanteteïna és el mateix grup que trobem en el coenzim A, en que tenim un anell de nucleòtids i el grup esmentant de manera que aquesta proteïna té el mateix braç que està present en el coenzim A.
El coenzim A s’uneix al acetil per formar el Acetil-CoA i a l’àcid gras per formar l’Acil-Coa, aquest braç li permet unir-se a la cadena d’àcid gras, que anirà creixent a mesura que el procés avanci. Observem un “aprofitament” del grup ja que funciona molt bé de manera que al unir-lo a una proteïna s’ha generat una funció de transportar cadenes d’àcid gras.
Procés de biosíntesis dels àcids grassos En tots els organismes funciona com un sistema que va donant voltes i en cada volta, el compost es va allargant en 2 carbonis. El procés s’inicia en la unió del acetil-CoA en la fosfopanteteïna (proteïna ACP) i després s’uneix el malonil-CoA. Observem en el següent esquema que el braç de l’ACP s’uneix a l’acetil-CoA i el transfereix a una cisteïna dels altres enzims que composen aquesta proteïna multifuncional el que permet deixar lliure el braç de fosfopanteteïna, on s’unirà el malonil-CoA, que provocarà l’inici de les reaccions de transferència, que permetran un allargament de la cadena en 2 carbonis.
14 Judith González Gallego Quan l’acetil-CoA s’ha Bioquímica II T9 unit a la fosfopanteteïna i ha estat transferit a la cisteïna que hi ha en l’altre proteïna, aquest braç queda lliure i s’unirà el malonil-CoA, tal com hem dit anteriorment. Quan aquests grups queden pròxims (ja s’han unit a l’ACP) reaccionen provocant que el grup que estava unit en la cisteïna salti i marxi a unir-se en l’extrem del malonil; es produeix la descarboxilació del mateix grup carboxílic que havia entrat en la prèvia obtenció del malonil-CoA.
Amb aquesta primera reacció obtenim un compost de 4 carbonis, un β-ceto-àcid, unit a la proteïna transportadora, que en les etapes següents el que farà es passar de ser un compost oxidat per ser un compost reduït seguint una sèrie de reaccions: 1.
Reacció de reducció: utilització del coenzim NADPH 2.
Deshidratació: al produir-se es genera un doble enllaç 3.
Reacció de reducció: es torna a consumir NADPH i tenim una cadena hidrocarbonatada de 4 carbonis totalment reduïda Aquesta cadena de 4 carbonis que hem obtingut és transferida a una altra cisteïna pròxima de manera que, quan ja ha donat la volta s’ha produït la reducció completa. En l’etapa següent el que tindrem és que un altre malonil-CoA entrarà a unir-se amb la proteïna ACP, el que generarà la seva descarboxilació i la transferència de 2 carbonis a la cadena generada anteriorment. La repetició d’aquest procés ens permetrà sintetitzar àcids grassos amb una gran quantitat de carbonis.
Un exemple de síntesis és el palmitat: tenim la participació d’un acetil-CoA que és el que quedarà més allunyat del grup carboxílic i la de 7 malonil-CoA. Cada malonil-CoA perdrà sempre el CO2 i per tant, es quedarà com un compost de 2 carbonis que permetrà allargar la cadena hidrocarbonatada de l’àcid gras. Dels 16 carbonis que composen el palmitat només 1 ve directament de l’acetil-CoA i els altres han hagut de passar prèviament a formar la molècula de malonil-CoA.
15 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Comparació β-oxidació i biosíntesis Hem vist que tots doncs processos són processos que es donen en espiral. En el procés de degradació vem veure que teníem: deshidrogenació  hidratació  deshidrogenació, de manera que en el biosíntesis tindrem el procés contrari, les reaccions contràries a les anteriors: reducció  deshidratació  reducció. És doncs, la mateixa seqüència d’aconteixements però en sentit invers i cal tenir present que els enzims que intervenen en els dos processos no són exactament els mateixos ni molt menys però cal tenir present que les reaccions són similars però funcionen en sentit contrari i hi ha una diferenciació clara en quant als coenzims utilitzats:  Degradació: obtenim FADH2 i NAD+  Biosíntesis: és imprescindible a presència de NADPH i aquest és fonamental, els altres coenzims no serveixen.
