11. Variants estructurals (2012)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 2º curso
Asignatura citogenetica
Año del apunte 2012
Páginas 5
Fecha de subida 07/11/2014
Descargas 7
Subido por

Vista previa del texto

TEMA  11:  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  ESTRUCTURALS   CITOGENÈTICA   1.  VARIANTS  I  ANOMALIES  INESTABLES   a)  Fragments   acèntrics   Citogenètica 09-10 Tema 11: Variants i anomalies cromosòmiq Normalment   són   eliminats   per   manca   d’orientació   a   l’anafase.   De   vegades,   però,   poden   persistir   durant   unes   quantes   divisions   cel·∙lulars:   poden   mantenir   una   regió   11.1. VARIANTS I ANOMALIES INESTABLES d’homologia   o,   si   són   rics   en   heterocromatina,   poden   unir-­‐se   inespecíficament   a   altres   • Fragments acèntrics blocs  d’heterocromatina.  Tot  i  això,  els  fragments  acèntrics  sempre  s’acaben  perden.   Normalment mancapd’orientació durant Els  efectes  eliminats fenotípics  per d’aquesta   èrdua  depenen   dels  gl’anafase.
ens  que  continguin.   De vegades poden persistir a les cèl·lules: b)  Cromàtides  i  cromosomes  dicèntrics   Associació inespecífica amb blocs d’heterocromatina Hi  ha  diverses  possibilitats:   Relació d’homologia amb el seu homòleg   1-­‐   Si   els   centròmers   són   molt   propers,   solen   orientar-­‐se   cap   al   mateix   pol,   segregant  adequadament  com  un  monocèntric.     2-­‐   De  i cromosomes vegades   un   dels   dos   centròmers   s’inactiva   i   es   diferencia   només   un   • Cromàtides dicèntrics cinetocor,   egregant  adequadament   com  uun n  malonocèntric.   Quan els dos scentròmers es troben situats costat de l’altre o molt propers normalment s’orient   pol 3-­‐   Es  pot  pi,roduir   un  cicle   pont-­‐replicació-­‐fusió-­‐pont:   pèrdua  un d’un   fragment   mateix cel·lular per tant segreguen adequadament. Deuna   vegades dels dos centròmers s’inact dóna  lloc  a  una  cromàtide  amb  un  extrem  cohesiu.  Quan  la  cromàtide  es  repliqui,  els   Es poden estabilitzar mitjançant el cicle PONT-REPLICACIÓ-FUSIÓ-PONT extrems   cohesius   poden   unir-­‐se   i   formar   un   pont   anafàsic,   que   es   trencarà   durant   la   segregació,  donant  lloc  a  un  cromosoma  amb  un  extrem  obert,  formant  un  cicle.           c)  Cromosomes  en  anell   Els  cromosomes  en  anell  es  formen  degut  a  la  unió  dels  braços  p  i  q.  Per  tal  que  això   passi,  però,  cal  que  s’hagin  perdut  els  extrems  de  cada  braç  per  permetre  la  unió  entre   els  extrems  cohesius.  Per  tant,  sempre  impliquen  una  pèrdua.     1-­‐  Anells  acèntrics:  es  comporten  com  un  fragment  acèntric  i  es  perden.   Citogenètica 09-10 Tema 11: Variants i anomalies cromosòmiques estructurals   2-­‐   Anells   cèntrics:   poden   segregar   regularment,   però   si   es   donen   intercanvis   Citogenètica 09-10 Tema 11: Variants i anomalies cromosòmiques estructurals les  cromàtides   germanes  (SCE),  es  formaran  extrems  oberts  durant  la  segregació,   •entre   Cromosomes en anell • Cromosomes en anell fet  que  pot  portar  a  cicles  pont-­‐replicació-­‐fusió-­‐pont.     Segregació regular Segregació regular Intercanvis de cromàtides germanes (SCE) Intercanvis de cromàtides germanes (SCE) TEMA  11:  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  ESTRUCTURALS   CITOGENÈTICA   2.  