Micro- Bloque V-IV Inmunología (2013)

Apunte Español
Universidad Universidad de Zaragoza
Grado Veterinaria - 2º curso
Asignatura Microbiologia e Immunologia
Año del apunte 2013
Páginas 72
Fecha de subida 18/09/2017
Descargas 0
Subido por

Descripción

Apuntes completos del Bloque de Inmunología de la asignatura de Microbiología e inmunología.

Vista previa del texto

Bloque VII: Inmunología General Tema 39- Inmunología T. 39 INMUNOLOGÍA HISTORIA Los conceptos de inmunología son antiguos y provienen de estudiar la resistencia a la infección. La base esencial es que la materia viva es capaz de reconocer sus componentes como propios y como extraños aquellos que no los son.
La inmunidad es el estado de resistencia orgánica de ciertos individuos a padecer o sufrir ciertas enfermedades.
Es la defensa del organismo y depende de la receptibilidad y la susceptibilidad de cada uno.
La inmunología es la ciencia que estudia las reacciones generales y específicas de los seres vivos frente a elementos extraños, como se producen y cuáles son los factores implicados en ellas.
En la antigüedad se observaba que quienes padecían la enfermedad y sobrevivían a ella, eran más resistentes al padecimiento posterior de dicha enfermedad, y estaban encargados de cuidar a los enfermos.
Las primeras vacunas las desarrolló Louis Pasteur, después de que Edward Jenner viera que la inoculación con costras de pústulas de la viruela vacuna, protegían al hombre contra la viruela humana. Pasteur utilizó microorganismo vivos, muertos por el calor y atenuados para sus vacunas frente a numerosas enfermedades, realizando con éxito la vacunación contra la rabia.
Tiempo después, se fueron haciendo diversos descubrimientos, como las antitoxinas (más tarde conocidos como anticuerpos) y el complemento. Paul Ehrlich crea la teoría humoral de formación de anticuerpos y Elie Metchnikoff crea la teoría celular de la inmunidad: - Teoría humoral: La respuesta humoral es la respuesta inmune mediada por anticuerpos, sintetizados por los linfocitos B. Cada linfocito B solo produce un tipo de anticuerpo y requiere un contacto previo con el microorganismo.
respuesta celular es aquella mediada por células, los fagocitos, que son los detectores primarios del material extraño y se encargan de suprimir los residuos e impurezas.
- Teoría celular: La Otros descubrimientos referentes a la inmunidad fueron: - Opsoninas: Moléculas coadyuvantes de la fagocitosis, encargadas de marcar al agente extraño para que los fagocitos sepan a quién tienen que atacar.
- Selección clonal: Cuando un agente extraño entra en el organismo, se producen Ac contra él. Para ello se produce un linfocito B para que lo sintetice y se clona con el fin de que haya muchos linfocitos B capaces de sintetizar dicho Ac.
INMUNOLOGÍA La inmunología se divide en 3 categorías de estudio: - Inmunobiología:  Defensa: Respuestas de protección y lesivas.
 Homeostasia: Funciones normales degenerativas o catabólicas, y alteraciones que producen enfermedades autoinmunes.
 Vigilancia: Detectar tipos celulares anormales, pudiendo ser espontáneos, por virus…, y las alteraciones que producen el desarrollo de enfermedades malignas.
- Inmunoquímica: La estructura de Ag y Ac, y sus mecanismos de reacción, y la naturaleza del C.
- Inmunogenética: Bases genéticas en la transmisión de la inmunidad e inmunodeficiencias.
121 SISTEMA INMUNE El sistema inmune (SI) es el conjunto de aparatos, órganos, tejidos, células y sustancias que intervienen en la respuesta inmune, habiendo 3 tipos de respuesta inmune (RI): Respuesta celular, Respuesta Humoral y Tolerancia inmune.
TIPOS DE INMUNIDAD - Natural, Innata o Inespecífica: Es propia de cada individuo y no presupone un contacto previo con lo extraño, siendo la primera línea de defensa del organismo que siempre está alerta. En ella actúan:  Factores solubles: Lisozima, C e interferón.
 Células: Macrófagos y NK.
Los factores que influyen en la inmunidad natural son:  Genéticos: Hay control genético de la RI, como por ejemplo, para el virus PPA, el cerdo es muy susceptible, pero al caballo no le ocurre nada.
 Edad: Hay hipofuncionalidad del SI en animales jóvenes y viejos.
 Metabólicos: Algunas hormonas pueden afectar de diferente manera al SI.
 Medio ambiente y nutrición: Si el animal lleva una vida inadecuada será más susceptible.
 Anatómicos: Por alteraciones de piel y mucosas.
 Físico-químicos: Como un flujo normal de orina, cilios, lisozima, pH, Tª…  Microbianos: La flora habitual.
- Adquirida, Adaptativa o Específica: Si que presupone un contacto previo con el agente extraño. En ella actúan:  Factores solubles: Anticuerpos.
 Células: Linfocitos T y B.
Hay dos tipos de inmunidad adquirida:  Activa: Se provoca la síntesis de Ac.
 Natural: Por enfermedad. La entrada del MO hace que se generen Ac contra él.
 Artificial: Por vacunas. Se inoculan MO atenuados para crear los Ac.
 Pasiva: Los Ac se proporcionan ya sintetizados.
 Natural: Madre-feto y calostro. La madre la pasa Ac al hijo contra agente a los que ella ha estado expuesta.
 Artificial: Sueroterapia con Ac ya formados.
122 Bloque VII: Inmunología General Tema 40- Inmunidad Innata T. 40 INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata o natural es la primera línea de defensa del organismo y actúa de 4 maneras para evitar que el MO ingrese en el organismo y eliminarlo: - Barreras naturales: Piel y mucosas.
- Fagocitosis: Macrófagos, siempre preparados.
- Inflamación: Para aislar y destruir al patógeno.
- Interferón: Contra virus y algunas bacterias.
BARRERAS NATURALES Son el límite exterior de nuestro cuerpo y constituye una barrera efectiva contra la mayoría de los MO, ya que la mayor parte de ellos no la pueden atravesar.
PIEL Es el límite y obstáculo físico entre el organismo y el medio externo, y está compuesta por sustancias que ejercen una lucha contra los MO patógenos: - Ácido láctico y ácidos grasos de las glándulas sudoríparas y sebáceas: Acidifican el pH para que los MO patógenos no se aposenten, ya que les suele gustar más el pH neutro.
- Microflora habitual de la piel: Ocupa los receptores para que no se unan los patógenos.
- Descamación: Se lleva consigo algunos patógenos.
- Gases de las células de los tejidos: Crean un microclima en los epitelios que inhibe el crecimiento de los MO patógenos.
MUCOSAS Actúan como barrera de protección, teniendo diferentes mecanismos según la mucosa: - Respiratoria: Epitelio ciliado que arrastra, moco que evita adhesión, tos y estornudo que expulsa, y lisozima que es una enzima bactericida.
- Conjuntiva: Lágrimas que tienen acción de lavado y lisozima.
- Gastrointestinal: pH ácido que limita el crecimiento, movimientos peristálticos que dificultan la adhesión, flora intestinal que evita el asentamiento.
- Genitourinaria: Espermina que es una enzima bactericida del semen, flora vaginal que evita el asentamiento, y orina que limpia y arrastra.
FAGOCITOSIS Es la capacidad de algunas células de los seres vivos superiores para buscar, localizar, identificar, englobar y digerir todo tipo de sustancias extrañas o agente microbianos con el fin de digerirlos o destruirlos.
Estas células se clasifican según su localización: - Fagocitos circulantes: Que según su tamaño son:  Micrófagos o granulocitos: Neutrófilos, eosinófilos (presentes en reacciones alérgicas y algunas parasitosis) y basófilos.
 Macrófagos o agranulocitos: Linfocitos T y B, y monocitos sanguíneos, que en los tejidos se convertirán en macrófagos propiamente dichos.
- Fagocitos tisulares o fijos: Son fagocitos, normalmente macrófagos, propios de cada tejido, como:  Células de Kuppfer del hígado.
 Células estrelladas de ganglios linfáticos.
 Células del revestimiento de los senos linfáticos y médula ósea.
 Células de la microglía.
 Histiocitos.
 Macrófagos alveolares del pulmón.
 Células endoteliales de vasos linfáticos.
 Células de Langerhans de la piel (CPA).
123 MACRÓFAGOS Se diferencian desde los monocitos sanguíneos, que migran a los tejidos, como el conectivo, o a los vasos sanguíneos del hígado o del bazo. Estas células tienen receptores en su superficie para: - Moléculas de los MO.
- Proteínas del complemento, como la C3b.
- Fracción Fc de las inmunoglobulinas o Ac.
ETAPAS DE LA FAGOCITOSIS Para llevar a cabo la fagocitosis, primero se produce un incremento del ritmo metabólico del fagocito para una posterior identificación de la sustancia extraña a ingerir, mediante: - MO: Estructuras químicas o anatómicas del propio MO.
- Opsoninas: Sustancias químicas que se unen al agente extraño para favorecer el reconocimiento por el fagocito. Son los Ac y la proteína C3b del C.
- Properdina: Sistema proteico que puede unirse al agente extraño.
- Proteína C: Proteína natural de los seres vivos.
Después se producen una serie de etapas para llevar a cabo la fagocitosis: 1. Quimiotaxis: El fagocito es atraído hacia la partícula extraña de forma orientada, por acción de sustancias quimiotácticas liberadas en la zona.
2. Adherencia: El fagocito debe unirse firmemente al agente extraño. El agente debe estar opsonizado, ya que tanto el macrófago como el agente tienen carga negativa. Las opsoninas tienen carga positiva, y la fuerza de unión del fagocito será mayor cuantas más opsoninas se hayan unido al agente, como Ac y C3b a la vez.
3. Ingestión: El fagocito emite pseudópodos, mediante el sistema actina-miosina contráctil, que engloban al MO en el fagosoma.