Aquests dos sistemes estan especialitzats en el tipus de coenzims d’oxidoreducció que utilitzen i això, alhora, permet garantir la direccionalitat de procés. Els dos processos utilitzen la mateixa estratègia per degradar i sintetitzar àcids grassos amb la diferència que utilitzen diferents eines per dur a terme aquestes funcions.
Al final de la degradació tenim un trencament, el que produeix l’alliberament d’Acetil-CoA, de manera que, per lògica, la síntesis també s’hauria de donar a partir d’aquesta molècula però no entra directament com a tal (excepte el primer) sinó que la resta de molècules primerament han de passar a donar malonil-CoA (és una etapa essencial).
Una diferència significativa (a part que utilitzen coenzims reduïts) és que en la via de degradació no hi ha cap etapa en que s’obtingui energia en forma d’ATP mentre que en la síntesis d’àcids grassos si que hi ha un procés que requereix aquesta energia, per l’obtenció del malonil-CoA.
Elaborant un balanç ràpid de quines serien les diferències energètiques entre els dos processos cal tenir present que dels productes de degradació d’un àcid gras (com per exemple el palmític) no podríem tornar a sintetitzar el mateix àcid gras ja que els processos no comparteixen els mateixos coenzims reduïts i perquè a més, tal com hem dit anteriorment, el procés de degradació necessita d’ATP mener que el de degradació no dona energia. Així doncs, els 8 acetilCoA que obtenim de la degradació del palmitat no podrien ser reutilitzats sense l’aport de NADPH i d’ATP.
16 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Balanç de la biosíntesis d’àcids grassos Observem a continuació el balanç de la biosíntesis del palmitat (16 carbonis): TRANSPORT D’ACETAT AL CITOSOL El procés de β-oxidació és un procés que es dona en el mitocondri mentre que la síntesis d’àcids grassos es dona en el citosol, de manera que perquè l’acetil-CoA obtingut a partir de precursors (com la glucosa) en la matriu mitocondrial pugui ser utilitzat per la síntesis cal que hi hagi un transport d’aquest des del mitocondri fins al cloroplasts. L’Acetil-CoA però no surt del mitocondri sinó que surten els dos carbonis que conformen l’acetil en forma de citrat, que té un transportador que permet la seva sortida al citosol.
Un cop en el citosol hi ha un enzim (denominat citrat liasa) que a partir del citrat, el torna a trencar donant oxaloacetat i en presència de coenzim A es forma acetil-CoA, aquest enzim elabora aquest canvi amb un consum d’ATP, és a dir, hidrolitza aquesta molècula per tal d’obtenir energia per catalitzar la reacció anterior. Al final el que tenim és que del mitocondri surt oxaloacetat cap al citosol en forma de malat i un cop al citosol es tornarà a convertir en oxaloacetat. Si no hi hagués cap sistema de retorn de l’oxaloacetat cap al mitocondri aquest es tornaria pobre en aquest metabòlit.
17 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Observem doncs, que el retorn de l’oxaloacetat al mitocondri és molt important i aquest transport no és un transport directe sinó que cal una conversió cap a malat i a partir d’aquí pot seguir dues, i en funció de la que segueixi la capacitat de síntesis d’àcids grassos es veu més o menys afavorida:  oxaloacetat  malat, que retorna al mitocondri per seguir fent funcionant el cicle  oxaloacetat  malat, que és degradat per l’enzim màlic el que produeix una descarboxilació i a la vegada una reacció d’oxidoreducció: el malat és transformat en piruvat (que entrarà al mitocondri per ser carboxilat per la piruvat carboxilasa i donar lloc al oxaloacetat) i NADPH.
L’avantatge que presenta aquesta segona via respecte la primera és que genera NADPH, un coenzim reduït que permet aportar poder reductor cap a la síntesis d’àcids grassos, de manera que si cal una síntesis molt activa s’elaborarà aquest segon retorn i si tenim una altra via que generi NADPH (com la via de les pentoses fosfat) es donarà el primer retorn.
REGULACIÓ DE LA SÍNTESIS D’ÀCIDS GRASSOS El control de la síntesis dels àcids grassos no es dona tant sobre l’àcid gras sintasa sinó que sembla que és més important sobre l’enzim que permet l’obtenció del malonil-CoA a partir de l’Acetil-CoA, és a dir, es dona sobre l’acetil-CoA carboxilasa i es troba regulats per mecanismes de:  Retroinhibició: l’àcid gras fa que disminueixi l’activitat de l’enzim, és a dir, el palmitat bloqueja l’activitat  Mecanismes d’activació cap endavant: un metabòlit de l’inici (com en aquest cas el citrat) activa un enzim que està més endavant per garantir el procés.