VARIANTS  I  ANOMALIES  ESTABLES   a)  Generalitats:  mecanismes  de  formació,  efectes  fenotípics,  dinàmica   1.  Solen  tenir  lloc  en  heterozigosi:  cromosoma  normal  +  cromosoma  portador.   2.  Normalment  en  equilibri  (ni  pèrdua  ni  guany  de  DNA),  simètrics  (a  les  2  cromàtides)   i  purs  (en  general  afecten  totes  les  cèl·∙lules  de  l’individu).   3.   No   solen   afectar   el   fenotip   dels   individus   portadors,   però   sí   poden   condicionar   la   seva  fertilitat:  problemes  en  l’aparellament  dels  cromosomes  durant  la  meiosi.     4.  Les  anomalies  (deficiències-­‐duplicacions)  poden  ser  el  resultat  d’esdeveniments:     -­‐  Directes:  resultat  de  trencaments  del  DNA.     -­‐  Indirectes:  resultat  de  la  segregació  meiòtica  de  les  variants  cromosòmiques.   b)  Deficiències  -­‐  Duplicacions   Mecanismes   de   formació:   recombinació   ectòpica,   translocació   entre   cromosomes   homòlegs,  SCE  desigual,  per  pèrdues  directes  o  per  segregació  meiòtica  de  les  variants.   Efectes  fenotípics:       -­‐   Delecions:   com   que   comporten   pèrdues   del   DNA,   impliquen   efectes   patològics.  Es  consideren  letals  quan  impliquen  el  2%  del  genoma.  A  més,  produeixen   pseudodominància:  expressió  d’un  al·∙lel  recessiu  deguda  a  l’hemizigosi  del  gen.     -­‐   Duplicacions:   com   que   comporten   guanys   del   DNA,   impliquen   efectes   patològics.  Es  consideren  letals  quan  impliquen  el  4%  del  genoma.  A  més,  si  són  grans   poden  donar  lloc  a  fenotips  característics  (trisomies  parcials,  ex  21).   Efectes  meiòtics:     Citogenètica -­‐  Delecions:  no  solen  comportar  problemes  d’aparellament,  es  formen  regions   Tema 11: Variants i anomalies cromosòmiques estructurals asinàptiques  (nanses)  susceptibles  al  punt  de  control  de  l’aparellament  sinàptic.   Duplicacions: dependrà del tipus de duplicació:   -­‐  Duplicacions:   depèn  del  tipus...   En tàndem, una al costat de l’altre     1.  NoRecombinació   ectòpica   de   duplicons   en tàndem, els fragments duplicats a llocs diferents directes   entre   cromàtides:   dóna   Directe, mateixa orientació lloc  a  una  cromàtide   amb  una  duplicació  i  a  una  cromàtide  amb  una  deleció.   Invertida, canvi d’orientació     2.  Recombinació  ectòpica  de  duplicons  directes  en  una  cromàtide:  dóna   lloc  a  una  cromàtide  amb  una  deleció  del  segment  entre  els  duplicons.       3.   Recombinació   ectòpica   de   duplicons   indirectes   d’una   cromàtide:   dóna   lloc  a  una  cromàtide  amb  una  inversió  del  segment  entre  els  duplicons.           TEMA  11:  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  ESTRUCTURALS   CITOGENÈTICA   d)  Inversions   Una  inversió  és  un  canvi  d’orientació  d’un  segment  cromosòmic.  Pot  ser  pericèntrica   (inclou  el  centròmer  i  modifica  la  morfologia  dCitogenètica el  cromosoma)   o  paracèntrica.   09-10 Tema 11: Variants i anomalies cromosòmiques estructural Mecanisme  de  formació:  es  produeix  degut  a  la  recombinació  entre  dos  regions  de  la   • Inversions - Mecanismes de formació - Tipus: En funció de la posició del centròmer diferenciem: cromàtide,  fet  que  comporta  la  inversió  del  segment   entre  ambdues  regions.   Efectes  meiòtics:  depenen  del  tipus  d’aparellament  (“mida  inversió  creixent”)...     1-­‐  Aparellament  de  la  regió  no  invertida:  la  regió  invertida  no  aparella  i  forma   una  nansa  asinàptica  a  paquitè.  