4. Digestión: Los gránulos del citoplasma y los lisosomas descargan su contenido en el fagosoma fusionándose con él. Así, someten a la partícula ingerida a gran cantidad de mecanismos destructivos, habiendo principalmente dos tipos:  O2-independientes: Son mecanismos que debilitan a la bacteria para que, posteriormente, las enzimas hidrolíticas la destruyan y se eliminen los productos de degradación.
 Proteínas catiónicas de los gránulos que aumentan el pH y lesionan la membrana bacteriana.
 Sustancias que modifican el pH.
 Lisozima que ataca el mucopéptido de la pared bacteriana.
 Lactoferrina que elimina el Fe de la bacteria.
 O2-dependientes: Se produce un aumento de la actividad del ciclo de las hexosas, activando la enzima NADPH oxidasa y liberando electrones. Un electrón se une al oxígeno para formar un anión superóxido (O2–). Con la enzima superóxido dismutasa se genera un segundo electrón, que reacciona con un protón formando peróxido de hidrógeno o agua oxigenada (H2O2). Este compuesto se une al Cl– o al O2–, formando compuestos bactericidas muy potentes. La combinación de estos compuestos, junto con el peróxido y los iones constituye un potente sistema halogenante, capaz de destruir tanto bacterias como virus.
No obstante, hay algunos virus y bacterias que son capaces de infectar fagocitos, viviendo y multiplicándose en su interior sin ser digeridos y no pudiendo ser eliminados fácilmente.
124 Bloque VII: Inmunología General Tema 40- Inmunidad Innata INFLAMACIÓN Es un mecanismo inmunitario, no específico, aunque puede serlo, que induce cualquier tipo de MO, y que tiene como objetivo retener al MO en un lugar para poder eliminarlo y regenerar las alteraciones producidas tras el ataque formando una cicatriz de tejido conjuntivo.
Los 5 síntomas de la inflamación son: - Calor. Por la hipertermia local producida por la sangre caliente.
- Rubor. Por la vasodilatación e incremento de la permeabilidad capilar.
- Dolor. Por el edema producido.
- Tumefacción. Por la extravasación del plasma.
- Falta de función.
La inflamación se produce por dos tipos de fenómenos: Fenómenos Alterativos Son causados por agentes flogógenos o noxas (que producen daño en el tejido). Estos agentes pueden ser:  Físicos: Calor o quemadura, radiación, traumatismo.
 Químicos: Gases irritantes.
 Biológicos: Microorganismo y reacciones alérgicas.
El tejido afectado sufre alteraciones como: - Liberación de histamina, prostaglandinas (causantes del dolor) y otros factores liberados de los gránulos de las células cebadas o mastocitos, que son mediadores de la inflamación (aminas, leucotrienos…).
- Aumento de la glucolisis a nivel local.
- Aumento de la acidez por un descenso del pH local.
Como consecuencia se produce un catabolismo de la matriz extracelular que forma los tejidos y la alteración hidrodinámica o hemodinámica del sistema vascular que irriga la zona afectada.
Fenómenos Vasculares En los vasos y capilares de la zona afectada se producen: - Vasodilatación, para que lleguen los elementos clave para luchar y produce el color o rubor.
- Incremento de la permeabilidad vascular para que las células salgan de los vasos.
- Quimiotaxis de neutrófilos al foco de agresión.
- Dolor.
- Hiperemia o rubor e incremento de la permeabilidad capilar.
- Hipertermia local al llegar más sangre a la zona, produciendo el calor.
- Extravasación del plasma que produce la tumefacción, con AC, proteínas opsonizantes y properdina.
- Marginación leucocitaria, mediante circulación lenta y diapédesis leucocitaria. En condiciones normales, las células circulan por el centro del vaso, pero en éstasis se van hacia la periferia. Esta migración se produce en 3 fases:  Rodamiento: La agresión produce una activación endotelial liberando Factor de Necrosis Tumoral (TNFa) e interleucinas (IL-1), que activan las selectinas del endotelio vascular. Por otro lado también produce una activación leucocitaria liberando más TNFa y Factor de Agregación Plaquetaria (PAF), que activan los receptores del neutrófilo para las selectinas. El neutrófilo se une a las selectinas y va rodando por el endotelio hasta llegar a una unión entre células.
 Adhesión: El neutrófilo se une a la integrinas del endotelio para deslizarse entre la unión celular y salir del plasma.
 Migración o Diapédesis: En la zona de la agresión se liberan sustancias quimiotácticas que atraen al neutrófilo y, al llegar, se activa para luchar.
ELEMENTOS DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA - Células del tejido conjuntivo: Mastocitos, fibroblastos y macrófagos.
- Vasos sanguíneos: Endotelio, membrana basal, músculo liso, neutrófilos, linfocitos, plaquetas, monocitos, factores de coagulación, basófilos y eosinófilos.
- Matriz de tejido conjuntivo: Fibras elásticas, fibras de colágeno y proteoglicanos.
125 EFECTOS DE LA INFLAMACIÓN - Incremento del diámetro vascular, lo que provoca un aumento del flujo sanguíneo, calor y enrojecimiento de - - - - la zona o rubor.
Aumento de la permeabilidad vascular por la relajación de las células endoteliales, lo que origina una acumulación local de fluido y por lo tanto hinchazón o edema (tumefacción) y dolor, así como un aumento de la concentración de proteínas sanguíneas como las inmunoglobulinas y el complemento.
Inducción de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, lo que facilita la unión de fagocitos y linfocitos y su posterior extravasación desde la sangre a los tejidos a través de las paredes de los capilares sanguíneos, reclutándose un gran número de células circulantes en el lugar de la inflamación.
El TNFa e IL-1 liberadas por la activación endotelial producen hipertrofia de las vénulas.
Coagulación de la sangre, taponamiento de los capilares, con el fin de evitar que la infección entre en la corriente sanguínea y se disemine. También se facilita así que el patógeno se dirija por vía linfática hacia los ganglios linfáticos regionales, donde se encuentran los elementos de la respuesta inmune. Si el patógeno sale a circulación sistémica, puede producirse un Shock séptico por la coagulación intravascular generalizada, hemorragias internas y fallo orgánico múltiple.
Quimiotaxis, ya que, además de los macrófagos, otras células responden secretando citoquinas al detectar un foco infeccioso o un daño tisular, actuando como quimioatrayentes de neutrófilos y monocitos al lugar de la infección.
FUNCIONALIDAD DE LA INFLAMACIÓN - Localización y aislamiento del agente invasor. Estos se consiguen por las redes de fibrina que se forman, tras la activación del factor XII de la sangre o Factor de Hagerman, activándose la cascada de coagulación y cascada fibrinolítica.
- Dilución de catabolitos tóxicos procedentes de los MO y de los líquidos orgánicos, lo cual se consigue a través de los líquidos extravasados.
- Fagocitosis “in situ” del agente invasor.
RELACIÓN FAGOCITOSIS – INFLAMACIÓN Si los patógenos atraviesan los epitelios y llegan al tejido conectivo subepitelial, son digeridos por los macrófagos, que se unen a los receptores de los MO. Estos patógenos serán más fácilmente fagocitados si están unidos a opsoninas, como el C3b y Ac, ya que la fagocitosis espontánea es imposible.
El macrófago tiene como fin destruir al patógeno, pero si no lo consigue, se crea un foco infeccioso que produce: - Producción de citoquinas, que inducen inflamación local y efectos sistémicos, llamados colectivamente como Respuesta de Fase Aguda, ya que ocurre rápidamente tras ciertas infecciones y después vuelven a la normalidad. Esta parte de la respuesta inmune tiene como objetivo destruir al patógeno y ocurre en poco tiempo.
- Procesamiento y presentación de antígenos, mediante coestimulación y activación de linfocitos CD4+, lo que inicia la respuesta adaptativa, que conlleva más tiempo de infección y trata de aprender para una segunda infección.
Los efectos de Fase Aguda persiguen aumentar el número de células y moléculas de la zona infectada para garantizar su curación. A parte de los macrófagos, hay otras células que pueden desgranularse al reconocer al patógeno, como los mastocitos, que liberan citoquinas e histamina. Éstos son más rápidos que los macrófagos en inducir la inflamación y atraen a los linfocitos y monocitos al lugar, mientras que los macrófagos atraen a eosinófilos y neutrófilos.
En general: - Mastocitos atraen linfocitos y monocitos, que serán macrófagos. Efectúan una respuesta en 24 – 48 horas.
- Macrófagos atraen neutrófilos, que efectúan la respuesta rápida en 6 – 24 horas, y eosinófilos.
De todas formas, según cual sea el atacante, estimulará más unas células u otras. Por ejemplo, en infecciones víricas se estimulan más los linfocitos, y en reacciones de hipersensibilidad, los eosinófilos.
126 Bloque VII: Inmunología General Tema 40- Inmunidad Innata INTERFERÓN Es una glucoproteína elaborada por células de un tejido, al ser infectado por un primer virus, que inhibe la multiplicación de un segundo virus que llegue a las mencionadas células más tarde. Su actividad inmune es más específica que la inflamación, siendo específico de especie e inducido por: - Virus RNA bc, y algunos otros virus.
- Endotoxinas bacterianas.
- Bacterias intracelulares, como Anaplasma y Brucella.
- Sustancias químicas, como polímeros.
- Estímulos antigénicos y mitogénicos.
Existen varios tipos de interferones: - α: Elaborados por leucocitos.
- β: Elaborados por fibroblastos.
- γ: Elaborados por macrófagos, LT y LB.
FUNCIONALIDAD DEL INTERFERÓN - Inhibición de la replicación vírica, por inhibir la síntesis de ácidos nucleicos o proteínas víricas.
- Enlentecimiento del crecimiento celular, siendo actividad antitumoral.
- Regulación de la respuesta inmunitaria, a través de:  Incremento de la fagocitosis.
