Tema 11. Hormones i òrgan endocrins (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad Rovira y Virgili (URV)
Grado Bioquímica y Biología Molecular - 3º curso
Asignatura Metabolisme i la seva regulació
Año del apunte 2015
Páginas 30
Fecha de subida 21/01/2015
Descargas 14
Subido por

Vista previa del texto

Tema 11: Hormones i òrgan endocrins Hormones, substància químiques que són alliberades a la sang en un teixit i causen efectes en un altre provocant, normalment, la regulació d’una via metabòlica.
Actuen a concentracions molt més baixes que les usuals dels metabòlits.
- Glucosa: 5 mmols/litre - Insulina: 50-100 pmolts/litre (factor de 5.1011) No són especialment diferents dels metabòlits, ja que ells també poden tenir efectes senyalitzadors en altres teixits: - Lactat, senyalitza via una G proteïna per reduït la lipòlisi del pàncrees regulant la secreció d'insulina - Glucosa, senyalitza via receptors cerebrals per modular el metabolisme - 3-hidroxibutat, també via una proteïna G limita la lipòlisi Hi ha estructures a l’organisme que estan especialitzades en la fabricació d’hormones. Hi ha dues estructures del sistema nerviós central que fan aquesta funció. Una és l’encèfal (instrument de regulació de la regulació metabòlica) i l’altre la glàndula pituïtària o la hipòfisi, que esta directament connectada al sistema porta i també sintetitzen un conjunt d’hormones que coordinen els diferents òrgans de l’organisme. Més cap a baix hi ha la glàndula tiroides i la paratiroides, la primera està especialitzada en el control del metabolisme intermediari, el metabolisme energètic i la segona en el metabolisme del calci. El pàncrees és un òrgan endocrí que fabrica hormones i enzims digestius. Les càpsules adrenals, que són unes estructures que estan per damunt del ronyons fabriquen les catecolamines perquè actuen com a terminals de les neurones que venen del SNC i alliberen allí les catecolamines. El teixit adipós és una glàndula endocrina també significativa que fabrica senyals de curt termini, senyals d’inflamació bàsicament, però també informa de la massa grassa de l’organisme sencer al SNC. I finalment, les hormones sexuals que són hormones que controlen fisiologia.
Pàncrees: És un òrgan retroperitoneal mixt, amb funcions endocrines (alliberament principalment d’insulina i glucagó a la sang) i exocrines (alliberament del suc pancreàtic a l’intestí prim).
Circula un conducte pancreàtic que va recollint les substàncies que fabriquen le major part de les cèl·lules del pàncrees; hi ha diferents tipus de cèl·lules, les cèl·lules que fan la funció exocrina (enzim digestius) i els endocrins (illots de Langerhans).
La major part de les cèl·lules del pàncrees són exocrines i produeixen un suc alcalí que conté nombrosos enzims, principalment amilasa, lipasa, tripsina i quimotripsina, suc que és recol·lectat en petits conductes que conflueixen en el conducte pancreàtic el qual s’ajunta amb el conducte biliar just abans d’arribar al duodè.
Disperses en el teixit exocrí hi ha grups de cèl·lules que al microscopi semblen illes, descrites el 1869 per Langerhans que es coneixen com illots de Langerhans.
Les cèl·lules de Langerhans tenen tres tipus de cèl·lules anatòmicament diferents que són les que representen entre un 1 i un 2 % de la massa total de les cèl·lules del pàncrees i n’hi ha al voltant d’1 milió en un pàncrees adult.
Hi ha tres tipus de cèl·lules: - Les cèl·lules beta: Que són les majoritàries (60% del volum dels illots) i encarregades de secretar insulina.
- Les cèl·lules alpha: Que són les encarregades de secretar el glucagó.
- Les cèl·lules delta: Que secreten aquesta substància paracrina (somatostatina), un regulador local que afecta possiblement tot i que no és clar, regulant la secreció d’insulina i glucagó.
Cada illot rep sang d’una branca de l’arteria pancreàtica. La sang venosa deixa l’illot en fines vènules que conflueixen per a formar les venes pancreàtiques i pancreàtica-duodenal que van a parar a la vena porta.
Després van a parar al fetge i del fetge van cap a al corrent de la circulació venosa i així arriba a tots els organs.
Insulina: Hormona peptídica amb dues cadenes A (21AA) i B (30), sintetitzada a les cèl·lules beta com un únic pèptid en forma de proinsulina que perd el pèptid connector C abans de la seva secreció.
La insulina és una (o la) hormona anabòlica que es secretada al plasma de forma variable en funció de l’estat metabòlic o nutricional de l’organisme.
El principal regulador de la taxa de secreció d’insulina és la [glucosa] en plasma.
La seva secreció és sensible o està condicionada per l’estatut metabòlic o l’estatus nutricional de l’organisme. Els nutrients segons l’estat del metabolisme es fabrica insulina i té un seguit d’efectes. Un dels principals factors que provoca la secreció d’insulina és l’augment de la concentració de glucosa.
Les cèl·lules beta del pàncrees tenen transportadors GLUT2 de glucosa que estan presents a la membrana, que treballen en concentracions elevades de glucosa. Després de la ingesta, quan mengem glúcids, la glucosa entra dins de les cèl·lules del pàncrees. La Glucosa és metabolitzada a Piruvat i entra dintre de la mitocòndria, a AcetilCoA, fa el cicle de Krebs, es forma NADH, que va a la cadena de transport electrònic, protons i síntesi d’ATP. Mitjançant la translocasa surt l’ATP al citoplasma. Quan la relació de concentració canvia ATP/ADP en el citoplasma de les cèl·lules beta, es produeix un tancament dels canals de potassi (K), quan aquests es tanquen, s’obren els canals de Calci (Ca), per tan provoquen la secreció d’insulina.
El menjar, la ingesta en sí mateix ja condiciona l’augment de la secreció d’insulina, fins al 50% de la secreció d’insulina. L’arribada d’aliments a l’intestí, condiciona la secreció d’insulina per un sistema d’hormones locals, un sistema paracrí, que està mediat per aquestes proteïnes (pèptids), que es diuen incretines. Són uns pèptids que sintetitzen les cèl·lules de l’intestí prim, els enterocits, que envien pel corrent circulatori fins les cèl·lules beta del pàncrees.
- GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Peptide - GLP-1: Glucagon-Like Peptide-1 Hormones que són ràpidament desactivades per l’actuació de la DDP-4: Dideptidyl peptidase 4. Per tant de seguida que es sintetitzen les incretines es destrueixen.
Les incretines i la glucosa actuen en el sistema de regulació cel·lular ja que condicionen la secreció de Ca cel·lular i la secreció d’Insulina. Les GLP-1 o GIP actuen sobre receptors de membrana, en aquest cas sobre receptors tipus G, el qual donarà la formació de AMPc, l’AMPc actua sobre sistemes de senyalització que actuen sobre la sortida de Ca del reticle endoplasmàtic i en la inhibició dels canals de K. La glucosa no ho fa igual, però acaba fent lo mateix. També condiciona la inhibició del canal de potassi associada amb una entrada de Ca al interior de la cèl·lula. Les vies de senyalització que condicionen la mujada de la concentració de Ca associada a les incretines o a la glucosa estan descrites a dalt a la imatge.
Imatge més centrada en el metabolisme de les incretines només.
Les incretines i la [glucosa] no són els únics estímuls per a la producció d’insulina. Els aminoàcids, abundants després d’una ingesta que contingui proteïnes, també indueixen la secreció d’insulina. Els AG són essencials per a una estimulació normal de la secreció d’insulina. Intervenen dos mecanismes, - Els AG senyalitzen via una G proteïna lligada al receptor GPR40 - També poden senyalitzar via un derivat del catabolisme dels AG, potser Acil-CoA.
Si la concentració d’AG es manté elevada en el temps, te un efecte contrari disminuït la secreció d’insulina, fet associat amb l’acumulació de TAG dins les cèl·lules beta.
La secreció d’insulina també està modula pel sistema nerviós: el parasimpàtic estimula i el simpàtic inhibeix l’alliberament.
Es produeix un procés d’inhibició per feed-back: la insulina disminueix la glucosa sanguina per estimulació de captació de glucosa pels teixits; la cèl·lula beta detecta la disminució dels nivells de glucosa per la disminució del flux a través de la reacció de l’hexocinasa (l’enzim que fosforila la glucosa i la passa a glucosa-6-P) la qual cosa provoca que l’alliberament d’insulina s'alenteixi o cessi. Aquest fet, manté els nivells de glucosa quasi bé constants tot i les fluctuacions de la ingesta.
La insulina circula lliure pel plasma, sense lligar-se a proteïnes transportadores.
Afecta als teixits que tenen receptor d’insulina, unes proteïnes amb 4 subunitats inserides a la membrana plasmàtica.
La insulina és eliminada de la circulació una vegada s’ha unit als receptors, ja que és internalitzats i degradats per proteòlisi, en un procés no prou clar encara El 70% de la insulina que arriba al fetge (on arriba per la vena cava des del pàncrees) és eliminada i només el 30% va cap als altres teixits. El fetge, doncs, rep uns nivells molts més alts d’insulina que la resta de teixits sensibles. Per tant la primera resposta d’insulina és al fetge.
Quan la insulina actua amb la cèl·lula receptor provoca un seguit de processos intracel·lulars, d’una banda, perque acaba activant la Akt, que actua sobre un conjunt d’enzims i proteïnes que són sensibles. També es duu l’activació de la PKC per altres sistemes que acaba activant la via de la MAPK i la Akt.
El metabolisme dels lípids té una senyalització més específica ja que actua sobre un factors de transcripció i uns gens específics.
Els òrgans diana principals de la insulina són el múscul, adipós i fetge. Però a la major part de cèl·lules hi ha receptors d’insulina i al cervell també, encara que no és sap per a què?. La Insulina condiciona bàsicament la disminució dels metabòlits que estan al plasma.
Disminució de la concentració de glucosa, de AA i de TAG.
La insulina estimula tots els processos anabòlics.
La insulina estimula la captació de glucosa per múscul i adipós, on es converteix en G-6-P. Al fetge, també activa la glicogen sintasa e inactiva la glicogen fosforilasa de tal forma que la G-6-P es canalitza cap a la formació de glicogen La insulina també activa l’emmagatzematge de l’excés de combustibles en forma de TAG. Al fetge activa tant la conversió de G-6-P en piruvat i d’aquest a Acetil-CoA. L’Acetil-Co que no s’oxida, s’utilitza per a la síntesi d’AG hepàtica des d’on són exportats com a TAG en les VLDL fins a l'adipós. Al teixit adipós la insulina estimula la síntesi de TAG fent servir els AG que s’alliberen de les VLDL que venen del fetge.
També augmenta la concentració de lipoproteïnlipasa (LPL) lo que condiciona un augment de la síntesi del TAG en els teixits, perquè es buiden les lipoproteïnes, entren els TAG als teixits i els TAG acaben com AG.
Bàsicament doncs la insulina promou l’acumulació de glicogen al fetge i de TAG al teixit adipós. És la hormona anabòlica per excel·lència.
Glucagó: Unes hores després de la ingestió de glúcids, els nivells de glucosa en sang disminueixen lleugerament a causa de l’oxidació constant per part del cervell i altres teixits (per l’actuació de la insulina). La disminució de glucosa en sang desencadena la secreció de glucagó per les cèl·lules alpha del pàncrees que detecten aquesta baixada dels nivells de glucosa. El glucagó és sintetitza com a proglucagó a partir de la proteòlisi del qual s’obté el glucagó (i les incretines als enteròcits).
La secreció de glucagó respon tant a la glucosa com als aminoàcids, per tant, la baixada d’AA també responen a la secreció de glucagó. Per contra, és suprimida per un augment en la concentració de insulina.
Al igual que la insulina, el glucagó arriba en una concentració molt alta al fetge primer, és on té l’efecte principal. El glucagó és una hormona catabòlica. El fetge, per on passa abans d’arribar a la circulació sistèmica se'n queda una bona part; és al fetge on exerceix les seves funcions principals com hormona que contraresta l’acció de la insulina augmentant els nivells de glucosa.
Actua via G proteïnes unides al receptor de glucagó que activa l’adenil ciclasa. La insulina activa la reacció de la fosfodiesterasa. La hipoglucèmia, la epinefrina i els aminoàcids estimulen els receptors del glucagó i la insulina o la glucosa els inhibeix.
El glucagó també te efectes sobre les cèl·lules que hi són sensibles a ell, en aquest cas, el glucagó surt del pàncrees per les cèl·lules alpha i va a parar al teixit adipós i el fetge. En el cervell no te efectes, ja que no hi ha receptors.
