Tema 7. Colesterol y aterosclerosis (2015)

Apunte Español
Universidad Universidad de Barcelona (UB)
Grado Biología - 3º curso
Asignatura Regulación del metabolismo
Año del apunte 2015
Páginas 11
Fecha de subida 25/04/2016
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BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA TEMA 7: PATOLOGÍAS DE LA ABUNDANCIA: COLESTEROL Y ATEROSCLEROSIS ESTRUCTURA DEL COLESTEROL 4 anillos. Enzima ACAT y LCAT (en el plasma). Son los dos más importantes. La rotura del enlace para recuperar en colesterol libre se hace a través de un enzima: colesterol éster hidrolasa.
PAPEL DEL COLESTEROL EN LAS MEMBRANAS CELULARES Para modular la fluidez de la membrana, para que procesos que se realizan en ellas pueden ser sensibles a la cantidad de colesterol y a la fluidez de la membrana.
BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL El hígado es el gran productor, también puede fabricar la piel, el músculo… Biosíntesis: molécula ciclada e hidrofóbica.
Las primeras etapas de síntesis del colesterol y cuerpos cetónicos es igual. La diferencia es la localización: una en la mitocondria y otro en el citosol.
1 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA FUNCIONES DEL COLESTEROL - Para fabricar vitamina D.
Para fabricar hormonas esteroides y sexuales.
Hay dos orígenes del colesterol: dieta y síntesis endógena. Entre ambas se compensan, hay un feed back negativo entre ambos.
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS Hablaremos de: 1. Enzimas implicadas en la síntesis. HMG – CoA red.
2. Proteína responsable de la captación de colesterol.
Circula en forma de LDL. LDLR.
3. ACAT  implicada en la esterificación.
ESTRUCTURA DE LA HMG – CoA REDUCTASA Enzima tetramérico situado en la membrana del RE, con el dominio C en el citosol. 8 hélices transmembrana. Puede influir en la fluidez de estas membranas. Los cambios de fluidez se transmiten a través de este sensor a la parte catalítica de la enzima y esto puede modular al enzima.
Un primer mecanismo de control es que puede responder a cambios de su actividad a la mayor cantidad o menor de colesterol que tiene la membrana plasmática. Si los niveles aumentan tendrá como consecuencia la bajada de la actividad del enzima. Este enzima opera a corto plazo en este caso.
Otro mecanismo a CORTO PLAZO es la fosforilación y la desfosforilación. Cuando se fosforila se activa y cuando se desfosforila se inactiva. Aquí entran en juego diferentes proteínas quinasas como: reductosa quinasa, proteína quinasa C y la calmodulina quinasa, es decir, estas inactivarán el enzima.
2 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA La desfosforilación del enzima conducirá a su activación. La proteína quinasa A puede inhibir a la proteína fosfatasa 1 y por tanto disminuir la capacidad de esta y por tanto, inactivar al enzima. La proteína quinasa A actuará de manera más indirecta pero la incluimos en el grupo de quinasas anterior.
El glucagón aumenta los niveles de AMPc y este la actividad de PKA. La insulina, al contrario. Por tanto, el glucagón promueve la inactivación del enzima, mientras que la insulina promueve la activación del enzima.
Los oxisteroles tienen una acción inhibidora del enzima.
Estos son mecanismos que operan a corto plazo, y inducen cambios en el enzima muy rápidos.
En cuanto a la REGULACIÓN A LARGO PLAZO entran en juego otros mecanismos. La célula, debe intentar regular la síntesis endógena y colesterol extracelular. Va en paralelo con los receptores de LDL.
SREBP 2 con dos dominios N (capacidad reguladora), domino transmembrana que ancla la membrana y otro dominio C terminal. Cuando los niveles de colesterol disminuyen hay una proteasa que presenta los 8 dominios transmembrana que le confiere sensibilidad a los cambios de la concentración de colesterol. Si los niveles son bajos, la proteína puede liberar el dominio N terminal, entra dentro del núcleo y se une a las secuencias promotoras de diferentes genes que contienen SRE, lo que promueve la transcripción de los genes correspondientes. Si los niveles de colesterol son altos, la proteína SCAP no es activa.
3 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA ENZIMAS BAJO EL CONTROL DE SREBP El papel de la ACAT es todo lo contrario. Cuando los niveles de colesterol son elevados se activa. Al igual que HMGCoAR, y a diferencia de LDLR.
Cuando los niveles de colesterol son elevados, potencian la esterificación del mismo, y se evita que los niveles de colesterol puedan fluctuar demasiado.
4 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA La ACAT tiene un buen papel en el intestino. Cuando entra el colesterol, gracias al gradiente, si lo vamos esterificando, podemos seguir manteniendo el gradiente.
ÁCIDOS BILIARES Los mamíferos no tenemos la capacidad de eliminar el colesterol.