 Incremento de la actividad de las células NK, para eliminar patógenos intracelulares.
 Aumento de la expresión de antígenos de histocompatibilidad, con la capacidad de presentación de Ag de células recién infectadas a los linfocitos citotóxicos (LTc).
Al inicio de la infección aparece el interferón, activando las células NK, que actúan un tiempo después, controlando la infección hasta que se produce una respuesta adaptativa mediada por los LTc, al cabo de una semana.
127 128 Bloque VII: Inmunología General Tema 41- Inmunidad Adquirida T. 41 INMUNIDAD ADQUIRIDA La inmunidad adquirida o adaptativa es: - Específica: Un antígeno particular induce específicamente la producción de anticuerpos que pueden unirse a él.
- Necesita contacto previo de la sustancia extraña con el organismo reaccionante.
- Periodo de latencia o aprendizaje: Es el tiempo que tarda en reconocer como extrañas las estructuras de la sustancia.
- Capacidad de recuerdo o memoria.
Las características de la respuesta inmune adaptativa son: - Especificidad: Agentes extraños distintos estimulan respuestas específicas distintas.
- Diversidad: Respuesta a una gran variedad de antígenos extraños.
- Memoria: Exposiciones repetidas al mismo agente extraño produce respuestas inmunitarias aumentadas, más rápidas y más eficaces.
- Especialización: Se generan respuestas óptimas frente a diferentes tipos de agentes extraños.
- Autolimitación: Permite al sistema inmunitario disminuir de intensidad frente a un antígeno conforme éste va siendo eliminado.
- Ausencia de autorreactividad: Permite al sistema inmunitario a no reaccionar frente a sustancias antigénicas propias.
ANTÍGENOS Son las sustancias extrañas del organismo que son las responsables de la inmunidad adquirida. Cabe destacar la diferencia entre: Inmunógeno: Toda sustancia capaz de inducir una respuesta inmune, específica, humoral, celular o tolerante.
- Antígeno: Sustancia capaz de reaccionar específicamente con los productos de la respuesta inmune, los - anticuerpos de la respuesta humoral.
- Hapteno: Generalmente, un antígeno y un inmunógeno son lo mismo, pero a veces un antígeno es un inmunógeno incompleto por carecer de la propiedad de inducir una respuesta inmune. Un hapteno es una molécula de pequeño tamaño, capacitada para reaccionar específicamente con los productos de la respuesta inmune, que no es inmunógena por sí misma, pero que lo será si se une a una molécula portadora, generalmente una proteína.
- Tolerógeno: Sustancia que normalmente es inmunógena pero que en determinadas circunstancias produce inmunotolerancia. Es una sustancia que, después de haber tenido contacto con el huésped, induce a una tolerancia inmunológica o anergia. Por ejemplo, las proteínas por vía oral producen una tolerancia inmunológica.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTÍGENOS 1. Por origen:  Heterófilos o ubicuitarios: Comunes a diferentes seres vivos.
 Heteroantígenos, xenoantígenos o antígenos heterólogos: Antígenos que aparecen en una especie animal procedente de otra.
 Isoantígenos, aloantígenos o antígenos isólogos: Procedentes de un individuo de la misma especie, pero genéticamente distintos.
 Autoantígenos o antígenos autólogos: Son antígenos procedentes de un mismo individuo, que pueden causar fenómenos de autoinmunidad. Por ejemplo, sustancias antigénicas localizadas en lugares carentes de respuesta inmune, cuando por alguna causa salen de su ubicación y pasan al torrente circulatorio, induciendo una respuesta por parte del individuo.
2. Por su naturaleza forme:  No celulares: Proteínas plasmáticas, hormonas, enzimas.
 Celulares: Formando parte de bacterias, protozoos, virus, hongos u otro tipo de células.
129 3. Por su acción:  Fuertes: Con escasa cantidad y dosis se obtiene una elevada respuesta inmune.
 Débiles: Se precisa gran cantidad y varias dosis para obtener una respuesta inmune.
 Ocultos: Habitualmente no se manifiestan y cuando lo hacen suelen provocar fenómenos de autoinmunidad.
MOLÉCULA ANTIGÉNICA Las características de una molécula antigénica son: - Inmunogenicidad: Propiedad de una molécula para inducir una respuesta inmune contra ella.
- Especificidad: Propiedad por la que una sustancia o antígeno reacciona específicamente con los productos de la respuesta inmune, especialmente los anticuerpos.
INMUNOGENICIDAD La inmunogenicidad se fundamenta en: - Calidad de extraño, que se aprende en la vida fetal.
- Peso molecular elevado.
- Penetración por vía parenteral, principalmente.
- Naturaleza química, proteínas puras o combinadas.
- Dificultad para ser degradada. Si es fácil no estimula las células sensibles.
FACTORES QUE INFLUYEN - Cantidad de antígeno: Teniendo desde tolerancia a bloqueo de la respuesta inmune.
- El propio ser reaccionante: Según la especie animal se produce una respuesta inmune distinta. En los distintos animales hay diferentes anticuerpos frente al mismo antígeno. La selección de los determinantes antigénicos por parte del sistema inmune está controlada por los genes de la respuesta inmune.
- Presencia de adyuvantes: Los adyuvantes son sustancias que, adicionadas a un inmunógeno, incrementan la respuesta inmune del individuo de una manera inespecífica. Sus características son:  No modifica la molécula del inmunógeno.
 Limita la difusión, metabolismo y eliminación del antígeno, con acción de depósito.
 Causa acción inflamatoria local, con macrófagos, linfocitos y plasmocitos, estimulando la fagocitosis.
Los tipos de adyuvantes son:  Minerales: Hidróxido de aluminio, fosfato cálcico.
 Oleosos: Antígeno incompleto de Freud.
 Biológicos: Endotoxinas, extractos bacterianos.
EPÍTOPOS También se llaman lugares, sitios o determinantes antigénicos. Es el lugar de una molécula antigénica que estimula una respuesta inmune y se fija a un anticuerpo. Son, por tanto, los grupos químicos responsables de inducir una respuesta inmune.
Pueden ser lineales, si los grupos reaccionantes están seguidos en la estructura de la molécula, o discontinuos, si están separados físicamente en la molécula.
VALENCIA Es el número de epítopos que tiene una molécula antigénica. Se diferencian: - Valencia total: Número de epítopos que posee en realidad.
- Valencia funcional: Número de epítopos que exhibe al organismo.
El número de epítopos está en relación con el tamaño molecular. Hay aproximadamente un epítopo cada 5.000 daltons, por lo cual, teniendo en cuenta que un inmunógeno tiene como mínimo 10.000 daltons de peso molecular, poseerá como mínimo 2 epítopos.
El hapteno se considera un determinante antigénico aislado, pero el epítopo induce y reacciona con el anticuerpo y el hapteno solo reacciona con el anticuerpo.
130 Bloque VII: Inmunología General Tema 41- Inmunidad Adquirida ESPECIFICIDAD Viene determinada por los diferentes epítopos que reaccionan específicamente con los anticuerpos homólogos.
La unión antígeno – anticuerpo es específica.
Existe la reacción cruzada, ya que existen antígenos con epítopos comunes, por lo que los anticuerpos elaborados frente a ellos podrán reaccionar con antígenos diferentes.
Cada uno de los antígenos naturales está formado por un verdadero mosaico de lugares antigénicos, teniendo diferentes grados de especificidad: - Especificidad relacionada con la especie.
- Especificidad relacionada con el órgano.
- Especificidad relacionada con el individuo.
- Especificidad propia del antígeno.
ONTOGENIA Es la formación de los antígenos en el individuo. El conjunto de antígenos que posee un individuo en células y tejidos, así como su cantidad, experimenta una seria de variaciones desde el periodo embrionario hasta la vejez.
Los antígenos específicos de órganos aparecen en el ser humano antes del 5º mes de gestación, alcanzando su máximo a los 10 años de edad.
FILOGENIA Estudia la evolución de los antígenos a través de sucesivas generaciones dentro de una misma especie.
Las semejanzas antigénicas entre especies y entre individuos de la misma especie son más frecuentes en relación a aquellos antígenos que tienen funciones especializadas o que caracterizan a tejidos u órganos similares.
DESTINO Los antígenos pueden penetrar por diferentes vías, de un modo natural, o ser introducidos artificialmente: - Vías naturales: Respiratoria, digestiva, piel y mucosas, y transplacentaria.
- Vías artificiales: Inyección o cirugía.
Los antígenos que han penetrado alcanzan los tejidos, donde se produce una respuesta inmune innata, con inflamación y fagocitosis. Si superan esta barrera, alcanzan los vasos linfáticos, siendo el primer filtro, y llegan a los ganglios linfáticos regionales, alcanzando posteriormente la circulación general.
Una vez alcanzada la circulación general, pueden sufrir tres pasos: - Distribución y equilibrio: El material extraño queda en el espacio intra y extra vascular.
- Catabolismo: Desintegración y digestión del material.
- Eliminación inmune: Por las células del sistema inmune, la fagocitosis y los anticuerpos.
131 132 Bloque VII: Inmunología General Tema 42- Complejo Mayor de Histocompatibilidad T. 42 COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Un sistema ideal de respuesta defensiva debe de ser capaz de aprender de la experiencia y desarrollar procedimientos más eficientes para combatir infecciones posteriores. Esta respuesta adaptativa es función del sistema inmune.
Durante una reacción inmunitaria, algunas partes del agente invasor se procesan y se presentan a células inmunitarias sensibles a los antígenos.
La presentación antigénica consiste en la rotura de los antígenos extraños en fragmentos que se sitúan en lugares de unión sobre receptores especializados de la superficie celular. El sistema inmunitario responderá solo a aquellos antígenos que se presenten en forma correcta.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Para que se induzca una reacción inmunitaria, la transformación del antígeno requiere tanto la transformación de sus moléculas en el interior celular como la unión de estos fragmentos con una molécula correcta presentadora de antígenos.