 Resposta a hormones: l’enzim també respon a hormones i entre d’elles el glucagó i l’adrenalina, que provoca la inactivació d’aquest. La insulina, per contra, provoca l’activació del procés ja que activa la citrat liasa i també activa l’acetil-CoA carboxilasa.
L’acetil-CoA carboxilasa és un enzim que també mereix una atenció particular perquè s’ha vist que pot estar en forma monomèrica o bé formant agregats en forma de filament, que són observables en microscòpia electrònica i segons el seu estat d’agregació varia la seva activitat. La insulina afecta en el pas d’Acetil-CoA cap al pas de malonil-CoA i afavoreix a la síntesis d’àcids grassos a diferents nivells i després d’aquests, es formarien els triacilglicerols per acumular-se. Els precursors de l’acetil-CoA poden venir dels carbohidrats o proteïnes de la dieta.
18 Judith González Gallego Bioquímica II T9 ENTRADA D’ÀCIDS GRASSOS A LA MITOCÒNDRIA Ha d’existir un mecanisme que previngui que els àcids grassos sintetitzats en el citosol no passin al mitocondri i per tant, siguin degradats i aquest control ve donar a nivell de la carnitina. El punt de control es dona a nivell del malonil-CoA, que és un inhibidor fort de la carnitina acil transferasa 1, a més, sabem que es produeix una gran quantitat de malonil-CoA quan la síntesis d’àcids grassos és elevada, de manera que aquesta molècula serveix tant per prevenir que els àcids grassos siguin degradats en el mitocondri com a precursor de la seva pròpia síntesis.
ALLARGAMENT DE LA CADENA CARBONATADA I FORMACIÓ D’INSATURACIONS ALS ÀCIDS GRASSOS A la natura tenim altres àcids grassos a part del palmitat (a partir del qual hem explicat tot el procés de síntesis) i generalment es sintetitzen a partir d’aquesta molècula, el que es fa és que a partir d’aquest hi ha reaccions d’allargament de la cadena i reaccions d’introducció de dobles enllaços per l’actuació de diferents enzims.
Sabem que la síntesis d’àcids grassos es donava en el citosol ja que l’àcid gras sintasa es trobava soluble en aquest, les modificacions però, es donen en el reticle endoplasmàtic (els àcids grassos s’associen a aquest). El mecanisme de funcionament de les incorporacions d’allargament de la cadena es dona per processos similars als de la síntesis de l’àcid gras, són activitats similars a les que du a terme l’enzim de síntesis però amb enzims situats en aquest orgànul.
19 Judith González Gallego Bioquímica II T9 A partir del palmitat es poden anar obtenint diferents àcids grassos en longitud de cadena i amb la presència d’instauracions o dobles enllaços, d’aquest val la pena senyalar un en especial: l’àcid araquidonat. Aquest és un àcid gras de 20 carbonis amb 4 inastuacions (dobles enllaços) i és totalment important en la formació de fosfolípids de membrana, en alguns casos està present també en triacilglicerols. Quan degradem el fosfolípid que el conté, l’àcid gras lliure continua diferents reaccions de manera que s’acaben obtenint compostos com les postraglandines, tromboxanes o algun altre tipus de compost relacionat amb les reaccions inflamatòries.
Molts dels estudis que s’han elaborat sobre el metabolisme del araquidonat es centren en com prevenir que aquest entri en el procés de la síntesis d’aquest compostos, ja que tenen cadenes modificades de l’àcid gras principal, i per tant, el que intenten és evitar aquestes modificacions que donin lloc a la síntesis de noves molècules. Dins d’aquests compostos que inhibeixen el mecanisme del araquidonat són aquells relacionats cap a l’enzim cicloxigenase activity of COX, dina sobre la qual actua l’aspirina o l’iburprofè.
Obtenció d’àcids grassos insaturats Les insaturacions, els dobles enllaços es formen també per actuació dels enzims que es troben en el reticle endoplasmàtic i en aquesta formació intervenen les desaturases, que tenen diferents activitats i utilitzen diferents àcids grassos, el procés complet però necessita de la presència de NADPH.
