bq biosenyalizacion (2014)

Apunte Español
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Biología - 1º curso
Asignatura Bioquímica
Año del apunte 2014
Páginas 9
Fecha de subida 06/11/2014
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1 Tema X. Bioseñalización En organismos unicelulares las señales provienen del ambiente. Los organismos pluricelulares tienen que ser capaces también de interaccionar entre ellos y recibir señales de otros órganos así como del ambiente. Las señales que nos hacen correr o regulan nuestra temperatura son químicas, nos dan información del entorno y del propio organismo. Son recibidos por unos receptores en la célula que después se convierte en una respuesta de la célula, que será también química.
Una manera de transmitir las señales es a través de mensajeros, moléculas que permiten interaccionar con un receptor. Hay diferentes tipos de moléculas que pueden cumplir esta función:       Hormonas: adrenalina, feromonas… Neurotransmisores Factores de crecimiento. El desarrollo embrionario depende del gradiente de concentración de unos factores de crecimiento determinados.
Olores, gustos luz… Componentes de la matriz extracelular Antígenos Una vez llegan al receptor generan toda una serie de reacciones químicas a nivel molecular:     Alteración en el flujo de iones Regulación de la actividad de enzimas Inducción de la síntesis de proteínas Activación de sistemas de transporte Hormonas Son moléculas liberadas por una celula y recibidas por otras o ella misma (célula diana) modificando su actividad. Integran y coordinan las actividades metabólicas de los diferentes tejidos. Hay hormonas que tienen funciones antagónicas, como por ejemplo la insulina y el glucagón. Se pueden clasificar en función de donde actúan:    Endocrinas: se liberan en la sangre y actúan sobre dianeas alejadas.
Paracrinas: se liberan al espacio extracelular y actúan sobre células adyacentes.
Autrocrinas: actúan sobre ellas mismas.
La insulina es secretada por las células B del páncreas.
Primero se genera la pre-proinsulina, después pasa a ser proinsulina prescindiendo de la secuencia señal, que se almacenan a hasta que la celula recibe una señal de que necesita liberarlas, y es cuando se produce una proteólisis y se genera insulina. El hecho de que haya insulina o glucagón 2 permite que se activen una serie de reacciones metabólicas.
La Bioseñalización estudia la recepción, procesamiento y respuesta de las células a la información que proviene del entorno. Los mecanismos de transducción de señales son circuitos moleculares que detectan, amplifican e integran diversas señales externas para generar respuestas a través de cambios en la actividad enzimática, la expresión de genes o los canales de iones.
Las hormonas actúan a través de receptores específicos de la celula diana. Son en general moléculas proteicas a los que se une la hormona de manera reversible pero muy específica. Pueden ser intracelulares, tanto nucleares como citoplasmáticos, y de membrana. Debido a la alta afinidad de los receptores, las hormonas son efectivas a concentraciones muy bajas (pM=10-12 M, pM= picomolares). La constante de afinidad es muy baja y por lo tanto la afinidad es muy elevada Mecanismo general de transducción de señales a) Especificidad La molécula señal se corresponde a la forma del dominio ligando en su receptor complementario, cualquier otra señal no tendría la forma acertada.
b) Amplificación La unión ligando-receptor es la que hace la función de activar una primera enzima que activara otras enzimas, la hormona desencadena una cascada de señalización celular. En cuestión milisegundos se puede activar y amplificar la respuesta en varios órdenes de magnitud.
c) Sensibilización/ Adaptación La respuesta dura muy poco tiempo, aunque la hormona siga unida a su receptor hay mecanismos que paran la respuesta si no se separa la hormona. Son los llamados mecanismos de sensibilización y lo que hacen es facilitar la separación de la señal con el receptor.
3 d) Integración Hay casos en los que una misma señal puede generar efectos diferentes dependiendo del receptor al que se una, la celula es capaz de diferenciar dos respuestas contrarias e integrar la información. La señal resultante será la integración de los dos mensajes (el activador y el inhibidor).
Primero interacciona el receptor con el ligando. El segundo mensajero que se genera debido a esta unión se llama mensajero secundario (como por ejemplo el AMPc). Este mensajero secundario activa enzimas, modifica la transcripción para generar proteínas específicas... Cuando ya han tenido lugar todas las señales metabólicas la celula entrara en sensibilización para volver al estado inicial.
Tipos de receptores Los canales iónicos se pueden activar por un aumento de concentración del ligando o sobre cambios en el voltaje de la membrana. Hay receptores transmembrana con dos dominios: el extracelular que se une al ligando y que en consecuencia se activa el dominio intracelular que es el que tiene la capacidad enzimática. Hay otros receptores que se encuentran en la membrana nuclear, el ligando unido a este tendrá un efecto directo en la regulación de transducción de genes específicos.