Estas moléculas presentadoras de antígenos se denominan Moléculas de Histocompatibilidad, que son glucoproteínas receptoras codificadas por genes del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Se pueden considerar como un aglomerado organizado de genes que regulan la transformación y presentación de los antígenos.
Cada CMH contiene 3 tipos de genes: - Genes de clase I: Codifican moléculas de CMH que se hallan en la superficie de la mayor parte de las células nucleadas y en eritrocitos de algunas especies. Estos genes se pueden dividir en:  Genes de clase Ia: De gran polimorfismo.
 Genes de clase Ib: Con escaso polimorfismo.
- Genes de clase II: Codifican moléculas de CMH que se encuentran primordialmente en la superficie de las CPA.
- Genes de clase III: Codifican proteínas diferentes con una amplia variedad de funciones, muchas de las cuales no están directamente ligadas a la presentación de antígenos. Algunos de estos genes codifican para proteínas del complemento.
Cada CMH contiene probablemente, los tres tipos de genes. Las moléculas de las clases I y II son receptores que se unen a fragmentos de antígeno y los presentan a los linfocitos.
El nombre genérico que se les da a las proteínas producidas en el CMH varía dependiendo de la especie: HLA (humano), OLA (ovino), BLA (bovino), CLA (caprino), DLA (canino), SLA (suidos), ELA (equino), FLA (felino).
CMH CLASE I CMH CLASE Ia Constan de dos cadenas polipeptídicas: - Cadena alfa (α): Cadena glicoxilada de 45 KD, que se enlaza de manera no covalente con la cadena β2m. Se inserta en la doble capa lipídica de la superficie celular. Esta cadena presenta:  Tres dominios globulares extracelulares: α-1, α-2 y α-3. Cada uno con una longitud de unos 100 aminoácidos. El domino α-3 está íntimamente asociado con el péptido β2m.
 Dominio transmembrana.
 Dominio citoplasmático.
- Cadena beta-2 microglobulina (β2m): Cadena mucho más pequeña y no glicoxilada, de 12 KD. Es un péptido globular, estabilizado por un puente disulfuro intracadena, con un solo domino extracelular.
El lugar de unión antigénico de estas moléculas está formado por los dominios α-1 y α-2, los cuales se aproximan entre sí para formar un surco de extremo abierto, donde se une a los péptidos antigénicos, que provienen de la transformación antigénica.
133 Estas moléculas tienen un gran polimorfismo, es decir, sus secuencias de aminoácidos son muy variables, concentrándose estas variaciones en tres o cuatro pequeñas regiones hipervariables dentro de los dominios α-1 y α-2. Por lo general, solo se encuentran dos o tres aminoácidos diferentes en cada posición, y en el resto de la molécula se conservan en gran parte y presenta pocas variaciones en la secuencia.
Las regiones variables de las moléculas de clase Ia se encuentran casi exclusivamente en las paredes del surco y determinan su forma, la cual determina que péptidos antigénicos pueden unirse y por lo tanto, determina la capacidad de un individuo para responder a un epítopo específico.
En la región monomórfica se encuentra el lugar de anclaje al receptor CD8.
CMH CLASE Ib Existen genes del CMH que codifican para moléculas de clase Ib no polimórficas.
Su forma es similar a las de clase Ia, con una cadena α y una cadena β 2m. Algunas moléculas de clase Ib presentan antígenos lipídicos, no peptídicos.
CMH CLASE II Son glucoproteínas con dos cadenas polipeptídicas enlazadas de manera no covalente llamadas alfa (α), de 31 – 34 KD, y beta (β), de 25 – 29 KD.
Cada cadena consta de dos dominios globulares extracelulares (α-1, α-2, β-1, β-2), un péptido de unión, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático.
Presentan un surco de unión al antígeno entre los dominios α-1 y β-1, similar al de la clase I. Su polimorfismo proviene de las variaciones en la secuencia de aminoácidos de las cadenas α.
En la región monomórfica se encuentra el lugar de anclaje al receptor CD4.
FUNCIONES Las moléculas de histocompatibilidad están diseñadas para delatar la presencia de patógenos que pueden ocultarse de la fagocitosis, los anticuerpos o el complemento. Son esenciales por lo tanto en el reconocimiento inmunitario.
Los antígenos o moléculas de clase II regulan la respuesta inmune, pues regulan las interacciones entre LB, LT y CPA.
La mayoría de las células infectadas por virus exhiben antígenos víricos en su superficie celular. Los antígenos de histocompatibilidad de clase I se manifiestan en células infectadas por virus, siendo reconocidos por las células T citotóxicas, las cuales sensibilizan y destruyen a estas células infectadas.
Los antígenos o moléculas de histocompatibilidad intervienen en los fenómenos de rechazo a los trasplantes.
ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD O TRASPLANTE Las moléculas de histocompatibilidad se comportan a su vez como antígenos extraños en un individuo diferente.
Se definen como aquellas moléculas que se exhiben en las células y que, no siendo reconocidas como propias en los trasplantes, inducen una respuesta inmune negativa por el receptor, produciendo un rechazo.
El estudio de los antígenos de histocompatibilidad permite encontrar el porcentaje de identidad entre donantes y receptores de órganos, con la posibilidad de realizar trasplantes entre ellos.
Los antígenos de histocompatibilidad se localizan en su mayoría sobre la membrana plasmática de las células eucariotas, ya que están involucradas en el reconocimiento célula – célula.
134 Bloque VII: Inmunología General Tema 42- Complejo Mayor de Histocompatibilidad GRUPOS SANGUÍNEOS Los eritrocitos presentan antígenos o moléculas de histocompatibilidad, pero no participan en el proceso de presentación antigénica.
Estos antígenos son glucoproteínas o glucolípidos de membrana y se llaman antígenos de grupo sanguíneo.
Existen muchos de estos antígenos diferentes, que varían en estructura y antigenicidad.
Algunos antígenos de grupo sanguíneo son moléculas solubles que se encuentran libres en el suero, la saliva y otros líquidos corporales y se adsorben de manera pasiva sobre la superficie de los eritrocitos.
Los animales son capaces de sintetizar anticuerpos frente a antígenos de grupos extraños, aunque nunca hayan sido expuestos a eritrocitos ajenos.
Estos anticuerpos no derivan de un contacto previo con eritrocitos ajenos, sino que son el resultado de la exposición a epítopos similares o idénticos (antígenos Heterófilos) presentes en la naturaleza.
En la transfusión sanguínea de un individuo a otro, si los eritrocitos del donante son idénticos a los del receptor, no se produce reacción inmunitaria, pero si el receptor tiene anticuerpos naturales contra los antígenos eritrocitarios del donante, estos son atacados inmediatamente.
Los anticuerpos naturales suelen ser del tipo IgM, que al combinarse con antígenos eritrocitarios exógenos pueden producir aglutinación o hemólisis o inducir opsonización y fagocitosis de las células transfundidas.
En ausencia de anticuerpos naturales, los eritrocitos extraños estimulan la respuesta inmunitaria en el receptor, y en una segunda transfusión con células extrañas idénticas produce su destrucción inmediata.
135 136 Bloque VII: Inmunología General Tema 43- Células Inmunocompetentes T. 43 CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES El sistema inmune de los animales inferiores está compuesto por mecanismos defensivos primitivos, como son las proteínas de baja especificidad y los fagocitos.
El sistema inmune de los vertebrados está compuesto por órganos y diferentes tipos de células que han evolucionado para reconocer de modo exacto y específico a los antígenos no propios presentes sobre los microorganismos y así poder eliminarlos. Todas las células del sistema inmune proceden de las células primordiales pluripotenciales, a través de dos líneas principales de diferenciación: - Línea Mieloide: Fagocitos y otras células.
- Línea Linfoide: Linfocitos.
Cél. Primitiva hematopoyética, Cél. Precursora primitiva, Cél. Primordial hematopoyética Línea Mieloide Línea Linfoide Cél. de 2ª población Monocitos y macrófagos Linfocitos T Cél. NK Linfocitos B Cél. K Granulocitos polimorfonucleares Neutrófilos Eosinófilos Basófilos (mastocitos) Plaquetas SERIE MIELOIDE Son células típicamente fagocitarias que intervienen en la Inmunidad Natural.
MONOCITOS Y MACRÓFAGOS Los monocitos son células de larga vida, meses o años, localizadas en la sangre, donde permanecen unas 24 horas.
Están formadas por los promonocitos de la médula ósea, que migran a diversos tejidos convirtiéndose en macrófagos.
Médula (promonocitos)  Sangre (monocitos)  Órgano o tejido (macrófagos) Los macrófagos fagocíticos de los tejidos forman una red, el Sistema Reticuloendotelial, que se encuentran repartidos en muchos órganos, adoptando diferentes nombres: - Células de Kuppfer, en el hígado.
- Células del mesangio, en los glomérulos.
- Células de la microglía, en el cerebro.
- Células de Langerhans, en la epidermis.
- Macrófagos alveolares, de los pulmones.
- Macrófagos de serosas, ganglios y bazo.
Las características de estas células relacionadas con la inmunidad son: - No son terminales.
- Con capacidad de aprendizaje.
- Capaces de fusionarse y segmentarse.
- Incrementan sus funciones al ser estimuladas por sustancias liberadas por los linfocitos, las linfocinas.
- Producen componentes del complemento, prostaglandinas, interferones o interleucinas.
- Pueden poseer receptores en la membrana citoplasmática para la fracción Fc de las inmunoglobulinas, para citocinas y para las fracciones del complemento, como la C3b.
- Con actividad fagocitaria.
- Intervienen en procesos de Hipersensibilidad retardada.
- Son células presentadoras de antígeno (CPA).
137 GRANULOCITOS POLIMORFONUCLEARES Estas células son los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, con una serie de características comunes: - Se producen en la médula ósea.