Aquesta és una reacció complexa en que cal que ens fixem que a més de requerir la presència de coenzims reduïts es requereix d’un complex de proteïnes dins les quals tenim les proteïnes de tipus citocrom (el citocrom no intervé únicament en la cadena respiratòria sinó que també intervenen en reaccions d’òxid-reducció) en aquest cas, tenim l’actuació de citocrom b5 i b5 reductasa.
20 Judith González Gallego Bioquímica II T9 LOCALITZACIÓ SUBCEL·LULAR DEL METABOLISME LIPÍDIC Comparem que passa entre les cèl·lules animals i vegetals (en el cas de plantes superiors); a continuació tenim un esquema que ens indica els diferents compartiments en els quals es dona cadascun dels processos importants: Trobem, en quant al comportament lipidic les següents diferències:  Síntesis d’àcids grassos: o Animals: es dona en el citosol. El NADPH es produeix per la via de les pentoses fosfat i per actuació de l’enzim màlic i per tant, la relació NADPH/NADP+ és alta. En el citosol també es dona la síntesis d’isoprenoids i àcids grassos.
o Vegetals: el NADPH que s’obté en excés és en el cloroplasts, per tant, la síntesis d’àcids grassos es dona en aquest orgànul.
 Degradació d’àcids grassos o Animals i llevats: la degradació es dona dins del mitocondri i associat a aquest també hi ha processos d’allargament de la cadena, tot i que aquests es produeixen bàsicament en el reticle endoplasmàtic.
o Vegetals: es dona en els peroxisomes o glioxisomes, perquè d’aquesta manera es pot generar precursors gluconeogènics a partir d’acetil-CoA.
Tant en animals com en plantes, en el reticle endoplasmàtic hi ha la síntesis de fosfolípids, s’acaben de sintetitzar els esterols i és on hi ha els principals mecanismes per la introducció de saturacions de cara a la formació dels àcids grassos insaturats i també en l’allargament de la seva cadena.
21 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Cal recordar que perquè es doni la síntesis d’àcids grassos és imprescindible que hi hagi NADPH en el citosol i aquest, en animals i vegetals, pot venir o bé de la via de les pentoses fosfat o a través de l’enzim màlic (converteix el malat  piruvat).
Els dos processos poden contribuir o bé per la síntesis d’àcids grassos o per copsar l’estrés oxidatiu de manera que el camí que segueixin depèn de la situació metabòlica de la cèl·lula. Observem en el següent esquema les vies d’obtenció de NADPH: SÍNTESIS DE L’ÀCID FOSFATÍDIC I ELS SEUS DERIVATS Síntesis de l’àcid fosfatídic Per la síntesis del diacilglicerol 3-fosfat necessitem tant àcids grassos com glicerol. Cal tenir present que el glicerol no s’utiltiza com a tal sinó que necessitem de la seva forma fosfatada: necessitem el glicerol 3-fosfat, de manera que necessitem una activació prèvia del glicerol. Aquest glicerol pot ser obtingut per dues vies diferents:  Glucòlisis: a partir de la degradació de la glucosa obtenim dihidroxiacetona fosfat i glicerol 3-fosfat, que gràcies a l’actució de l’enzim glicerol 3-fosfat deshidrogenasa obtenim el compost que volem, el glicerol 3-fosfat. Aquesta és una via que es pot donar en tots els teixits i és molt important en el teixit adipòs.
 Reutiltizació del glicerol: aquesta via el que fa és reutitlitzar el glicerol per tal de produir glicerol 3-fosfat gràcies a l’actuació de la glicerl quinasa, que s’expressa principalment en fetge, i per tant, aquest òrgan és el més important en la producció de glicerol 3-fosfat (cal tenir present que la via anterior també es dona en fetge).
Un cop tenim el glicerol 3-fosfat trobem una sèrie de reaccions de condensació, esterificació dels hidroxils del glicerol per actuació de les acil transferases; el que es dona és una esterificació d’aquests residus hidroxils per unió amb un àcid gras per mitjà d’una acil transferasa i cal tenir present que en aquesta reacció el que participa és un àcid gras activat, és un acil-CoA.
Així doncs, el que passa és que tenim tant una activació del glicerol (fins a formar glicerol 3-fosfat) i de l’àcid gras (Acil-CoA) per tal que aquest àcid gras sigui esterificat per actuació d’un acil transferasa en dues posicions per obtenir un àcid fosfatídic.