Lo que fa el glucagó és pujar els nivells de glucosa, els nivells d’àcids grassos lliures. I així activa la perlitina, la fosfatasa sensible a les hormones, i això fa que es degradin els TAG de reserva i s’alliberin FFA. En el fetge, té un paper sobre el metabolisme del glicogen, inhibició de la glicogen sintasa, activació de la fosforilasa, activació de la gluconeogènesi.
El glucagó en el fetge té un paper molt important mobilitzant glicogen. La mobilització del glicogen en el teixit muscular va associat al exercici. En canvi, la degradació de glicogen en el fetge és la que permet al fetge exportar glucosa per pujar els nivells de glucosa quan baixen. El glucagó inhibieix la via de glucólisi i activa la via de gluconeogènesi.
El glucagó provoca un augment [glucosa] en sang per: - Estimula la degradació de glicogen hepàtic per activació de la fosforilasa i inhibició de la sintasa.
- Inhibeix la glucòlisi i estimula la gluconeogènesi, per disminució de [fructosa 2,6-bisP], inhibició de la piruvat cinasa (el que provoca l’acumulació de PEP i l’augment de GNG) i estimulació de la síntesi de la PEP carboxicinasa.
Al teixit adipós activa la degradació de TAG per fosforilació de la perlipinina i la lipasa, el que fa que s’alliberin AG que poden ser utilitzats com a combustibles alternativament a la glucosa L’efecte net del glucagó és l’estimulació de la síntesi de glucosa pel fetge i el seu alliberament i la mobilització del AG de l’adipós.
Hipòfisi: És un glàndula central en el metabolisme. La insulina i el glucagó, principalment la insulina, és l’hormona que regula el metabolisme, però el control del metabolisme a llarg i mitjà termini, la hipòfisi té un paper rellevant. Està situat sota l’encèfal, connectada amb el hipotàlem (centre de coordinació del sistema endocrí que rep i integra missatges provinents del SNC) i ben protegida per una cavitat òssia, la hipòfisis és una glàndula endocrina central en el control del metabolisme amb dues parts: - Hipòfisi posterior que conté els extrems dels axons de moltes neurones hipotalàmiques que fabriquen oxitocina i vasopressina les quals s’acumulen a la hipòfisi posterior a l’espera de ser alliberades. De fet, és una perllongació del hipotàlem, les terminals dels axons de les neurones que tenen el cos neuronal al hipotàlem acaben a la hipòfisi posterior. En aquesta zona alliberen hormones que són neurotransmissors. La vasopressina (control de la pressió arterial) i la oxitocina (secreció de llet durant la lactància) són les hormones que es segreguen i s’acumulen aquí, són enviades cap a la circularització sanguínia per dur a terme les seves funcions.
- Hipòfisi anterior, que respon a les hormones hipotalàmiques produint hormones tròfiques, que activen el següent nivell de glàndules endocrines i que permeten un mecanisme d’amplificació de senyal. Fabrica també l’hormona de creixement. Les neurones del hipotàlem fabriquen substàncies que es segreguen al hipotàlem i s’envien cap a la hipòfisi anterior. I llavors, això condiciona que es fabriquin un conjunt d’hormones tròfiques, hormones que circulen per la sang i actuen sobre diferents òrgans. Fabrica hormones de creixement i hormones que van a parar sobre glàndules endocrines (testicles, mames, tiroides, còrtex adrenal...) Hormona de creixement (GH, somatotropina): La GH és una hormona peptídica (190AA) considerada una dels hormones que, com el glucagó, contraresta l’acció de la insulina, induint els processos catabòlics.
No obstant, te uns efectes complexes sobre el metabolisme energètic i altres efectes importants sobre el metabolisme, especialment condicionant l’anabolisme proteic. És a dir, en principi produeix una acció que contraresta l’acció de la insulina però també té uns efectes, modulant l’expressió dels gens, que afavoreixen l’anabolisme de les proteïnes .
L’alliberament de GH és estimulat per la GHRH release is growth hormone-releasing hormone i inhibit per la somatostatina, ambdues secretades pel hipotàlem (SNC).
La GH es secretada varies vegades al dia i, especialment, durant la nit per control hipotalàmic.
La GH no només està sintetitzada pel hipotàlem, si no també per un seguit de factors metabòlics i hormonals que estimulen la secreció de l’hormona de creixement. Situacions com el dejuni, la obesitat, hiperglucèmia... produeixen canvis en la síntesi d’aquesta hormona, no obstant, hi ha altres substàncies o factors que l’estimulen com la hipoglucèmia, o a situacions a processos anabòlics com la presència d’estrògens, testosterona...
La seva secreció també es controlada per un seguit de factors metabòlics i hormonals: - Estimulen: son, norepinefrina (via a-receptors), grelina, estrògens, testosterona, estrés, dejuni, hipoglucèmia induïda per insulina i dietes hiperproteiques.
- Inhibeixen: hiperglucèmia, glucocorticoides, NEFA, obesitat, leptina, IGF-1, norepinefrina (via Breceptors) i hormona tiroïdal.
El fetge conté abundants receptors. Múscul i adipós en tenen en quantitats modestes. L’activació dels receptors provoca una cascada de processos. Quan aquestes senyals arriben a els òrgans que tenen aquest receptor, la GH posibilita la dimerització de dues molècules de receptor de creixement. Hi ha una proteïna quinasa associada que creuada es fosforila i que una vegada es fosforila comença tota la senyal de fosforilació d’altres processos.
La GH estimula la producció d’unes altres hormones peptídiques conegudes com IGF: Insulin-like growth factors per la seva semblança amb la proinsulina. Aquesta IGF es segrega al fetge.
Els IGF tenen una funció estimuladora del creixement dels òrgans i teixits de l’organisme, mentre que la GH no sembla que tingui una acció directa Se’n coneixen dos: IGF-I i IGF-II. Són fabricades per tots els teixits, però el fetge en fabrica un 80% del total.
La GH n’estimula la producció i l’alliberament. Les IGF quan arriben a la hipòfisi inhibeixen per feed-back la producció de GH. Ambdós són essencials pel desenvolupament embrionari.
Quan hi ha falta d’hormona de creixement (GH) es produeix l’enanisme .