- De corta vida, 2 -3 días.
- De localización intra o extravascular.
- Con núcleo multilobulado y muchos gránulos.
- Capaces de adherirse y penetrar en la línea de células endoteliales de los vasos.
- Importante papel en la inflamación aguda.
- En algunos casos, su principal función es la de fagocitosis.
NEUTRÓFILOS Son células terminales y representan más del 90% de los granulocitos circulantes. Contienen dos tipos de gránulos: - Principales o primarios: Son lisosomas con hidrolasas ácidas, mieloperoxidasas y lisozima.
- Secundarios o específicos: Con lisozima y lactoferrina.
Se liberan de la médula ósea por acción del C3e, una subfracción de la C3b, y generalmente fagocitan complejos Ag-Ac-C. No transfieren información inmunológica a los linfocitos, y tienen receptores para las Fc de las inmunoglobulinas y las C3 y C5 del complemento.
EOSINÓFILOS Representan el 2 – 5 % de los leucocitos y son capaces de fagocitar, aunque su principal función no es esa, por lo que tienen poca actividad fagocitaria y es sobre complejos Ag-Ac.
Intervienen al final del proceso inflamatorio y pueden ser activados por estímulos para liberar sus gránulos. Esta desgranulación comporta la fusión de los gránulos intracelulares con la membrana plasmática, siendo el contenido liberado hacia el exterior de las células.
Tienen un papel especializado en la inmunidad contra los helmintos, y son atraídos por sustancias liberadas por linfocitos T, mastocitos y basófilos. Estas células amortiguan la respuesta inflamatoria y reducen la migración de otros granulocitos.
BASÓFILOS Se encuentran en muy baja proporción e intervienen en los primeros momentos de la inflamación.
Contienen gránulos con heparina, con una sustancia reactiva lenta de la anafilaxia y un factor quimiotáctico eosinófilo de la anafilaxia, que son liberados al iniciarse la desgranulación, debido a un estímulo, que suele ser un alérgeno, que se entrecruza con las moléculas de IgE específicas, unidas a la superficie del basófilo por medio de receptores para las Fc de las inmunoglobulinas.
Estas células intervienen en la alergia y en la inmunidad contra parásitos. Son mediadores primarios de la inflamación, liberando histamina y prostaglandinas. También producen un factor activador de plaquetas, el PAF, y un factor quimiotáctico de eosinófilos.
MASTOCITOS Se denominan también células cebadas de Erhlich y no se distinguen de los basófilos en cuanto a sus propiedades, no estando del todo clara su relación con ellos. Podrían considerarse como basófilos fijos, localizándose en mucosas y tejido conjuntivo.
Se desgranulan tras ser estimuladas por un alérgeno, con liberación de histamina.
Intervienen en la alergia con un efecto negativo para el organismo y en la defensa frente a parásitos, con efecto beneficioso.
Liberan sustancias como histamina, prostaglandinas y factor activador de plaquetas.
PLAQUETAS Intervienen en los procesos de coagulación sanguínea y participan en la respuesta inmune, principalmente en la inflamación. Proceden de los grandes megacariocitos de la médula ósea y poseen antígenos de histocompatibilidad clase I y receptores para las IgE e IgG.
Cuando se produce una lesión en el endotelio de un vaso sanguíneo, las plaquetas se adhieren a su superficie y liberan sustancias que aumentan la permeabilidad de los vasos lesionados, así como factores responsables de la activación de los componentes del complemento, para atraer a los leucocitos.
138 Bloque VII: Inmunología General Tema 43- Células Inmunocompetentes SERIE LINFOIDE Son células que constituyen el sistema linfoplasmocitario, con los linfocitos T y B, que son las células centrales de la respuesta inmune específica y están encargadas del reconocimiento de antígenos extraños y de establecer la respuesta inmunitaria.
Pese a su aspecto, están formados por una mezcla de poblaciones celulares, cada una de las cuales tiene propiedades y funciones diferentes. Se reconocen estas poblaciones por las proteínas características de su superficie, los marcadores.
Se producen en los órganos linfoides primarios (timo y médula ósea adulta) a una tasa elevada, de unos 10 9 al día, emigrando a los órganos y tejidos linfoides secundarios, como el bazo, nódulos linfáticos y tejido linfoide no encapsulado.
Muchas células linfoides tienen una larga vida, persistiendo como células de memoria durante varios años.
LINFOCITOS T Se transforman en el timo y, mediante estímulos hormonales, migran a la médula ósea para su diferenciación.
Poseen proteínas de membrana diferentes a los linfocitos B. Algunas de estas glucoproteínas de membrana son receptores para antígenos, preparando a estos linfocitos para una única especificidad de unión con el antígeno.
En la actualidad se conocen más de 130 moléculas de este tipo. Cada una lleva una denominación CD (Cluster of differentiation) seguida de un número (CD4, CD8, CD16…).
TCR Es el receptor para antígeno de los linfocitos T, llamado T cell receptor (TCR). Es su receptor más importante, y solo se expresa en la superficie de estos linfocitos.
Cada LT tiene unos 30.000 TCR idénticos en su superficie, y cada LT solo podrá unirse a un péptido antigénico específico.
Existen dos tipos de TCR, dependiendo del tipo de cadena que utilizan, existiendo por tanto dos tipos de LT ateniéndonos a su TCR: - TCR-1: Cadenas α y β, son linfocitos Tα, β.
- TCR-2: Cadenas γ y δ, son linfocitos Tγ, δ.
Los cuatro tipos de cadenas peptídicas son similares en estructura, aunque su peso molecular es diferente.
Cada cadena del TCR contiene 4 dominios: - Dominio variable o V entre los diferentes linfocitos.
- Dominio constante o C.
- Dominio transmembrana, con aminoácidos hidrófobos.
- Dominio citoplasmático.
Ambas cadenas están unidas por un puente disulfuro en sus dominios terminales constantes para formar un heterodímero estable.
Los dominios V de cada una de las cadenas forman un surco que puede unirse a péptidos antigénicos. La forma de este surco variará entre diferentes dímeros de TCR, debido a la variabilidad de la secuencia de aminoácidos en los dominios V. Además, en cada uno de estos dominios existe una zona donde la secuencia es altamente variable, son las regiones hipervariables o región determinante de complementariedad.
El sitio de unión antigénico del TCR está formado por las regiones hipervariables pareadas que están en el surco de la molécula. El resto del dominio V fuera de esta zona tiene una secuencia más o menos constante llamada región del armazón.
Ambas cadenas están asociadas a un complejo de 5 polipéptidos, el CD3, que es el encargado de transducir la señal al interior de la célula, formando el complejo receptor de las células T, el TCR/CD3. Todas las células T presentan CD3.
139 CD - CD3: La unión Ag-TCR debe de enviar una señal al interior del LT para inducirle a reaccionar. Las cadenas del TCR están siempre ligadas en los LT a un grupo de glucoproteínas llamadas en conjunto CD3, que transfiere la señal desde el TCR hasta el interior del LT. El CD3 consta de cuatro cadenas peptídicas (γ, δ, y 2 ε).
La cadena β del TCR está enlazada a la cadena γ-ε del CD3, y la cadena α del TCR está enlazada con la cadena δ-ε del CD3, aunque ambas están unidas directamente a las cadenas ε.
Existen también proteínas adicionales asociadas al CD3, llamadas zeta y eta.
- CD4 y CD8: Son otras proteínas asociadas al TCR/CD3. La presencia de CD4 o CD8 determina la clase de molécula del CMH que es reconocido por el LT. Ambas moléculas promueven la transmisión de señales.
 CD4: Una sola cadena. Se encuentra en los LTh (T helper o cooperadores), y se une a moléculas del CMH de clase II, en la superficie de una CPA.
El CD4 solo existe en los LT que reconocen al antígeno exógeno transformado, es decir, en LTh. Es un receptor de células T para moléculas CMH de clase II en las CPA, uniéndose a su dominio proximal β 2 del CMH clase II.
 CD8: Es un dímero. Se encuentra solo en los LTc (T citolíticos) y reconocen células infectadas con moléculas de CMH de clase I unidas al antígeno.
El CD8 solo existe en los LT que atacan células normales o alteradas, los LTc. Es un receptor para moléculas CMH clase I, uniéndose a su dominio α 3 de las células diana y es necesario para reconocer el antígeno transformado.
OTROS RECEPTORES - CD45: Función importante en el control de la transducción de señales a través del TCR. Adquiere varias formas de distinto tamaño y los linfocitos T expresan una u otra:  CD45RO: Los linfocitos T CD45RO+ son linfocitos activados a los que se les ha presentado el antígeno.
 CD45RA: Los linfocitos T CD45RA+ son linfocitos vírgenes, a los que nunca se les ha presentado un Ag.
- Moléculas reguladoras de la función linfocitaria:  Receptores de citocinas: CD25, CD118, CD120.
 Receptores de anticuerpos: Se unen a la región Fc de las Ig. Son CD64, CD32 y CD46, y todas se unen a las IgG.
 Receptores del complemento: CD35 y CD21.
 Moléculas de adherencia: Regulan las señales entre células del sistema inmune. Son integrinas (CD18, CD11 y CD29), Selectinas (CD43) y Proteoglicanos (CD44).
COESTIMULADORES Para que las reacciones de los LTh sean óptimas se requiere que dichos LTh y las CPA se unan y se comuniquen entre sí. La unión entre el TCR de los LTh con el CMH II de las CPA debe ser óptima, y para ello intervienen diversos receptores: - CD40L o CD154: Es el ligando o complementario, presente en los LTh, del CD40 de las CPA, LB y macrófagos. Estos dos receptores se unen dando como resultado el envío de señales en ambos sentidos.
La unión o el acercamiento entre TCR/CMH II activa la unión CD40L/CD40. El CD40L del LTh activado, activa a su vez el CD28 en el LTh, y el CD40 del CMH II activado activa también el CD80/86 en la CPA.