Els  quiasmes  només  es  podran  donar  a  les  regions  no   invertides.  El  50%  dels  gàmetes  portaran  el  cromosoma  invertit.   - Efectes meiòtics: Tipus d’aparellament   2-­‐  Aparellament  de  la  regió  invertida:  la  regió  no  invertida  no  aparella,  ja  que   un  dels  cromosomes  s’ha  girat.  El  25%  dels  gàmetes  seran  normals,  el  25%  portaran   un   cromosoma   invertit   i   un   50%   una   dup/del   (1   invertit   i   1   normal).   En   cas   que   la   inversió  sigui  pericèntrica  hi  haurà  cromosomes  acèntrics  i  dicèntrics.   Domini de l’aparellament Domini de l’aparellament Formació d’una nansa   3-­‐  Aparellament  complert:  es  forma  una  nansa  d’inversió  que  burla  el  punt  de   homòleg sobre d’inversió: Aparellament de la inversió sobre l’aparellament de la complert l’aparellament homòleg inversió control   de   l’aparellament   sinàptic   i   permet   l’aparellament   de   tot   el   cromosoma.   És   més  freqüent  com  més  gran  és  la  inversió.  Hi  ha  diverses  possibilitats:       a)  0  quiasmes:  50%  gàmetes  normals  i  50%  invertits.       b)  1  quiasma  fora  de  la  nansa:  50%  gàmetes  normals  i  50%  invertits.       c)   1   quiasma   dins   de   la   nansa:   25%   normals,   25%   invertits   i   50%   amb   del/dup  (1  normal  i  1  invertida).  Si  és  paracèntrica,  un  és  dicèntric  i  l’altre  acèntric   e)  Translocacions  recíproques   Efectes  fenotípics:  cap,  només  en  casos  on  comporti  inactivació  o  deleció  de  gens.   Efectes   meiòtics:   formació   d’un   tetravalent   on   els   cromosomes   s’uneixen   per   les   regions   d’homologia,   formant   una   creu   de   translocació   a   paquitè   en   la   qual   es   distingeixen  6  regions  d’aparellament  (on  es  poden  formar  quiasmes):   Citogenètica 09-10   1-­‐  Dues  regions  intersticials  (U  Tema i  T).   11: Variants i anomalies cromosòmiques estructurals   2-­‐  Els  d• Translocacions os  braços  drecíproques els  segments  translocats  (R  i  S)   Citogenètica 09-10   Tema 11: Variants i anomalies cromosòmiques estructurals 3-­‐  Els  dos  braços  dels  segments  no  translocats  (P  i  O)   • Translocacions recíproquesde formació: - Mecanismes - Mecanismes de formació: En   funció   del   nombre   i   lloc   dels   quiasmes,   el   tetravalent   tindrà   una   configuració   o   una   altra   a   la   placa   metafàsica   (metafase   I).   A   paquitè   sempre   formen   un   tetravalent,   però   a   metafase   I   hi   ha   moltes   formes   possibles   (26   =   64   conformacions   diferents)   que   afavoreixen  u-na   segregació  determinada  (relació  amb  el  risc  genètic).   Efectes meiòtics: Formació d’un tetravalent (IV) on els cromosomes s’uneixen per les regions d’homologia       - Efectes meiòtics: Formació d’un tetravalent (IV) on els cromosomes s’uneixen per les regions d’homologia formant una creu de translocació (Paquitè) formant una creu de translocació (Paquitè)   Es diferencien 6 regions d’aparellament: Es diferencien 6 regions d’aparellament: Dues intersticials: U, T Dues intersticials: U, T Dues braços dels segments translocats: R, S braços dels Dues braços segmentsDues no translocats: P,Osegments translocats: R, S Dues braços segments no translocats: P,O TEMA  11:  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  ESTRUCTURALS   CITOGENÈTICA   Tipus  de  segregacions:     a)  Segregació  2:2  à  2  cromosomes  cap  a  cada  pol.  