El IGF-I predomina després del naixement però la seva funció es desconeguda; el més important, probablement, és la mobilització dels greixos (no de forma ràpida) i l’activació de la GNG i la glicogenòlisi.
Els IGF poden unir-se al receptor de la insulina, tot i que s’han descrit dues classes de receptors específics. Les funcions dels IGF estan mediades pel IGF-IR anàleg al receptor de la insulina, mentre que les funcions del IGF-IIIR no són clares.
L’hormona de creixement es fabrica a la hipòfisi i actua en els tres organs que vaig dir abans, al fetge (majoritari), al adipós i al múscul. En el adipós té un efecte de la disminució de l’adipositat, té un efecte catabolic (augmentar la lipòlisi i disminuir la glucosa). En el múscul té un efecte contrari, augmenta la massa corporal magra, l’hormona diminueix la reserva grassa i augmenta l’estrcutura muscular, la massa magra, provocant un augment dels AA i un augment de la síntesi proteica del teixit muscular. En el fetge té efectes més metabòlics. Provoca la síntesi de RNA, la síntesi de proteïnes i metabolicament un increment de la GNG.
Hormones tròfiques: La hipòfisi anterior a més de segregar GH també sintetitza hormones tròfiques. Són unes substàncies que se segreguen per aquests factors de receptors hipotalàmics.
Aquestes hormones són de secreció, les qual arriben a els òrgans endocrins que fabricaran una segona tanda d’hormones.
Aquestes hormones, una vegada es fabriquen, actuen com un mecanisme de feed-back, com un mecanisme d’inhibició de les hormones de relació. Una vegada aquestes hormones arriben a l’òrgan diana i fan la seva funció inhibeixen les hormones RH per tal que es pari la secreció de més hormona.
De les que ens interessa comentar ara d’hormones, hi ha dues significatives: ACTH i TSH.
- Corticotropina (ACTH, adrecorticotrophic hormone), pèptid de 39 AA que actua sobre el còrtex adrenal estimulant l'alliberament de glucorticoides, particularment cortisol com a resposta a l’estrès Es sintetitzada com una prohormona (pro- opiomelanocortina, POMC) que es trenca per proteòlisi per a generar un seguit de pèptids actius incloent la B- endorfina i met-encefalina (lligands naturals dels receptors de la cocaïna i implicats en sensació de benestar), són lligands naturals de cocaïna, molècules que es fabiquen per avisar al cervell una sensació de benestar. Les a-, B- i y- hormona estimulant dels melanòcits amb influència sobre la pigmentació i la regulació de l’apetit (de la gana selectiva) i la pròpia ACTH.
La ACTH presenta uns ritmes circadians molt marcats, amb uns nivells màxims de bon matí abans de llevar-se. Està subjecte a control per feed-back: alts nivells de cortisol inhibeixen la seva secreció.
- Tirotropina (TSH, Thyroid-stimulating hormone), pèptid que actua sobre la glàndula tiroides estimulant la producció d’hormones tiroïdals i estimulant el creixement de la glàndula. El hipotàlem provoca la secreció d’una hormona, que és la TRH, un tripèptid, que arriba a la hipòfisi anterior, quan arriba provoca la secreció d’hormona TSH, aquesta circula per la sang, arriba a la glàndula tiroides i a la glàndula tiroides provoca la secreció de les hormones T3 i T4 que arriben als òrgans perifèrics on es converteixen totes en T3 i que té un efecte sobre la regulació del metabolisme intermediari.
Sotmesa a una regulació per feed-back: en la deficiència tiroïdal els nivells de TSH són baixos.
La secreció de tirotropina està controlada per un factor regulador hipotalàmic, anomenat hormona alliberadora de tirotropina TRH, un tripèptid secretat per les terminacions nervioses del hipotàlem que és transportat fins a la hipòfisis anterior.
Fins ara era la hipòfisi anterior i ara parlarem de la hipòfisi posterior.
Hipòfisi posterior: La part que està formada per les terminals dels axons del hipotàlem, per tant que, quan s’estimulen, deixen anar la secreció sinàptica en la hipòfisi posterior i s’acumulen aquestes hormones i quan hi ha estimul s’alliberen pel torrent sanguini i indueixen la senyal.
Hi ha dues hormones que fabrica el hipotàlem: la Vasopressina (ADH) i la Oxicotina.
Vasopressina (ADH, antidiuretic hormone): La hipòfisi posterior secreta dos pèptids petits, de 9 AA, similars: - La Oxitocina, implicada en la contracció de l'úter durant el part.
- La Vasopressina te un potent efecte vasoconstrictor en determinats vasos sanguinis i actua regulant la concentració d’orina, fent possible que s’origini més o menys aigua en el conducte renal.
En algunes condicions, especialment sota estrès, te un rol en la regulació metabòlica, ja que pot estimular la ruptura del glicogen hepàtic induït per canvis en la concentració de calci. Sembla, però, que aquest procés està relacionat amb la funció general de la hormona com antidiürètica, ja que la ruptura de glicogen comporta l’alliberament d’una quantitat significativa d’aigua emmagatzemada junt amb el glicogen (100g de glicogen per 300g d’aigua). Així en estrès sever, amb pèrdua de sang la vasopressina pot tenir múltiples funcions: preveu la pèrdua d’aigua pel ronyó, allibera aigua del glicogen i n’obté glucosa, combustible per defensar-se, junt amb un efecte vasoconstrictor que ajuda a mantenir la pressió sanguínia tot i la pèrdua de sang.
El hipotàlem té sensors de pressió sanguínia i per lo tant si baixa la pressió augmenta la vasopressina per contraure els vasos i augmentar la pressió. Des de un punt de vista metabòlic també es fabrica en situacions d’estrès, especialment en estrès sever, quan hi ha pèrdua de volum hídric (sang important a l’organisme). D’una banda, la vasopressina actua provocant la ruptura del glicogen en el fetge mediat per la senyal de calci i aixó és interessant perquè permet l’alliberament de les molècules d’aigua que estan associades a les molècula de glicogen.
Comencem a descriure ara altres glàndules endocrines que tenen importància en la regulació del metabolisme.
Glàndula Tiroides: És una glàndula que està a la tràquea, sota la cara, a la part externa. És una estructura d’uns 25g, globular, format per dos lòbuls, ricament irrigada i responsable de la síntesi i secreció de les hormones tiroïdals que afecten tots els teixits de l’organisme. Hormones importants per mantenir el metabolisme basal, consum d’oxigen i paper important sobre l’activitat metabòlica.