4 Receptores tipo enzima El receptor de la insulina esta esquematizado en la imagen. El receptor es un dímero donde cada monómero tiene una subunidad alfa extracelular y otra beta intracelular con actividad enzimática. Es por lo tanto, dos alfas y dos beta. Esta estructura se encuentra en muchos receptores de factores de crecimiento celular. Cuando están inactivos son monómeros, cuando se unen el ligando dimerizan y forman el dímero. La insulina es una excepción, es siempre un dímero.
Cuando la insulina se une a la subunidad alfa se crea un cambio de conformación en la subunidad beta y esto estimula la autofosforilacion de beta. Hay tres fosfatos por cada subunidad beta, se fosforilan los residuos de tirosina cuando se une el ligando a alfa.
Una vez fosforilada se activa y pasa a tener actividad kinasa y puede fosforilar otras moléculas, como el IRS1 (sustrato 1 del receptor de la insulina). Cuando se fosforila pasa a reaccionar con una serie de proteínas que activan otra proteína kinasa llamada Raf1 que al activarse por fosforilación será capaz de activar añadiendo un grupo fosfato a MEK. MEK también es capaz de fosforilar a otra proteína kinasa llamada ERK. Una vez fosforilada ERK es capaz de entrar en el interior del núcleo y fosforilar a ELK 1 que estimula la transcripción de una serie de proteínas uniéndose a SRF. La insulina regula la transcripción de más de 100 genes diferentes, por lo que su unión con el receptor regula la transcripción de estos genes.
Cuando se describió ERK se le llamo MAPK. MEK se descubrió posteriormente y por eso se le llamo MAPKK (kinasa que fosforila MAPK). Raf-1 se le llamo MAPKKK (kinasa que fosforila la kinasa que fosforila a MAPK). Las fosfatasas inactivan las kinasas para que las células no proliferen descontroladamente. Mutaciones en fosfatasas puede dar lugar a canceres porque la unión ligando- receptor no se puede separar sin las fosfatasas.
La insulina puede actuar directamente fosforilando o desfosforilando enzimas fuera de la cascada anteriormente explicada y que participan en vías metabólicas. IRS-1 puede unirse a PI-3 kinasa que transforma lípidos de membrana PIP2 a PIP3. El PIP3 se une a una proteína kinasa B (PKB) para que pueda ser fosforilada por PTK1. La PKB activa fosforila otra kinasa, la GSK3 que cuando está activa está desfosforilada. Cuando se fosforila por acción de la insulina (más concretamente de PKB) se inactiva. Cuando está activa se puede sintetizar glicógeno porque GS (glicogensintasa) está desfosforilada y activa. Cuando la insulina se une GSK3 se inactiva fosforilandola y se sintetiza glicógeno porque la GS ya no está inactivada- fosforilada por GSK3. Es decir, gracias a la inactivación de GSK3 mediante su fosforilación impedimos que esta tenga actividad kinasa e inactive a GS, por lo que GS se mantiene en estado desfosforilado y activa, pudiendo sintetizar glicógeno. Hay otra proteína que desfosforila la GS para activarla, la que la inactiva es GSK3. Esto es porque la enzima que regula la vía (GSK3) esta inactivada y toda la GS que se desfosforile no se fosforilara. Cuando acabamos de comer tenemos mucha glucosa en sangre, el hígado activa estas vías metabólicas para almacenar la glucosa en forma de glucógeno.
5 La insulina actúa a dos niveles: sintetizando proteínas que antes no existían y activando o desactivando proteínas existentes. En el musculo aumenta la translocación de transportadores de glucosa para que se situen en las membranas celulares. De este modo entrara más glucosa en el musculo para que se vaya eliminando glucosa de sangre. Cuando no hay glucosa se sitúan en vesículas dentro de la celula.
Por mutaciones en fosfatasas o en el receptor, el receptor pierde el dominio de unión al ligando. En este caso sigue teniendo actividad kinasa, y estas células sin necesidad de ligando se dividirán descontroladamente. Es una de las razones por las que se produce el cáncer.
6 Receptores tipo serpentina Se llaman serpentina porque tienen una serie de 7 hélices transmembrana en forma de serpiente. Hay muchos receptores (más de 1000) de este tipo. Este receptor transmembranal no tiene actividad enzimática de por sí, pero se une a una proteína G, por eso también se le llaman receptores asociados a proteínas G.
Las proteínas G son triméricas formadas por tres subunidades diferentes y pueden unir GTP y GDP. La subunidad alfa es la funcional. Cuando tienen GDP están unidas, pero cuando se une GTP se separa la subunidad alfa. Alfa unida a GTP activa una enzima de la membrana de las células y después hidroliza GTP a GDP y P y vuelve a su estado de proteína G trimérica. Los receptores serpentina tienen todos acoplados una proteínas G aunque estas pueden tener varias cascadas.
El receptor de la adrenalina es un ejemplo de receptor serpentina. El receptor beta adrenérgico, la proteína G actúa sobre la adenilato ciclasa de la membrana plasmática para hidrolizar el ATP y ciclar AMP en AMPc.