Podemos convertirlos en moléculas que sí pueden eliminarse. Se convierte en sales biliares. Sirven para emulsionar los lípidos de la dieta para facilitar su absorción. Tienen un grupo hidroxilo más algún doble enlace menos, tienen un grupo carboxilo por donde se puede esterificar en forma de conjugados. Estos compuestos los fabricamos en función de lo que necesitamos.
BALANCE DEL COLESTEROL Se aprovechan bastante. Si tenemos un balance de colesterol en una situación humana. Podemos ingerir 1 g diario de colesterol. Fabricamos 20 g de sales biliares. Son muy aprovechadas. Son segregadas por la vesícula biliar y llegan al duodeno y en el íleon se captan dichas sales, para permitir la aprovechación de la mayor parte de ellas.
Aproximadamente un 90% de las sales biliares son reabsorbidas. La flora intestinal la puede modificar y formar sales biliares secundarias, son formas modificadas. Una parte de estas sales son reabsorbidas por el intestino grueso y regresan al hígado también donde pueden ser aprovechadas.
Podemos aprovechar cerca del 95 % de las sales biliares fabricadas.
A través de la vesícula biliar podemos eliminar colesterol cuando este está en exceso. En un individuo normal, prácticamente el proceso está muy equilibrado.
En ocasiones hay problemas. Cualquier lipoproteína está formada por una estructura circular, en la parte externa los componentes más lipófilos, como el colesterol y en el interior los más hidrófobos.
5 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA Los quilomicrones se fabrican en el intestino, con la apo B 48. Interaccionan con HDL se establece un intercambio de componentes, y es muy importante, porque los quilomicrones recibirán dos apoproteínas: APOCII y APOB. También se establece un intercambio de lípidos. Los quilomicrones van circulando son reconocidos por la LPL gracias a la apocII, y la LPL degradará los triacilglicéridos de los quilomicrones, y serán la mayoría absorbidos hacia tejidos sobre todo el músculo y el tejido adiposo. Al final del proceso tenemos una lipoproteína con poco volumen, pasamos a tener un remanente de quilomicrón cuyo destino final es el hígado. Allí hay un receptor LRP que reconoce la apoE.
El colesterol de la dieta acaba llegando al hígado, y es el tejido encargado de la eliminación del colesterol, fabricando ácidos biliares.
Diferencias: cuando la VLDL pierde los TAG, la lipoproteína pequeña es IDL y pasará a LDL, y por mecanismo de endocitosis por el hígado, o por cualquier otro tejido de nuestro cuerpo, porque los receptores de LDL está en cualquier tejido.
En los humanos, prácticamente el 90 % de las VLDL llegan hasta el final, y solo un 10% se quedan por el camino, y son captados como IDL. Si nos encontramos este esquema en una rata, de LDL se fabrican muchas menos.
6 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA Una parte de las LDL se pueden oxidar. Al oxidarse pierden parte de la funcionalidad. La Apo B 100, cuando los receptores no las captan la LDL seguirá circulando. Se puede oxidar casi cualquier cosa, cuando se oxida, perdemos la capacidad de eliminación de las LDL por el receptor de apo B 100 y es cuando empiezan los problemas como la aterosclerosis, que las LDL acaban siendo reconocidas por otros receptores que encontramos en los macrófagos.
El receptor LDLR funciona como un feedback negativo, habrá más si hay más LDL. El macrófago no tiene este feedback, y puede captar el colesterol, el resultado es que el macrófago puede estar relleno de ésteres de colesterol. Estas LDL oxidadas, son unas activadoras de la ACAT, por tanto, el colesterol se esterifica. Dentro del macrófago se esterifica más y más y al final se deposita la placa aterosclerótica. Seminario bioquímica aterosclerosis.
RECEPTOR DE LDL La parte extracelular hay un dominio 1, importante, porque hay muchos residuos de aminoácidos cargados negativamente. La apo B 100 tiene muchos residuos cargados positivamente, por lo que la interacción del receptor y su ligando es por interacciones.
Elevada cantidad de puentes disulfuro. Este receptor no tiene una vida muy larga, va a tener que trabajar muchas veces, el domino es muy estable gracias a los puentes. El domino 5 es la parte intracelular y le permite anclarse en regiones de la membrana ricas en clatrina.
REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES DE LDL Receptor con gran afinidad a apo B 100, y por tanto, a las LDL. Se produce endocitosis, cuanto más partículas de LDL más rápido será el proceso. Se forma un endosoma donde hay un bombeo de protones que es importante para separar la LPL del receptor. Al separarse, esto permite el reciclaje del receptor. La LDL se fusiona con un lisosoma primario, lisosoma secundario, y se libera el colesterol, sale fuera del lisosoma y es utilizado por la célula para lo que le haga falta.
Si fuera en el hígado, para fabricar ácidos biliares, en la médula renal, para la fabricación de… El colesterol libre favorece la esterificación. Si los niveles de colesterol libres, se encuentran elevados, se producen dos fenómenos: la inhibición de la síntesis de los enzimas responsables de la síntesis de colesterol endógeno; y por otro lado, se inhibe la síntesis de nuevos receptores de LDL. Por tanto, si los niveles son buenos, caerá la síntesis del enzima 1, y la fabricación de colesterol endógeno.