Les hormones tel tiroides es fabriquen de la molècula de Tyrosine (que té un grup fenol amb estrcutuar típica dels AA), una tirosina es condensa amb una altra molècula de tirosina formant la T4 i la hormona activa que es forma als teixits perifèrics és la hormona T3 que perd una de les molècules de iode. Aquesta T3 està controlada sobre el control hipotalàmic i alhora controlada per la TRH que fabrica la hipòfisi.
Aquesta és una hormona diferent de les que hem nat veient durant el curs, ja que no és una hormona que actua modificant les rutes bioquímiques directament, sinó que ho fa sempre indirectament modificant l’expressió de gens. La T3 és una hormona que actua exclusivament modificant l’expressió de gens, no té altres efectes.
Quan falta iode a la dieta no es pot fabricar hormones tiroïdals, ja que tenen iode associat, per tant, quan no mengem suficient iode a la dieta es produeix una malaltia que es diu Goll, que la glàndula s’hipertrofia per intentar captar més iode, al final fenotípicament lo que es veu són unes voles molt grans a la glàndula (al coll), però ingerint iode altre vegada amb la dieta es cura, però si passa en els nens no té remei, ja que es desenvolupa una deficiència mental severa.
Moltes hormones, com insulina i glucagó, actuen de forma ràpida regulant el metabolisme. En minuts es secreten i modifiquen les vies metabòliques i, més lentament, afecten la síntesi de proteïnes. La TH exerceix una regulació més a mig o llarg termini, fent tant una funció directa sobre l’expressió gènica, com modificant les activitats d’altres hormones reguladores: insulina, glucagó i, especialment, catecolamines.
Globalment, la TH s’ha de veure més com un factor de creixement que actua estimulant la síntesi i degradació de proteïnes. La TH afecta el creixement normal estimulant la síntesi de proteïnes, tot i que un excés de TH accelera el catabolisme proteic.
La TH afecta també molts aspectes del metabolisme de la glucosa i te molts efectes sobre el metabolisme dels lípids. De fet afecta la gran majoria de vies metabòliques principals. El efecte més obvi i ben conegut és l’increment de la despesa energètica basal (taxa metabòlica). Les hormones del tiroides controlen la síntesi de les proteïnes que intervenen en les cadenes respiratòries i en la síntesi d’ATP.
Un efecte principal de T3 és regular el consum d'oxigen a la cèl·lula; s’ha estimat que aproximadament un 40% del consum d’oxigen en repòs està regulat per TH via canvis en enzims, transport electrònic i síntesi de proteïnes.
La tiroides allibera T3 i T4, tot i que la T4 s’ha de considerar més com una prohormona, ja que la forma principalment activa és la T3.
T3 i T4 circulen per la sang lligades a una thyroxine binding globulin (TBG) i albúmina des d’on s’alliberen per entrar als teixits. Les hormones unides actuen com un reservori; només les formes lliures en molt baix percentatge són les actives, són les que determinen l’estat metabòlic i estan controlades per mecanismes homeostàtics.
La T3 entra al nucli, s’uneix al seu receptor que dimeritza amb RXR i activa el TRE, thyroid hormone response element fet que comporta la transcripció dels gens sensibles.
El iode de la dieta és imprescindible per a la síntesi de les TH. Quan manca, la glàndula creix buscant-ne més i es produeix el goll i hipotiroïdisme, associat, durant el desenvolupament, a problemes de creixement i deficiència i en adults a baixa taxa metabòlica.
La glàndula tiroides està formada per uns lòbuls que formen un fol·licle. Les cèl·lules del fol·licle són les cèl·lules que estan rodejant aquesta cavitat , per fora hi ha altres cèl·lules que produeixen calcitonina que es diuen cèl·lules C. Les cèl·lules del fol·licle són les que fabriquen l’hormona TH. Acumulen dintre de la cavitat una concentració d’hormona important, hi ha reserves d’hormones de fins a 3 mesos.
El procés de síntesi és el de la imatge, el capil·lar sanguini conté el iode, aquest iode entra cap a l’interior per un sistema de captació sensible a l’hormona TSH (sintetitza hipòfisi anterior), aquesta TSH estimula la captació de iode. I el iode s’incorpora a la tirosina que s’està condensant unides a una globulina (tiroglobulina) proteïna que actua de transportadora d’aquests anell aromàtics. Al final dins de la vesícula, de la cavitat, del fol·licle unes tiroglobulines (proteïna que té aquetes molècules de T3 i T4 adherides a l’estructura proteica) que quan s’estimula el sistema de secreció per la sortida la tiroglobulina per endocitosi entra al fol·licle, es fusionen els lisosomes, es digereixen les proteïnes i s’alliberen la T3 i la T4 i per difusió surten cap al plasma i de seguida que surten al plasma la TBG o la albúmina reconeixen aquesta molècula i va així pels capil·lars sanguinis fins que arriba al òrgans diana per difusió.
La homòstasis de la T3 i la T4 ve determinat principalment per la concentració d’aquestes hormones però també pel fred. En situació de fred hi ha un canvi de la concentració d’aquestes hormones. Quan es distorcionen la concentració de les hormones del tiroides o en situació de fred; en sitaució de fred la resposta és augmentar el metabolisme basal, produïr més calor. El hipotàlem té sensors tèrmics i sensors d’hormones que provoquen secreció de TRH, es fabrica i arriba al lòbul anterior, quan arriba al lòbul anterior es fabrica TSH, s’allibera TSH, quan el TSH surt per la sang arriba a la tiroides, quan arriba a la tirodies aquesta fabrica les hormones que augmenta la conecntació i per lo tant ja també manté la temepratura normal de l’organisme i la concentació.
També hi ha altres glàndules que es diuen Glàndules Paratiroides. A la part posterior, és a dir, entre la tràquea i la tiroides. La part de darrera té unes estructures que es diuen glàndules paratiroides que són un conjunt de cèl·lules que fabriquen unes hormones que estan envoltades de cèl·lules fol·licular i al mig tenen un capil·lar sanguini. La hormona paratiroides és una pre-hormona perquè acaba provocant la secreció 1,25-hidroxi vitamina D que controla la concentració de calci.