Hi  ha  3  possibilitats:     -­‐  Alternant:  els  2  normals  cap  a  un  pol  i  els  2  translocats  cap  a  l’altre.     -­‐  Adjacent  1:  2  centròmers  adjacents  no  homòlegs  al  mateix  pol.  100%  del/dup.     -­‐  Adjacent  2:  2  centròmers  adjacents  homòlegs  al  mateix  pol.  100%  del/dup.   b)  Segregació  3:1  à  3  cromosomes  cap  a  un  pol  i  un  cap  a  l’altre.  Genera  trisomies  o   monosomies  parcials.  Hi  ha  4  combinacions  que  generen  8  productes  anormals.   c)   Segregació   4:0   à   poc   probable,   implica   que   els   4   cromosomes   vagin   a   un   mateix   pol.  2  possibilitats  en  què  totes  les  cèl·∙lules  resultants  son  desequilibrades.   Així  doncs,  hi  ha  16  productes  possibles,  però  només  els  2  resultants  de  la  segregació   2:2  alternant  són  viables.  Tot  i  que  el  risc  teòric  de  tenir  descendència  anormal  és  de   14/16  (87,5%),  el  risc   real  és  menor  degut  a  l’afavoriment  de  la  segregació  alternant.   Cal  dir  que  els  quiasmes  intersticials  poden  modificar  els  productes  de  la  meiosi.   f)  Translocacions  Robertsonianes  o  fusions  cèntriques   Tipus  de  variant  estructural  en  que  dos  cromosomes  acrocèntrics  es  fusionen  degut  a   una  pèrdua  en  el  braç  p.  Tot  i  això,  no  implica  canvis  fenotípics.  3  possibilitats:     1.  Trencament  que  afecta  els  braços  p  i  la  meitat  del  centròmer.  Després  de  la   Citogenètica 09-10 Tema 11: Variants i anomalie fusió,  queda  un  cromosoma  format  per  4  braços  q  i    un  centròmer  ‘híbrid’.   - Efectes meiòtics: Formació d’un trivalent (III)   2.  Trencament  que  afecta  completament  un  dels  centròmers.  Al  fusionar-­‐se,  el   centròmer  pertany  a  un  dels  cromosomes  originals.     3.  Trencament  que  afecta  parcialment  els  braços  p.  Després  de  la  fusió  queda   un  cromosoma  dicèntric  que  es  comporta  com  un  monocèntric  degut  a  la  proximitat   dels  dos  centròmers.   Efectes  meiòtics:  com  que  treballem  en  heterozigosi,  es  formarà  un  trivalent  a  paquitè   amb  els  2  cromosomes  normals  i  el  derivatiu.  2  aparellaments  possibles:     -­‐  Cis:  derivatiu  al  mig  i  homòlegs  a  la  mateixa  banda.       -­‐  Trans:  derivatiu  al  mig  i  homòlegs  a  bandes  diferents.   El   trivalent   arriba   a   la   placa   metafàsica   en   forma   de   cadena   independentment   de   l’aparellament  ja  que  només  hi  ha  homologia  2  a  2  i,  per  tant,  els  cromosomes  normals   no  poden  formar  quiasmes  entre  ells.   Tipus  de  segregacions:       a)  Segregació  2:1  à  alterna  (50%  normal  i  50%  mutants  equilibrats)  o  adjacent   (50%  nul·∙lisòmics  i  50%  disòmics)     b)  Segregació  3:0  à  a  la  pràctica  no  s’observa,  100%  anormals.   El  risc  teòric  de  transmissió  es  troba  al  voltant  del  75%,  però  el  risc  real  ronda  el  16%,   ja  que  la  segregació  alterna  està  molt  afavorida.   Fusió   cèntrica   entre   cromosomes   homòlegs:   poc   freqüents.   Es   forma   un   univalent   a   paquitè  (enlloc  del  trivalent)  on  els  braços  p  i  q  són  homòlegs,  podent  autoaparellar.   No  afecta  el  fenotip  portador,  però  tots  els  gàmetes  són  tenen  disomies  o  nul·∙lisomies.   