7 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA 8 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA FORMACIÓN DEL ATEROMA Todo empieza con un problema de que la continuidad de células endoteliales se ve interrumpida. Puede ser por causas como hipertensión, por un proceso infeccioso… La consecuencia es que en el punto en el que la continuidad se ha interrumpido, pueden entrar LDL. Entran en juego las plaquetas para tapar los agujeros, los linfocitos, macrófagos… Entran en juego los procesos normales.
Si se mantiene en el tiempo, seguirán entrando LDL. Dentro se oxidarán. La oxidación de las LDL es lo que acabará provocando que las LDL acabarán siendo captados por los macrófagos, estos las procesan a través del receptor de tipo A que tienen. Se formarán células espumosas y que acabarán provocando la muerte del macrófago. A la larga tendremos una gran acumulación de colesterol esterificado y de macrófagos muertos.
Una LDL, se va a encontrar siempre con el mismo problema, para poder llegar a las células parenquimáticas han de atravesar las células endoteliales en cualquier punto mediante vesículas. Pero en los tejidos no se acumulan, porque son internalizadas. Si en un momento dado hay un excedente de LDL se expulsarían a la circulación. En este caso, entran pero no hay un sistema que las drene y las saque hacia la circulación.
Por tanto, si nosotros podemos frenar este proceso de oxidación podremos evitar que los acontecimientos posteriores tengan lugar. Para hacer estos estudios se utilizan conejos, para estudiar aterosclerosis la rata no es un buen modelo. Si cogemos un conejo y le damos una dieta rica en colesterol, podemos conseguir que tenga hipercolesterolemia, y que puede llegar a provocar lesiones de este tipo. El tratamiento con antioxidantes es capaz de frenar este proceso (como el beta caroteno y el probucor).
Lo que detectamos es el infarto… es una enfermedad silenciosa y difícil de detectar mientras se está produciendo.
9 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA LDL, HDL Y RIESGO DE ATEROSCLEROSIS Cuanto más colesterol lleven asociado las HDL menos riesgo.
Las LDL es el mecanismo mediante el cual el colesterol se reparte por todo el cuerpo.
METABOLISMO DE LAS HDL Las LDL son transportadores de colesterol. Las HDL están implicadas en el proceso de regreso del colesterol al hígado, es el único que puede deshacerse de los excedentes de colesterol.
Las HDL las fabrica el hígado y el intestino. Las HDL nacientes, están formadas por apoAI y apoAII, y una cantidad que en principio es pequeña pero que puede ir creciendo, de colesterol libre y fosfolípidos. Tienen una forma peculiar, tienen forma de disco, debido a que de los diferentes componentes de la lipoproteína son los más polares, y a diferencia de una lipoproteína estándar, en este caso, no tienen forma esférica típica. La APO AI es importante para estabilizarlo.
Así empieza su viaje, va a la circulación donde se inician varios procesos. Este colesterol viene de alguna parte.
Los componentes redundantes de superficie son el resultado de cuando tenemos una lipoproteína rica en TAG y sufren la acción de la LPL, pierden TAG, y esto es un proceso rápido. Pierden el principal componente que forma el núcleo de la lipoproteína y se va haciendo más pequeña, pierde volumen, y en la superficie que están los fosfolípidos y el colesterol. Va perdiendo volumen pero no superficie. Estos componentes son transferidos a las HDL.
Ahora entra en juego la LCAT implicado en la esterificación de las moléculas de colesterol.
ABCA1 puede transportar colesterol. La HDL cada vez va adquiriendo una forma esférica y se convierte en una lipoproteína más estándar y más rica en colesterol. El destino final del colesterol será el hígado, donde cederán el colesterol que llevan. Esto lo pueden hacer de varias maneras. La lipasa hepática, es un enzima que puede hacer varias cosas. Una de las funcionas de estas es la capacidad de la hidrólisis de ésteres de colesterol. SRB puede reconocer las HDL. La HDL transfiere el colesterol esterificado que lleva. Estos receptores se encuentran principalmente en el hígado.
Durante este proceso la HDL se descarga de su núcleo, como sus ésteres de colesterol. Se va haciendo más pequeña. Se convierte en otra forma de HDL, las HDL3.
10 BLOQUE VI: ADAPTACIONES METABÓLICAS A LA ESCASEDAD Y A LA ABUNDANCIA Esta puede volver a unirse a los receptores ABCA1 de los tejidos y volver a captar colesterol procedente de los tejidos extrahepáticos que acabará siendo llevado al hígado.
ESTERIFICACIÓN DEL COLESTEROL La LCAT es de origen hepático, tiene como cofactor la apo AI. Necesita los sustratos que son colesterol y fosfolípidos (fosfatidilcolina sobre todo). Le quita un fosfato de la fosfatidil colina y lo transfiere al colesterol, y nos queda un éster de colesterol. Estos ésteres irán a parar al núcleo.
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