L’hormona paratiroides, per ella mateixa condiciona codificació dels processos que controlen la concentració de calci a l’organisme. Actua en els ossos, provoca l’alliberament de calci ossi, actua sobre els ronyons, provocant la retenció de calci i actua sobre els intestins augmentant la concentració del calci. Per tant, la hormona del paratiroides és una hormona que es fabrica com a conseqüència de la modificació dels nivells de calci en l’organisme.
Hi ha dues hormones, la tiroides i la paratiroides que controlen els nivells de calci, provocant que esl sistemes que van possible que augmenten la disponibilitat de calci o dipositar el cali, actuïn, hi ha tres sistemes que poden modificar la concentració de calci.
- El calci que està als ossos: en situació de necessitat el calci surt dels ossos i els osteoblasts els reabsorbeixen, per calci i en excés de calci es diposita en els ossos.
- El sistema intestinal: Podem augmentar l’absorció del calci o no augmentar.
- En el sistema renal: Podem fer que es reabsorbeixi més calci o menys.
La calcitonina les fabrica les cèl·lules C de la tiroides i les cèl·lules de la paratiroides fabrica la paratohormona que té un efecte contrari. La paratohormona lo que provoca és un augment dels nivells de calci, per lo tant quan els nivells de calci baixen, les glàndules paratiroides tenen sensors de calci i augmenten la secreció de parathormona alliberant calci. Mentre que la calcitonina fa l’efecte contrari, quan el calci puja més de lo normal la calcitonina lo que fa es augmentar l’expressió de calci pels ronyons, dipositar calci als ossos... en general baixar els nivells de calci a l’organisme. De tal manera que el calci es manté circulant a una concentració constant aproximada de 8,5-11 mg/dl.
Adrenals: Situades per sobre els ronyons, amb dues parts diferenciades: - Còrtex, ric en lípids, representa el 90% de la glàndula, secreta hormones esteroidals sintetitzades a partir del colesterol: • Mineralocoricoides, que afecten al metabolisme mineral (aigua i sals); el principal és l’aldoesterona.
• Glucorticoides, que afecten el metabolisme intermediari (glucosa, AG i AA); el principal és el cortisol.
- Medul·la, (la part central) amb presència de cèl·lules cromafíniques caracteritzades per la presencia de catecolamines.
Cortisol (també anomenat hidrocortisona): És una hormona essencial per a la vida, ja que manté els processos en situació d’estrès i limita les reaccions d’inflamació.
Els nivells sanguinis de cortisol augmenten com a resposta a pràcticament qualsevol tipus d'estímul que posa en perill l'homeòstasi, o que es percep com una amenaça.
Per promoure la supervivència en condicions d’estrès, el cortisol altera el sistema endocrí, nerviós, cardiovascular i immunològic. L’encèfal detecta que hi ha una situació d’estrès i es segrega el cortisol de les càpsules adrenals que actua promovent un conjunt de processos de respostes fisiològiques i metabòliques per tal que l’organisme sobrevisqui.
Una secreció basal de cortisol és necessària per al funcionament normal de la majoria dels teixits i les desviacions, fins i tot petites, dels nivells normal produeixen una àmplia varietat de canvis bioquímics i fisiològics.
Els efectes del cortisol són més aviat permissius: no és necessari per a la iniciació dels processos sobre els que actua però si per a la plena funció. Sempre ha d’haver una concentració de cortisol mínima a l’organisme ja que manté els processos preparats per l’estrès.
En resposta d’estrès o de IL al hipotàlem es crea la hormona CRH que va cap a la hipòfisi anterior i es forma l’hormona ACTH que va a parar al còrtex adrenal, provoca la secreció de cortisol que circula per la sang, entra als teixits (és una hormona esteroidal).
En el citoplasma cel·lular s’ajunta amb unes proteïnes (HSP i GR) actuen com a chaperones (mantenint l’estructura tridimensional de les proteïnes) però també fan la funció de dimeritzar amb el receptor dels corticoides. Després lo que entra al nucli és el cortisol amb el GR i dimeritza amb el receptor del DNA.
Alliberat sota control de l’eix hipotàlem-hipòfisis, circula pel plasma lligat a CBG: a2-globulin cortisol-binding globulin amb una vida mitjana de 70-120 minuts.
El colesterol lliure entre a les cèl·lules per difusió i s’uneix al receptor de glucorticoides (GG). El GR inactiu forma complexes amb les heat shock proteins (HSP 90 i HSP 70), però després de la unió del cortisol amb el GR es dissocia i transloca dins el nucli on interacciona amb el GRE: glucocorticoid response element per activar la transcripció de gens sensibles.
El cortisol te efectes a sobre nombrosos teixits, tant a curt com a llarg termini, però sempre mediats per canvis en l’expressió de gens el que porta des de minuts fins a hores.
És una hormona que contraresta l’acció de la insulina (efecte catabòlic). Els efectes metabòlics del cortisol inclouen: - Estimulació de la mobilització de greixos al teixit adipós per augment de l’activitat de la LSH condicionada per un increment de la seva síntesi.
- Estimulació de la GNG, també per increment de síntesi d’enzims clau (PEPCQ i G6Pasa).
- Augment de la síntesi de glicogen hepàtic per augment de la concentració de GS.
- Inhibició de la captació de glucosa pel múscul esquelètic.
- Augment de la proteòlisi muscular.
L’efecte net és condicionar resistència a la insulina i augmentar els nivells de glucosa plasmàtic a expenses del catabolisme de lípids i proteïnes. No ho fa d’una manera com ho fa el glucagó, sinó que ho fa com a resposta a l’estrès.
En condicions farmacològiques, evita la inflamació deguda a l’estrès. Les altres hormones que fabrica les càpsules adrenals són les catecolamines.
Catecolamines: La medul·la de les càpsules adrenals és una estructura singular perque té terminals nervioses del sistema simpàtic.
La medul·la adrenal es desenvolupa com a part del sistema nerviós; hi arriben terminals nervioses que són part del sistema nerviós simpàtic. La seva activitat secretora es controlada directament pel cervell a través d’aquests nervis i no per substàncies presents a la sang (semblant a la hipòfisi posterior).
Secreten epinefrina (adrenalina) i norepinefrina (noradrenalina), amb efectes similars, tot i que la norepinefrina s’allibera enterament com a neurotransmissor des dels terminals simpàtics i, per tant, no és una vertadera hormona, mentre que l’epinefrina, sintetitzada a la medul·la i alliberada a la sang si és una vertadera hormona.