El trivalent arriba formant una cadena Citogenètica 09-10 Tema 11: Variant Fusió cèntrica entre cromosomes homòlegs TEMA  11:  VARIANTS  I  ANOMALIES  CROMOSÒMIQUES  ESTRUCTURALS   Presència d’un univalent a meiosi I Formació de gàmetes disòmiques i nul·lisòmiques CITOGENÈTICA   • Fissions Tot el que hem explicat per les fusions es també và g)  Fissions   Trencament   d’un   cromosoma   per   la   zona   centromèrica,   els   productes   del   qual   són   cromosomes  funcionals  ja  que  conserven  una  certa  regió  centromèrica.   - Una fissió cromosòmica pot originar una isocromosoma En  quant  a  aparellament  a  paquitè  i  placa  metafàsica,  és  igual  que  les  fusions.   Un   cromosoma   telocèntric   és   aquell   resultant   de   la   fissió.   De   vegades   linealitzen  (comportar-­‐se  com  un  cromosoma  metafàsic)  i,  si  es  repliquen,  es   forma  un  isocromosoma  en  què  els  braços  p  i  q  són  idèntics  (4  braços  iguals).   h)  Insercions   Molt  minoritàries,  ja  que  calen  3  trencaments  per  produir  una  inserció:  2  per  treure  el   fragment  a  inserta  i  1  per  inserta-­‐lo.   Tipus:     a)  Intracromosòmiques  o  intercromosòmiques:  segons  el  lloc  dels  trencaments.   b)  Directes  o  invertides:  segons  si  el  fragment  manté  la  polaritat  o  canvia  la  direcció.   c)  Amb  desplaçament  centromèric  (si  el  fragment  inclou  el  centròmer)  o  no.   Nomenclatura:     -­‐  Cromosoma  donador:  perd  el  fragment   -­‐  Cromosoma  receptor:  rep  el  fragment   Efectes  meiòtics  de  les  insercions  intercromosòmiques:     [1  cromosoma  normal  per  cada  parell  d’homòlegs  a  més  d’1  donador  i  1  receptor]:   -­‐   Formació   de   dos   bucles   asinàptics   (insercions   petites):   hi   ha   aparellament   a   tot   el   cromosoma  excepte  a  la  regió  inserida  (al  receptor)  i  a  la  regió  homòloga  a  la  inserida   (al  homòleg  al  donador).  Els  quiasmes  no  produeixen  cap  canvi  i  el  25%  dels  gàmetes   resultants   és   normal,   mentre   que   un   25%   són   mutants   equilibrats   i   el   50%   restant   presenta  del/dup  del  segment  de  la  inserció.   -­‐   Formació   d’una   nansa   d’inserció   (insercions   grans):   la   formació   de   bucles   seria   susceptible   a   mecanismes   de   control,   per   això   es   forma   un   tetravalent.   Si   no   hi   ha   quiasmes,   els   gàmetes   resultants   segueixen   les   proporcions   del   cas   anterior,   però   si   es   formés   un   quiasma   a   la   nansa,   el   100%   dels   gàmetes   presentarien   del/dup:   50%   del   segment  inserit  i  el  50%  de  segments  no  inserits.   Efectes  meiòtics  de  les  insercions  intracromosòmiques  (1  sol  cromosoma  implicat):     -­‐   Inserció   a   l’altre   braç  (de  p  a  q  o  al  revés):  al  formar-­‐se  el  bivalent,  les  regions   inserides   formen   un   bucle   (2   en   total).   Si   no   hi   ha   quiasmes,   el   50%   dels   gàmetes   seria   normal   i   el   50%   equilibrat.   En   cas   que   hi   hagués   un   quiasma   intersticial   (!),   el   50%   presentaria  del/dup,  el  25%  seria  normal  i  el  25%  equilibrat.     -­‐  Inserció  al  mateix  braç  (de  p  a  p  o  al  revés):  igual  que  entre  braços.     -­‐  Aparellament   complert:  es  dóna  quan  les  insercions  són  molt  grans.  Implica  la   formació   d’una   estructura   complexa   formada   per   2   loops.   Es   pot   donar   tant   en   insercions  directes,  invertides,  entre  braços  o  en  un  mateix  braç.   ...