Actúa sobretodo en el musculo, hígado y tejido adiposo para facilitar la huida. El hígado y el tejido adiposo podrán proporcionar energía. El AMPc activa otra proteína kinasa A (PKA, proteína kinasa dependiente de AMPc y es la primera en ser descubierta).
La proteína kinasa A tiene dos subunidades reguladores y dos catalíticas. Cuando AMPc está en las células se puede unir a las subunidades reguladores y provoca que se separen de las catalíticas. Cuando las catalíticas están solas tienen actividad, son activas. Unas pocas moléculas de adrenalina serán suficientes para amplificar la señal.
7 Cada proteína amplifica la señal de la proteína siguiente, por lo que al final unas 10.000 moléculas de glucosa consiguen llegar de la sangre. PKA regula otros enzimas, tanto inhibiéndolos como activándolos.
El AMPc será degradado por fosfodiesterasa que rompe el enlace fosfoéster entre el carbono 3 y el fosfato.
La cafeína o la teofilina inhiben parcialmente esta fosfodiesterasa, por eso se mantiene el efecto del AMPc dura más (el efecto de la adrenalina dura más). El café o el té hacen que el efecto dure más. El AMPc se tiene que degradar cuando ya ha hecho su efecto.
Los receptores se desensibilizan (el ligando se tiene que desenganchar del receptor). La respuesta es rápida, solo dura segundos, por eso no puede persistir en el tiempo. El receptor tipo serpentina se une a la adrenalina y hace efecto. Después la proteína G trimérica recluta otra proteína llamada beta ARK (es una kinasa porque acaba en k) en la membrana que fosforila el extremo C terminal del receptor en unas serinas que se encuentran en este extremo. Una vez esto ocurre se puede reclutar beta arrestina (beta arr), se une al receptor fosforilado y hace que 8 se invagine la membrana plasmática junto con el receptor formando una vesícula endocítica. En el momento de unión de la arrestina se desune el ligando del receptor, pero la arrestina sigue unida. En la vesícula se desfosforila el receptor y se separa la arrestina del receptor para que vuelva a la membrana celular.
Hay otras hormonas que actúan a través de la AMPc como segundo mensajero y que actúan con receptor de serpentina, como por ejemplo la corticotropina o el glucagon.
Hay otras que actúan a través de AMPc pero en este caso el efecto es inverso, es decir, se inhibe la adenilato ciclasa. La proteína Gsβϒ tiene un efecto activador (se pone s o i en lugar de alfa) y Giβϒ inhibe. La somatostatina y las prostaglandinas actúan sobre la proteína G inhibidora. El alfa también se separa en los inhibidores pero cuando se une a la adenilato ciclasa lo inhiben.
Los receptores tipo serpentina pueden activar fosfolipasa C (PCL) en lugar de AMPc. La interacción de la hormona con el receptor activa la proteína G y se activa la fosfolipasa C, que hidroliza un lípido de membrana fosfatidil indocitol 2 (PIP2) que se une a dos mensajeros secundarios: IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato) y diacilglicerol. El IP3 se va al citosol y recluta calcio, aumenta la concentración intracelular.
El calcio es otro mensajero secundario. Una vez recluta calcio gracias al calcio y la calmodulina se activa otra kinasa (PKC, proteína kinasa C que además es dependiente de calcio) y comienza otra cascada de señalización donde participan diferentes kinasas.
Hay muchas hormonas y proteínas que actúan a través de la fosfolipasa C. El calcio es un mensajero secundario muy habitual, participa en muchas señales de exocitosis en las neuronas, en la reorganización del citoesqueleto o en la contracción muscular. Las proteínas que necesitan calcio lo hacen a través de la calmodulina que es la que une el calcio.
La calmodulina es una estructura de 5 finger. Puede unir hasta 4 moléculas de calcio, una vez las tenga se une a la proteína que se activa por calcio, como la proteína kinasa C (PKC).
9 Receptores intracelulares Suelen interaccionar con hormonas de origen lipídico, como las esteroideas, tiroideas, retinoides y vitamina D. Tienen capacidad de atravesar la membrana plasmática y nuclear, por eso se suelen encontrar el receptor dentro del núcleo celular. Cuando el receptor se une al ligando se produce un cambio conformacional en el receptor que hace que se pueda unir a DNA y activar la transcripción de genes. El mecanismo de actuación es diferente de los receptores transmembrana. En este caso la hormona entra directamente. Todos estos mecanismos que activan la transcripción en lugar de modificar la actividad de una proteína ya existente son más lentos. La RU486 es antagonista de la progesterona, impide que se desencadenen mecanismos de implantación del ovulo fertilizado en el útero. Se une al mismo receptor que el ligando pero impide su señalización, por eso se usa en la pastilla del día después. Hay fármacos que tienen una afinidad por el receptor incluso más grande que la propia hormona, por lo que es más eficiente que el propio ligando.
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