La unión CD40L/CD40 también estimula a la CPA para producir citocinas, como IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, MIP-1α y TNF-α, que prolongan la vida de la CPA, activan a los macrófagos y permiten a los LB reaccionar con el antígeno.
- CD28: Es inducido en la superficie de los LT por la interacción CD40/CD40L, y se unirá a la CD80 de macrófagos, LB activados o CPA, o a la CD86 de los LB.
Esta unión CD28/CD80 o CD28/CD86 es completamente necesaria para completar la activación de los LT, y los estimula para expresar CD152, que se expresa solo después de la activación del LT y se une también a un CD80 o CD86, suprimiéndose la activación de los LT.
En ausencia de CD28, los LT no se activan.
140 Bloque VII: Inmunología General Tema 43- Células Inmunocompetentes INTERACCIÓN LT – LB El BCR del linfocito B se une a una Ig anclada a un antígeno.
Éste es procesado por LB y su molécula CMH II interacciona con el TCR del LTh. Esta unión CMH II/TCR sensibiliza al LTh para que se produzca la unión CD40/CD40L, que señaliza al LB para que se active, prolifere y produzca anticuerpos.
A su vez, esa unión, en el LTh hace que se produzca la unión CD80/CD28, que hace que se estimule la producción de IL-4 por parte del LTh y, al unirse al receptor IL-4R del LB colabora con la producción de Ig o anticuerpos.
CITOCINAS La secreción de estas proteínas por las CPA es desencadenada por muchos estímulos diferentes, como la fagocitosis, o por un contacto con los LT a través de la interacción con CD40L o CD154.
La subpoblación LTh2 reacciona a la IL-1, mientras que los LTh1 reaccionan a la IL-12 e IL-18.
INTEGRINAS Además de las estimulaciones mediante CD28, CD80 y CD86, los LT y las CPA se estimulan entre sí eficazmente si son mantenidas en estrecho contacto por moléculas de adhesión celular como las integrinas.
Así, CD2 y CD11a o CD18 del LT se unen a CD58 y CD54 de las CPA, manteniendo a ambas células en contacto mutuo.
TIPOS Se distinguen dos subtipos de LT, dependiendo de su función: - LTc, citolíticos o citotóxicos CD8+: Se unen a moléculas CMH clase I. Interaccionan con células diana infectadas por virus o con células tumorales, y liberan unas proteínas llamadas Perforinas, que las lisan en poco tiempo.
En algunos casos, la lisis celular se produce sin la intervención de perforinas, tras la interacción de cierta molécula de la membrana del linfocito, el CD95L, con una molécula de la célula diana, el CD95, lo que induce una lisis programada de la célula diana, denominada apoptosis. Si intervienen las perforinas, lo que hacen es perforar la célula diana para producir la muerte celular.
- LTh, cooperadores o helper CD4+: Se unen a moléculas de CMH clase II. Interaccionan con los fagocitos mononucleares (CPA), ayudándoles a destruir microorganismos patógenos. Así mismo, interaccionan con los LB o con otros LT, ayudándoles a dividirse, diferenciarse y, en el caso de los LB, también a sintetizar anticuerpos.
Esta cooperación consiste en el envío de señales por parte del LT a la célula con la que coopera, utilizando bien moléculas de su membrana, que interaccionan con otras moléculas de la membrana de la célula con la que cooperan, o bien por moléculas solubles o citocinas, que son sintetizadas por el LT que interaccionan con receptores de la célula con la que cooperan.
Entre los LTh, se aprecian dos subtipos que difieren en las citocinas que pueden sintetizar:  LTh1: Secretan IL-2 e interferón, y cooperan con macrófagos y otros LT.
 LTh2: Secretan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, y cooperan con LB.
- LTs o supresores: No constituyen una población independiente a nivel funcional tanto de LT CD4+ como de LT CD8+. Pueden suprimir las respuestas inmunitarias mediante citotoxicidad directa frente a células presentadoras de antígeno (CPA) o mediante citocinas supresoras.
141 LINFOCITOS B Son células que proceden de la médula ósea, maduran en la Bolsa de Fabricio de las aves o el equivalente en mamíferos, transformándose en células productoras de anticuerpos, ante un estímulo antigénico. Representan el 5 – 15% del reservorio circulante y, morfológicamente, no se diferencian de los LT, teniéndose que recurrir a la identificación por sus marcadores de superficie o CD.
Estas células son capaces de reconocer antígenos solubles y sintetizar anticuerpos específicos, gracias a una estructura de membrana que constituye su BCR. Este BCR es diferente de unos linfocitos a otros, ya que su inmunoglobulina es distinta en cada LB.
BCR Entre las cadenas del BCR, unas son polimórficas y diferentes en cada linfocito, y otras son monomórficas comunes a todos los linfocitos. Las primeras son inmunoglobulinas ligeramente modificadas para que permanezcan ancladas en la membrana, y las segundas son las llamadas CD79α y CD79β, que acompañan a la Ig.
La Ig es el componente implicado en la unión con el antígeno y las proteínas CD79 median la posterior transducción de señales al interior del LB.
El BCR, además de su unión al antígeno y del envío de señales al LB, también es mediador de la fagocitosis del antígeno, ocasionando su proteólisis, transformación y expresión de fragmentos peptídicos en las moléculas CMH II.
Por tanto, el BCR presenta dos funciones: - Reaccionar al antígeno formando anticuerpos.
- Actuar como CPA.
El BCR es un complejo de múltiples proteínas, perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los anticuerpos son simplemente formas de BCR secretados por los LB en los líquidos del organismo y se denominan Ig. Es decir, el BCR es la Ig anclada en la membrana del LB, mientras que el Ac es el BCR suelto.
La especificidad antigénica del BCR es idéntica a la de las Ig que sintetizan y secretan, es decir, todos los Ac secretados por un LB serán de la misma especificidad que su BCR original.
La mayor parte de los LB expresan IgM y, a menudo, IgD simultáneamente una pequeña proporción expresan BCR con otros isotipos. Los linfocitos IgM+ son linfocitos maduros que aún no han sido estimulados por el antígeno que reconocen.
El BCR consta de 4 cadenas polipeptídicas: - 2 cadenas pesadas o H. Constan de 4 – 5 dominios, con el extremo altamente variable llamado dominio V H.
- 2 cadenas ligeras o L. Constan de un dominio constante CL y otro variable VL.
En los 4 dominios variables (2 ligeros y 2 pesados), hay una zona con gran variabilidad, las regiones hipervariables, que determinan la forma del lugar de unión al antígeno. Este lugar se llama paratopo, y determina que epítopos de los antígenos se unen a la Ig.
CÉLULAS PLASMÁTICAS Se originan de linfocitos B estimulados por el antígeno. En las regiones donde existe cooperación entre LB y LT, se identifican gran cantidad de plasmoblastos, que son células intermedias entre linfocitos y células plasmáticas.
Estas células sintetizan y secretan 10.000 moléculas/segundo, siendo de la misma especificidad de unión al antígeno que el BCR original del LB progenitor.
El antígeno se une al BCR del LB, que lo rompe en péptidos en su retículo endoplasmático y los presenta con su CMH II a los LTh. El LB es estimulado y comienza a producir Ig, transformándose en células plasmáticas, que son fábricas de Ac. Estas células al microscopio, se ven llenas de gránulos, que en realidad son gran cantidad de AC, por lo que tienen el citoplasma engordado.
CÉLULAS DE MEMORIA Algunas células B sobreviven para transformarse en células de memoria. Ante la primera infección, la mayoría de los LB se transforman en células plasmáticas para sintetizar anticuerpos, pero los mejores, los que producen las Ig de máxima especificidad, permanecen en la corteza de los ganglios linfáticos, proliferan y forman los centros germinativos con células de memoria.
Esta transformación está regulada genéticamente, por el gen bel-2, que al activarse inhibe la apoptosis de estas células y permite que duren casi toda la vida del animal. Cuando llegue una segunda infección por el antígeno, se activarán y producirán Ac más rápido.
Estas células, por tanto, constituyen una reserva de células sensibles al antígeno que actúan al segundo contacto con el antígeno.
142 Bloque VII: Inmunología General Tema 43- Células Inmunocompetentes LINFOCITOS B1 Son las primeras células B que se generan durante el desarrollo embrionario, siendo el hígado fetal el principal productor. No recirculan entre los tejidos linfáticos secundarios y la sangre, sino que prevalecen en las cavidades peritoneal y pleural, y son capaces de renovarse.
Los linfocitos B1 expresan altos niveles de IgM en la superficie y bajos niveles de IgD.
Su principal función es la producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos bacterianos no proteicos, como polisacáridos y lipopolisacáridos, más conservados que los péptidos. Muchos de estos antígenos se caracterizan por presentar epítopos repetidos que son capaces de inducir un marcado entrecruzamiento con el BCR en la superficie del LB1, lo que conduce a su activación sin necesidad de coestimulación por parte de las células Th2, estableciendo una respuesta inmune muy rápida.
Estos linfocitos B1 son estimulados en la vida temprana por estos antígenos, y ya forman anticuerpos contra ellos, por lo que sus posteriores respuestas serán muy rápidas.
Los LB1 producen, sin aparente exposición a antígeno peptídico alguno, grandes cantidades de anticuerpos de isotipo IgM, que reciben el nombre de anticuerpos naturales. En ausencia de inmunización previa, la mayor parte de la IgM sérica proviene de los LB1, al igual que la mayoría de la IgA secretora de las mucosas.
CÉLULAS DE SEGUNDA POBLACIÓN CÉLULAS NATURAL KILLER Son una población independiente de los LT y LB, aunque parecen iguales y no se diferencian, y constituyen el 15% de los linfocitos. Tienen actividad citotóxica o citolítica innata, son de gran tamaño, granulares y no fagocitarios. Estas células no expresan ni TCR ni BCR, no maduran en el timo, no recirculan ni se encuentran en el conducto torácico.