Són les hormones de resposta a l’estrès immediat, preparen l’organisme per lluitar o fugir. Tenen una acció contraria de l’acció de la insulina.
Les terminals nervioses del sistema simpàtic que van a parar a la medul·la renal segreguen sobre estimul la noradrenalina, a partir de la qual, només de la medul·la renal ja es sintetitza la adrenalina. la verdadera hormona és la adrenalina perquè es fabrica a la medul·la espinal. La noradrenalina és més aviat un factor de transcripció/transmissió/creixement (més aviat un neurotransmissor).
Les catecolamines són hormones també de l’estrès com el cortisol, hormones d’alarma, però hormones d’estrès immediat, hormones que preparen l’orangisme per fujir, corre... com passava amb el cortisol tenen una acció contra insulina. Tot i que en aquest cas no acuten directament o unicament sobre l’expressió dels gens com fa el cortisol, les catecolamines són hormones de resposta immediata. Les catecolamines tenen efecte com totes les hormones de les cèl·lules que tenen receptors de catecolamines, hi ha tres tipus diferentes de receptors de catecolamines.
Epinefrina i norepinefrina actuen sobre receptors adrenèrgics de la membrana de la majoria de cèl·lules, que són receptors lligats a proteïnes G. Es coneixen dues classe alpha i beta i diferents subtipus de receptors adrenèrgics: a1, a2, i B1, B2, B3. La unió de les catecolamines als receptors indueix un seguit ampli d’efectes de dos tipus: metabòlics i circulatoris: Els receptors B-adrenèrgics estan lligats, via estimulació de GS proteïnes a l’adenil ciclasa que forma cAMP a partir d’ATP i condiciona l’activació de la proteïna cinasa A, el que condiciona la fosforilació d’enzims reguladors clau, provocant la degradació de TAG i glicogen.
Els efectes circulatoris dels receptors B-adrenèrgics són preferentment estimuladors, especialment del cor que bombeja més després i més fort i de dilatació dels vasos sanguinis.
Els tips B1 estan al cor i actuen sobre lipòlisi; els B2 estan als vasos sanguinis i actuen en la glicogenòlisi. Els tipus B3, en rosegadors, estan al TAM; no es coneix en humans.
Els receptors a-adrenèrgics produeixen efectes similars o oposats en funció del teixit on actuen.
Els a1 actuen via fosfatidil inositol i condicionen l’alliberament intracel·lular de calci, el que activa directament la glicogen fosforilasa, condicionant la degradació del glicogen.
Els a2 estan lligats a l’adenil ciclasa via proteïna Gi i per tant redueixen els nivells d’AMPc i actuen en sentit contrari que els tipus B. Són importants als adipòcits on sembla que actuen moderant la mobilització de greixos mediada pels receptors B. Els a receptors, especialment els a1, indueixen la contracció dels vasos sanguinis.
Lo que fan les catecolamines es que arribi més oxigen als teixits, especialment al teixit muscular, que és on té més sentit i ho fan augmentant la taxa de funcionament cardáic, la pressió sanguínea. A nivell metabolic lo que es provoca és un augmenta de la producció de glucosa per a que sigui utilitzada com a combustible un augment de la disponibilitat de àcids grassos com a combustible i reforçar els efectes metabolics de les hormones, de les catecolamines... la mateixa catecolamina lo que està fent es l’augment de la secreció del glucagó i la inhibició de la insulina. Però també actuen sobre molt altres processos on intervenne enzims que fosofrilen o desfofsorilen provocant l’augment o degradació del glicogen, al fetge l’augment de la GNG, al múscul la glicòlisi i al teixit adipós l’alliberament d’àcids grassos lliures que seràn degradats al teixit muscular.
El calci en situació d’activitat promou la formació d’ATP mitjançant uns processos, primer de tot fa passar la phosphorilasa kinasa de conformació b a a. I en el cas d’estrès és diferent, no actua el calci, sinó la adrenalina que forma AMPc, que aquest activa la proteïna kinasa i és aquesta la que fa canviar la conformació de la fosforilasa quinasa de inactiva a activa, produint ATP com a producte final.
Teixits metabòlics amb funcions endocrines: No són òrgans creats exclusivament per crear hormones, com hem vist amb el pàncrees, les càpsules adrenals...
sinó que encara que no siguin òrgans endocrins actuen i tenen funcions endocrines.
Leptina: Descoberta el 1994, es pel segrega el teixit adipós blanc en funció de la seva mida: com més gran és més leptina produeix i secreta i també, com més adipòcits te l’organisme, més leptina es produeix i secreta.
La leptina senyalitza a través de receptors hipotàlamics com a indicador de reserves energètiques corporals.
En situacions on hi ha un increment del greix corporal, com en l'obesitat, hi ha un increment de la síntesi i secreció de leptina que condiciona la reducció de l'ingesta d’aliments.
Al contrari, una disminució en el greix corporal com en dejuni o pèrdua de pes, disminueix la síntesi i secreció de leptina el que indueix una resposta complexa que inclou canvis en comportament (gana i cerca de menjar) i bioquímics (eficiència metabòlica, supressió de la reproducció, del creixement i disminució dels nivells de T3) per tal de facilitar la supervivència en casos de manca de combustibles.
La leptina es produeix en quantitats petites per altres teixits com estómac i placenta i receptors de leptina es troben a forces teixits.
La leptina té efectes de comportaments, efectes fisiològics, efectes afecten a la gana de menjar, a la necessitat de beure i efectes bioquímics relacionats amb la eficiència metabòlica i la disminució dels nivells de T3.
Quan augmenta la massa grassa i es fabrica més leptina al teixit adipós es segrega leptina i sembla que també es segrega leptina unida al receptor de leptina que circulen pel plasma i van a cèl·lules que són dianes. Cèl·lules com les cèl·lules del sistema immunitari (cèl·lules T) cèl·lules beta del pàncrees... però principalment la leptina travessa la barrera hematoencefàlica, té uns receptors al hipotàlem que condicionen aquestes respostes que estava dient (despesa energètica, ingesta addicional d’energia, metabolisme dels greixos cap a processos d’acumulació per tal de contrarestar) i sobretot a nivell d’hipotàlem.
Mecanisme JAK-STAT de transducció del senyal de la leptina al hipotàlem: Els receptors de la leptina són molt semblants als de la insulina. Els dós una vegada dimeritzen es fosforilien, en el cas de la leptina les JAK es fosforilen seguidament fosforilant la IRS-2 i finalment la PI-3K que inhibieix l’ingesta de menjar.