L’obtenció de l’àcid fosfatídic és una etapa totalment necessària per la biosíntesis d’àcids grassos.
22 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Síntesis de triacilglicerol i glicerofosfolípids A partir de l’àcid fosfatídic aquest pot seguir diferents camins:  Síntesis de triacilglicerol: necessitem eliminar el grup fosfat, que ens donara diacilglicerol, que és esterificat per un àcid gras (que entra com acil-CoA) que transfereix el grup anterior (CoA) per obetenir triacilglicerol.
 Síntesis de glicerofosfolípids: en aquest cas el grup fosfat es manté i el que s’unirà més tard és un cap polar per transferència (la molècula que configura el grup polar ve activat per diferents mecansimes), aquest pot ser serina, colina, etanolamina...o altres compostos que s’uneixin en el fosfat.
En la seva estructura dels fosfolípids tenim un glicerol esterificat en dues posicions i unit al fosfat, que està unit a un grup polar (que té un grup –OH que és el que permet elaborar enllaços fosfodièster amb el fosfat).
23 Judith González Gallego Bioquímica II T9 BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL Dins del metabolisme de lípids, a part dels àcids grassos, triacilglicerols i glicerofosfolípids hi ha d’altres lípids que tenen una gran importància biològica, com aquells derivats d’estructures bàsiques de l’àcid gras unit amb un alcohol o amino alcohol o d’altes que simplement deriven d’altres estructures. No hem de tenir la idea doncs que aquest és tot el metabolisme lipídic sinó que es tracta d’un metabolisme molt complex en que hi ha la participació de moltes molècules.
A part d’aquest tipus de lípids hi ha un altre tipus de lípids que no necessàriament han de ser derivats d’àcids grassos, vol dir que, no provenen de la modificació de l’estructura de l’àcid gras, i dins d’aquest gran grup trobem la molècula de colesterol. La síntesis d’aquest és un procés molt complex en que no entrarem en detall però es pot dividir en diferents fases, composades, cadascuna per diferents reaccions; De l’acetat (que està com acetil-CoA) obtenim el mevalonat, un compost que té 6 carbonis i que després es passa a obtenir el isoprenil fosfat o isoprè activat, que és una molècula que conté la unitat isoprenoic (constituïda per 5 carbonis que no estan de forma lineal, sinó que presenten una ramificació i un doble enllaç) i aquest és el precursor cap a la síntesis de molts compostos isoprenoics.
Ja hem vist anteriorment en l’estructura dels coenzims de fotosíntesis o de la cadena respiratòria que hi ha varies estructures de tipus isoprenoic com els pigments accessoris i totes aquestes provenen de la derivació de la molècula anterior.
De l’isoprè actiu, després, per unió de varies molècules iguals (6 molècules exactament) es condensen per un procés complex per formar l’escualè, que té 30 carbonis i encara no està ciclat. A partir d’aquesta molècula venen reaccions de ciclació i eliminació d’alguns carbonis, de manera que acabem obtenint el colesterol, que té 27 carbonis amb diferents anells carbonats.
24 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Primera etapa en la síntesis de colesterol En la síntesi del colesterol s’ha vist que les etapes més importants de cara a la regulació són aquelles que condueixen cap a la síntesis del mevalonat. La síntesis d’aquesta molècula s’inicia a partir de l’acetil-CoA amb la participació de 3 molècules d’aquest i en les primeres etapes fins la formació de HMG-CoA són les mateixes etapes que s’utilitzen per la síntesis de cossos cetònics. La diferència està en que la síntesis de cossos cetònics activa la HMG-CoA liasa, que trenca els compostos per donar acetoacetat mentre que en la síntesis de colesterol el procés continua per acció de l’enzim denominat HMG-CoA reductasa, que ens dona directament a partir de HMG-CoA mevalonat.
Aquesta és l’etapa que marca el desviament, l’entrada cap a la síntesi de compostos isoprenoics o de cossos cetònics, en aquesta etapa es torna a necessitar NADPH, de fet, necessitem 2 molècules de NADPH perquè es pugui dur a terme el procés (aquest no té un consum energètic en forma d’ATP però si en forma de poder reductor).
Regulació de la síntesis de colesterol L’enzim HMG-CoA reductasa és un enzim que està considerat un dels enzims més importants de cara al control de la síntesis de colesterol.