Son capaces de matar células tumorales, células infectadas por virus y algunas células normales, sin sensibilización previa.
Expresan característicamente CD56 y CD16, además de CD57 y CD94, pero no expresan CD3, CD4 (en LTh) ni CD8 (en LTc).
Se encuentran localizadas en los órganos linfoides secundarios, y en menor cantidad en la médula ósea, pero no están presentes en el timo normal.
No pueden reconocer antígenos por medio de ningún receptor antigénico, pero tienen otros receptores innatos para ejercer su acción.
CÉLULAS CITOTÓXICAS Son las NK propiamente dichas. Tienen receptores innatos capaces de detectar la ausencia de CMH. En condiciones normales, una célula normal siempre expresa el CMH, pero su ausencia es común en las células infectadas por virus.
Presentan un receptor innato activador (KAR) que reconoce azúcares comunes en las células, y otro receptor innato inhibidor (KIR) que sondea la membrana citoplasmática. Si en la célula evaluada existe el CMH, el KIR lo reconoce y prohíbe la lisis celular. En cambio, si no hay CMH, el KIR no se activa y la célula diana es destruida. Estas células carentes de CMH son células infectadas por algunos virus y células tumorales.
En definitiva, el KAR reconoce la membrana de las células para unirse a ellas, y el KIR sondea su membrana para buscar el CMH.
DEPENDIENTES DE ANTICUERPOS Estas células son un tipo de células NK dependientes de anticuerpos (ADCC) que reconocen las células que estén opsonizadas con anticuerpos para destruirlas. Estas células tienen receptores para la fracción FC o constante de los anticuerpos y, cuando se unen a una célula con anticuerpos unidos, la destruyen.
143 CITOCINAS Las células del sistema inmune deben estar conectadas entre sí para elaborar de forma conjunta y ordenada una respuesta inmune que termine con la eliminación del patógeno. Hay dos sistemas de comunicación entre todas las células: - Receptores de membrana. Los CD ya vistos.
- Citocinas.
Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular, monoméricas, normalmente glicoxiladas, y que son sintetizadas por las células del sistema inmune y otras células, en respuesta a los patógenos, a sus productos o a otras señales relacionadas.
Son producidas en los primeros instantes de la activación celular, y para realizar su función deben unirse a receptores de membrana en las células diana. Algunas de sus funciones son: - Alertar de la existencia de una respuesta inmune en marcha, reclutando células a la zona del conflicto.
- Inducir la generación de nuevas células a partir de precursores hematopoyéticos.
- Regular la duración y amplitud de la respuesta inmune.
Estas células suelen tener un efecto local, pero también pueden actuar en dianas más alejadas. Son capaces de estimular células con receptores específicos.
Los LT y los macrófagos son sus principales productores, aunque también las producen otras células, como endoteliocitos, mastocitos o hepatocitos.
Distintas citocinas pueden inducir acciones similares, y algunas median en la inmunidad innata apareciendo desde el inicio, y otras en la inflamación. Un ejemplo es que, la unión macrófago – patógeno induce la formación de IL-1, IL6, IL-12, IL-16 y TNF (factor de necrosis tumoral), que es el principal iniciador de la respuesta inflamatoria.
Son extremadamente potentes, ya que actúan a muy baja concentración y con gran afinidad de unión a sus receptores en las células diana.
Las citocinas pueden tener 3 tipos de efectos: - Autocrino: Uniéndose a receptores de las células que las producen.
- Endocrino: Liberadas al torrente sanguíneo.
- Paracrino: A una célula vecina a la célula emisora.
De todas sus acciones, cabe destacar: - Quimiotaxis de los neutrófilos.
- Apoptosis, tanto activándola como inhibiéndola.
- Activación metabólica de la célula.
- Proliferación de células inmunes.
- Diferenciación de células inmunes.
- Inhibición de la proliferación.
Según cual sea su acción sobre la célula, hay que diferenciar entre los conceptos: - Pleitropía: Actúan en varias células diana, induciendo respuestas diferentes en cada una.
- Redundancia: Actúan en una sola célula, repetidas veces.
- Sinergismo: Actúan combinadas con otras citocinas.
- Antagonismo: Unas citocinas son antagonistas de otras.
144 Bloque VII: Inmunología General Tema 44- Órganos Linfoides T. 44 ÓRGANOS LINFOIDES ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS En ellos se diferencian y maduran las células primordiales, los linfocitos adquieren los receptores antigénicos específicos y todas las células inmunocompetentes aprenden a diferenciar los antígenos propios y los extraños.
Estos órganos son médula ósea, timo, bolsa de Fabricio en las aves y el hígado fetal en los mamíferos.
MÉDULA ÓSEA Es la sustancia blanca de las cavidades de los huesos, formada por tejido mieloide. Tiene actividad hematopoyética y es la fuente de todas las células sanguíneas.
Recoge las células primordiales, que por acción hormonal produce células que serán procesadas por la bolsa de Fabricio en las aves o el equivalente en mamíferos para los LB y por el timo para los LT.
TIMO Está en el tórax de los mamíferos y tiene dos lóbulos organizados en lobulillos separados por trabéculas de tejido conjuntivo.
Los timocitos se disponen en una corteza externa, con timocitos inmaduros, y una médula interna, con timocitos maduros, donde se diferencian los LT y es fuente de ellos.
BOLSA DE FABRICIO Es un órgano exclusivo de las aves y está formado por células linfoides empotradas en el tejido epitelial. Cada folículo de células linfoides se divide en corteza y médula.
En la corteza están los linfocitos, plasmocitos y macrófagos. En este órgano es donde se diferencian los LB.
También tiene función hematopoyética e inmunológica, ya que filtra la sangre, reteniendo a los antígenos que contenga.
En los mamíferos, estas acciones se llevan a cabo en islotes de células hematopoyéticas del hígado fetal y de la médula ósea fetal y adulta.
145 ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS Son órganos que reciben a los linfocitos que migran de los órganos linfoides primarios, estableciéndose un tráfico entre ellos. Son: 1. Órganos linfoides organizados y capsulados: Bazo y nódulos linfáticos.
2. Órganos linfoides no encapsulados: Glándula mamaria, glándula salivar y MALT.
BAZO Compuesto por la pulpa roja, que se encarga de destruir los eritrocitos viejos, y la pulpa blanca, con tejido linfoide dispuesto alrededor de una arteriola central llamado en conjunto Manguito linfoide periarteriolar, que se compone de células T y B.
NÓDULOS LINFÁTICOS Forman un entramado corporal que filtra los antígenos del fluido hístico o la linfa. Se localizan normalmente en las ramificaciones de los vasos linfáticos.
Están compuestos por un área de células B llamada corteza, otra de células T llamada paracorteza, y una médula central con células T, B y plasmáticas, además de células fagocíticas eliminadoras de desechos.
Concentran los antígenos en un punto anatómico y facilitan el contacto del antígeno con los LT, además de facilitar la diseminación de los productos de la respuesta inmune.
MALT Es el tejido linfoide asociado a mucosas, y son: - Intestinal o GALT: Son las Placas de Peyer y los nódulos linfáticos mesentéricos.
- Respiratoria: Anillo de Waldeyer o amígdala.
- Genito-urinaria.
Son agregados dispersos de tejido linfoide no capsulado que se encuentran en diversos órganos, sobre todo en áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital.
Las células linfoides se encuentran como agregados difusos u organizados en nódulos, que contienen centros germinales.
146 Bloque VII: Inmunología General Tema 45- Anticuerpos T. 45 ANTICUERPOS ANTICUERPOS O INMUNOGLOBULINAS Los anticuerpos (Ac) o inmunoglobulinas (Ig) son proteínas presentes en el suero y líquidos tisulares sintetizados en respuesta a un estímulo antigénico, que se pueden encontrar solubles, llamados Ac, o asociados a la membrana de los linfocitos B, llamados BCR, o de células, llamados Ac citófilos, y cuya misión es eliminar al antígeno.
MÉTODOS DE ESTUDIO Para su estudio, se siguen los siguientes pasos: - Obtención de sangre, concretamente el suero.
- Separación por centrifugación.
- Precipitación por alcoholes.
- Purificación mediante diálisis.
- Separación y aislamiento de Ig.
- Estudio de la proteína aislada.
ESTRUCTURA - Cadenas Ligeras (L): Con peso molecular de 25.000 D. Tienen dos regiones diferentes, dependiendo de la variabilidad de sus aminoácidos, una constante y otra variable. Hay dos formas distintas de cadenas, la kappa y lambda.
 Región constante o CL: De unos 110 aminoácidos, es carboxiterminal.
 Región variable o VL: De unos 110 aminoácidos, es aminoterminal. Tiene regiones hipervariables.
- Cadenas Pesadas (H): Con peso molecular de 55 – 77.000 D, con 420 – 450 aminoácidos. Tienen 4 o 5 dominios o regiones, y 5 formas diferentes de cadenas pesadas, la alfa, delta, épsilon, gamma y mu.
 Región variable o VH: De unos 110 aminoácidos. Tiene regiones hipervariables.
 Tres o cuatro regiones constantes o CH: Llamadas CH1, CH2, CH3 y CH4.
- Regiones hipervariables: Tanto en las cadenas ligeras como en las pesadas, la región variable presenta 4 niveles o zonas hipervariables, donde la secuencia de aminoácidos varía enormemente. Estas regiones de ambas cadenas actúan juntas para formar un único lugar de unión con los antígenos.
- Región Fab: Es la porción de la molécula de la Ig donde se establece la unión con el Ag y está constituida por la región variable y parte de la región constante, conociéndose al lugar como paratopo. A esta región se une el epítopo del Ag.
- Región Bisagra: Es la zona donde finalizan las cadenas L, y las cadenas H sufren una flexión. Constituida por unos 20 aminoácidos, es un segmento de las cadenas pesadas que está entre los dominios C H1 y CH2.