Les senyals que controlen la gana són importants en el conducte dels animals, ja que són senyals que estan mediant la supervivència. El SNC posa en marcha un conjunt de processos que condicionen les persones, els animals es dediquin a buscar menjar. I quan hi ha la sitaució contraria, de no necessita les senyals canvien en forma de pair el menjar. Hi ha un cnojunt de senyals que són hormones que s’encarreguen de dir a l’organisme menja més, metabolitza més o menys.
Paper de la leptina en el context de les hormones que controlen la ingesta: La leptina actua activant les neurones anorexigèniques i inhibint les hormones orexigeniques. Igual que fa la insulina. Però també, la Ghrelina que està sintetitzant l’estomac també fa aquest sistema. Hi ha unes senyals relacionades amb el pàncrees, el teixit adipós i l’intestí que envien informació al SNC provocant equilibri entre despesa i consum.
Resposta biològica als nivells de leptina: Adiponectina: Hormona peptídica fabricada pel teixit adipós blanc, afectant sensiblement el catabolisme dels AG i dels glúcids al fetge i múscul L’adiponectina augmenta la captació d’AG pels miòcits i la - oxidació. Bloqueja la síntesi d’AG i la GNG en el fetge. Estimula la captació de glucosa i el seu catabolisme en fetge i múscul. Actua a través de l’activació de la AMPcinasa per augment de la [AMP] al citoplasma L'adiponectina augmenta la sensibilitat a la insulina en diversos teixits com fetge, múscul esquelètic i teixit adipós.
Promou la diferenciació dels adipòcits.
Els nivells circulants d'adiponectina són inversament proporcionals al índex de massa corporal (IMC) i el percentatge de greix corporal.
Irisina: Les cèl·lules passen del teixit adipós blanc cap a teixit adipós marró. L’alliberamnt de la iriscina és produeix a conseqüència de l’exercici. Fa que el múscul alliberi aquesta hormona, aquesta hormona s’utilitza pel conjunt de l’organisme modificant la sensibilitat de la insulina i provocant la conversió de teixit adipós blanc en marró que és molt més actiu energèticament.
L’exercici comença una cascada de senyalització al múscul esquelètic que acaba produint una hormona peptídica, descrita el 2012, que envia informació als teixits, especialment al teixit adipós on condiciona la conversió de teixit adipòs blanc en marró, metabolicament molt més actiu. També fa que l’organisme sigui més sensible a la glucosa, important per allunyar la diabetes tipus 2. Els nivells d’irisina es mantenen elevats unes hores després de l’exercici. Sembla que és la responsable dels efectes positius de l’exercici sobre la salut.
Pèptids natriurètics: Són una família de pèptids estructuralment relacionats però genèticament diferents amb funcions hormonals que regulen el volum sanguini, la pressió sanguínia, la hipertròfia ventricular, la hipertensió pulmonar, el metabolisme dels greixos i el creixement longitudinal dels ossos.
Són tres molècules - Pèptid natriurètic atrial, fabrica pel cor (atria i ventricles) i ronyó.
- Pèptid natriurètic tipus B, fabricat pel cor (atria i ventricles) .
- Pèptid natriurètic tipus C, fabricat pel cor, cervell, endoteli i ossos.
Són uns pèptids que es fabriquen com a conseqüència del funcionament d’aquestes estructures que tenen una funció important en la regulació de la pressió sanguínia. També té efectes importants en el metabolisme dels lípids.
El principal estímul de producció de ANP és l’estirament de la paret auricular com a resultat d'un major volum intravascular. Les formes A i B funcionen per formació intracel·lular de GMPc.i el GMPc actua sobre un conjunt de processos cel·lulars que es tradueixen en l’augment de la pressió sanguínia, hipertròfia dels ventricles, hipertròfia pulmonar i creixement longitudinal dels ossos.
Angiotensina II i eritropoietina: Altres hormones que tenen efecte sobre la pressió sanguínia i que també fabriquen estructures que no són endocrines són el sistema de la angiotensina i la eritropoietina. Són dos pèptids que es fabriquen al ronyó com a conseqüència de la disminució del flux de la sang a través del ronyó o la disminució d’oxigen quan s’altera la pressió sanguínia. Quan estem en aquesta situació el ronyó fabrica dues hormones la eritropoietina i la renina.
La eritropoietina provoca que augmenta la producció de glòbuls vermells; els glòbuls vermells es fabriquen a la medul·la de la melsa i al augmentar la concentració de glòbuls vermells és possible que arribi més oxigen als ronyons. Després la renina que fabrica el ronyó és una substancia important en el control de la pressió sanguínia. Quan la renina s’allibera pel ronyó actua sobre una proteïna que està a la sang que és la angiotensinogen i es converteix en angiotensina I, després, amb un enzim que està als capil·lars (ACE) forma angiotensinogen II, que provoca la secreció de aldosterona, la secreció de ADH i la estimula la sensació de set.
Això incrementa la retenció de sodi (Na) la retenció de fluids i incrmenta la captura d’aigua i això en conjunt provoca l’augment de la pressió arterial que fa que compensa la baixada de pressió arterial.
Aquesta situació que està ben coneguad es fa servir per un conjunt de fàrmacs que actuen sobre l’enzim conversor d’angiotensina, el ACE, situat als capil·lars, inhibint-lo, si s’inhibeix aquest enzim. Així s’evita la conversió a angiotensina II amb lo qual no es produeix l’augment de la pressió arterial. Una manera de disminuir la pressió arterial en les persones que la tenen alta és inhibir aquest enzim que fa aquesta funció.
Hormones intestinals: No les veurem totes, és un món, hi ha moltísimes hormones intestinals. Tenen importància considerable, regulen la ingesta de nutrients i condicionen el control de la gana, el control de l’apetit, el control de l’apetit selectiu. Algunes hormones aquí estan indicades com a control de la gana, que algunes són capaces de travessar la barrera hematoencefàlica per llocs concrets, la leptina, pèptids gastrointestinals (la grelina, GLP-1, CCK...) o la insulina mateix, són capaços d’entrar i en el SNC condicionar al hipotàlem a la formació d’un conjunt de pèptids importants que actuen sobre sistemes corticals superiors, condicionant respostes de les persones en la ingesta, buscant aliments, modulant la despesa energètica...
10!! ...