L’interés en aquest no només és per acció de recerca bàsica sinó també com activitats terapèutiques. L’activitat d’aquest enzim es veu modificada en funció de diferents hormones:  Activada per insulina  Blocada per glucagó Totes les cèl·lules poden sintetitzar colesterol però la síntesis d’aquest és més aviat baixa en totes les cèl·lules i és molt important en el fetge, en que la síntesis està mediada per glucagó.
La síntesis de colesterol també es veu afectada pel colesterol de la ingesta, de la dieta, aquest pot fer que la síntesis de colesterol endogen disminueixi. Aquesta síntesis de colesterol endogen, intracel·lular, el que faria és que el colesterol seria utilitzat directament o passarien a formar els ésters de colesterol (colesterol amb un grup hidroxil que està esterificat amb un àcid gras).
25 Judith González Gallego Bioquímica II T9 La síntesi de colesterol és molt important en el fetge però aquest no es queda allà sinó que marxa cap a les lipoporiteïnes, també sinteritzades en aquest òrgan. Finalment el que tenim és LDL, lipoproteïnes amb poca densitat que poden donar lloc al colesterol. Si augmenta la presència d’aquestes lipoproteïnes en sang, que poden donar lloc a colesterol cel·lular, el que es produeix és la síntesis de colesterol a nivell de l’enzim esmentant anteriorment.
Les hormones regulen l’activitat de la proteïna mentre que el metabòlit el que fa és estimular la degradació de l’enzim; disminueix la quantitat de proteïna de manera que, la síntesi es veu aturada.
Captació de colesterol per endocitosis Les lipoproteïnes de baixa densitat no són degradades per la liporoteïna liasa dels capil·lars sanguinis sinó que són captades senceres cap a dins la cèl·lula. Les LDL tenen la apopoliproteïna B100 (apoB-100) que és reconeguda per un receptor situat a la membrana plasmàtica, aquest receptor no senyalitza res, no posa cap via de senyalització en marxa sinó que el que fa és unir, ancora la LDL i com a conseqüència es produeix la internalització, la endocitosis de tot el complex.
Aquesta LDL forma els endosomes i és fusionada amb els lisosomes, i amb aquesta fusió, gràcies a la presència d’enzims oxidatius que poden degradar proteïnes i lípids el que s’obté de la LDL és colesterol, que marxa cap a les membranes del reticle endoplasmàtic i regula la síntesis de colesterol.
La manera de detectar colesterol per part de les cèl·lules és per mitjà d’aquest procés: hi ha situacions en que els nivells de LDL augmenten molt en sang i els nivells de colesterol lliure també augmenten en sang, aquests es poden relacionar a vegades amb un augment de la ingesta de colesterol per la dieta però no s’hauria de donar aquest cas perquè, si hi ha molta captació de colesterol exterior, en la cèl·lula no s’hauria de sintetitzar més. Hi ha alguns casos en que aquest mecanisme de reconeixement no es dona correctament, el procés d’autoinhibició per causa endògena no es produeix, de manera que la cèl·lula segueix sintetitzant colesterol.
Inhibidors per la síntesis de colesterol Es van buscar molts fàrmacs que bloquegen la síntesis de colesterol endògena i molts el que fan és o bé bloquejar la síntesis en els teixits o bé no permetre l’absorció de colesterol en la dieta. Aquests fàrmacs tenen una similitud amb el mevalonat i el que passa és que s’uneixen a l’enzim i no es poden separar, és a dir, inactiven l’enzim i per tant, l’inhibeixen totalment, no es pot posar de nou en funcionament. Aquests fàrmacs reben el nom de les estatines i n’hi ha de diferents especificitat.
26 Judith González Gallego Bioquímica II T9 Derivats del colesterol Com a derivats del colesterol podem trobar: ésters de colesterol, hormones esteroides, àcids biliars (sintetitzats al fetge i alguns tenen conjugat, unit, un altre compost com per exemple el tautòlic, que està unit amb un β-aminoàcid, que no té grup carboxílic). El colesterol no és un punt final sinó que és un precursor cap a la síntesis d’altres molècules.
BIOSÍNTESIS D’ISOPRENOIDES L’isoprè actiu no només és precursor de la síntesis de colesterol, a partir del qual s’obtenen altres molècules, sinó que a la vegada és un precursor d’una gran quantitat de compostos, molts d’ells no es poden sintetitzar en els humans i per tant, s’han de prendre per mitjà de la dieta (com per exemple les vitamines).
27 ...