- Región Fc o Fragmento cristalizable: No establece unión con el Ag, pero fija el complemento y distintas células. Formado por 2 o 3 residuos de la cadena pesada.
- Otros componentes estructurales:  Cadenas laterales de hidratos de carbono: Con fucosa, mannosa, ácido siálico…, que estabilizan la cadena proteica, controlan el metabolismo del calcio, que es necesario para la unión Ag-Ac, y facilitan el acoplamiento de la pieza secretora de la IgA.
 Puentes disulfuro intracadena: Que dan lugar a bucles en la cadena. Estas regiones globulares estabilizadas por puentes disulfuro se llaman dominios (2 en las ligeras y 3 – 4 en las pesadas). Las cadenas pesadas se unen también por puentes disulfuro, y las ligeras a las pesadas en las regiones C H y CL.
147 TIPOS DE INMUNOGLOBULINAS IgG Es la principal inmunoglobulina y es monomérica, con un peso molecular de 146 KD. Tras el estímulo antigénico, su síntesis es elevada, en bazo y nódulos linfáticos periféricos.
Actúan como antitoxina y tiene actividad antimicrobiana en general. Su tiempo de vida media es de 20 – 25 días y pueden encontrarse varios tipos en la misma especie.
IgD Representa menos del 1% de las Ig y son marcadores de membrana de muchos LB circulantes.
No atraviesan la placenta y tienen un solo puente S-S entre las cadenas pesadas. Su tiempo de vida media es de 2’8 días.
IgE Son séricas en ínfima concentración, presentes en las membranas de los basófilos y mastocitos. Tienen acción frente a helmintos y están asociadas a la hipersensibilidad clase I, como por ejemplo, el asma.
Tienen un tiempo de vida media de 2’3 días, con 5 dominios en la cadena pesada y sin región bisagra.
IgA Representa un 15 – 20% y es dimérica en la mayoría de los animales, con un peso molecular de 350 KD.
Está relacionada con las secreciones seromucosas, como la saliva, secreción traqueobronquial, leche…, es neutralizante de virus y genera protección de los epitelios. También están relacionadas con la prevención de las alergias.
Tienen un tiempo de vida media de unos 7 días y tiene un componente secretor. También cuenta con una cadena de unión llamada cadena J.
IgM Representan el 10% de las Ig y son pentaméricas, con un peso molecular total de 970 KD.
Se encuentran en el espacio intravascular y son las primeras en aparecer en la respuesta primaria.
Tiene una vida media de 10 días, con una cadena de unión llamada cadena J y 5 dominios en las cadenas pesadas. También carecen de región bisagra.
FUNCIONES BIOLÓGICAS - 148 Son capaces de reaccionar con el antígeno homólogo.
Funcionalmente bivalentes, es decir, pueden fijar dos moléculas del Ag correspondiente.
Algunas atraviesan las barreras placentarias, como la IgG.
Pueden fijarse sobre células y tejidos.
Pueden provocar el disparo del complemento, como las IgG e IgM.
Bloque VII: Inmunología General Tema 45- Anticuerpos INMUNOGLOBULINAS DE LOS ANIMALES DOMÉSTICOS Todos los mamíferos tienen IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y las características generales de cada una de ellas no difieren entre las diversas especies animales, pero si en su número y los tipos de subclases, así como los alotipos presentes en cada especie.
- Caballo: 5 subclases de IgG: IgGa, IgGb, IgG(B), IgG(T)a e IgG(T)b.
- Bovino: 2 subclases de IgG: IgG1, que predomina en la leche por encima de IgA, e IgG2, con las subclases IgG2a e IgG2b.
- Camellos: 3 subclases de IgG: IgG1, IgG2 e IgG3. La 2 y 3 son dímeros de cadenas pesadas sin cadenas ligeras.
- Ovino:  3 subclases de IgG: IgG1, IgG2 e IgG3.
 2 subclases de IgA: IgA1 e IgA2.
- Suidos:  5 subclases de IgG: IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3 e IgG4.
 2 subclases de IgA: IgA1 e IgA2.
 No se tienen pruebas de la presencia de IgD.
- Cánidos:  4 subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
 2 subclases de IgE: IgE1 e IgE2.
- Felinos:  4 subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4.
 2 subclases de IgA: IgA1 e IgA2.
149 150 Bloque VII: Inmunología General Tema 46- Respuesta Humoral y Celular T. 46 RESPUESTA HUMORAL Y CELULAR RESPUESTA DE LOS LTH Cuando los agentes patógenos son presentados en las moléculas de CMH de clase II por una célula presentadora de antígeno (CPA), se activa la subpoblación de linfocitos Th. Dependiendo de las citocinas que produzcan dichas CPA durante la presentación del antígeno a los linfocitos Th, éstos se diferencian en células efectoras diferentes, bien en LTh1 o LTh2, lo que determinará el predominio de la inmunidad mediada por células o la humoral, respectivamente.
- Respuesta de LTh1: Aparece generalmente en primer lugar y suele ser de tipo local. Contribuye a la eliminación de patógenos intracelulares por varios mecanismos:  Activación de LTc.
 Incremento de las reacciones inflamatorias.
 Incremento de la síntesis de anticuerpos.
 Efectos sobre los macrófagos.
- Respuesta de LTh2: Tiene como función primordial la eliminación de patógenos extracelulares, produciéndose una activación de clones específicos de linfocitos B, que han sido previamente activados por el propio antígeno. Se produce generalmente en una fase posterior de la infección, cuando el antígeno llega a los nódulos linfáticos. El resultado es el incremento de la secreción de anticuerpos.
RESPUESTA HUMORAL RESPUESTA HUMORAL FRENTE ANTÍGENOS TIMO-DEPENDIENTES Este tipo de respuesta, mediado por los LTh2, ocurre en 4 fases: 1. Activación y proliferación del LTh: El antígeno nativo va a los órganos linfoides secundarios y a las células CPA, que lo presentan con la CMH clase II a un LTh que estaba en reposo. El CMH clase II se une al TCR del LTh, produciendo que el CD28 (LTh) y el CD80 (CPA) se unan y que la CPA produzca las citocinas Il-1 e IL-6. Con estas 3 señales se produce la activación y proliferación clonal del LTh, secretando IL-2.
2. Reconocimiento del antígeno por el LB: Los LB reconocen el antígeno nativo, no procesado, por su BCR, mediante la introducción del antígeno en su interior por endocitosis y posterior procesamiento endosómico. Finalmente se da la presentación antigénica en el CMH clase II del LB.
3. Formación del conjugado Th:B, con intercambio de señales: El LTh cebado reconoce los péptidos en el CMH clase II del LB, y se forma el conjugado Th:B, que hace que se envíen señales al LB para la síntesis de CD40L y citocinas. También se producen cambios en el LTh, como una reorganización del aparato de Golgi, que se orienta al LB, una concentración de moléculas o receptores de membrana en las zonas de contacto intracelular, y una mayor avidez de unión entre LTh y LB.
4. Efectos de las señales del LTh sobre LB: El CD40L del Th y el CD40 del LB se unen y provocan la síntesis de moléculas receptoras para citocinas en el LB. Según las citocinas que se unan, se producen diferentes efectos secuenciados: a. IL-1 e IL-4 producen la activación del ciclo celular.
b. IL-2 e IL-4 producen la proliferación clonal del LB.
c. IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y el IFN-γ producen la diferenciación de LB, apareciendo los subclones, que se diferenciarán a su vez en células plasmáticas secretoras de Ig o en células B de memoria.
RESPUESTA HUMORAL FRENTE ANTÍGENOS TIMO-INDEPENDIENTES Los antígenos timo-independientes son aquellos que inducen una respuesta humoral en ausencia de contacto con los LTh. Suelen ser moléculas poliméricas con epítopos repetitivos. No suelen ser proteicos ni procesados en el CMH.
Suelen ser resistentes a la degradación y, en los nódulos linfáticos, quedan retenidos en los macrófagos.
Muchos de los constituyentes microbianos, como polisacáridos y glucolípidos, pueden inducir una respuesta de anticuerpos en ausencia de linfocitos Th.
Estos antígenos T-independientes o TI se dividen en dos clases, según la forma en la que activan a los LB1: - TI-1: Inducen directamente la división de los LB1 en ausencia de unión del antígeno con las Ig de su superficie.
- TI-2: Son moléculas con estructuras y epítopos muy repetitivos, actuando por entrecruzamiento extenso de las Ig de la superficie de los LB1 maduros.
151 FORMACIÓN DE ANTICUERPOS La respuesta humoral por parte del sistema inmune está diseñada para eliminar patógenos extracelulares y evitar la diseminación de los intracelulares, gracias a la elaboración de grandes cantidades de anticuerpos específicos frente a cada antígeno del patógeno.
Por sí mismos, los Ac sólo son capaces de eliminar a ciertos virus o inactivar ciertas toxinas bacterianas.
Las funciones efectoras de los Ac, en concreto de su región Fc, son: - Activación del C por vía clásica: Lisis, quimiotaxis del fagocito y opsonización.
- Opsonización del agente por la formación de inmunocomplejos.
- Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, con las células ADCC, NK y macrófagos.
RESPUESTA PRIMARIA A ANTÍGENOS TIMO-DEPENDIENTES Se produce tras un primer contacto con el antígeno y consta de 4 fases: 1. Fase de latencia: No se detectan Ac. Dura entre 5 y 6 días, desde que el Ag entra en contacto hasta el comienzo de la síntesis de Ac. Se empiezan a producir sobre todo IgM, y está influenciada por la cantidad de Ag y su naturaleza química, por la especie animal reaccionante, la vía de penetración y la sensibilidad de la técnica de medición.
2. Fase de incremento: El título de Ac incrementa logarítmicamente. Dura entre 12 y 15 días y se produce sobre todo IgG. El título de anticuerpos se incrementa rápidamente y de una manera logarítmica.
3. Fase de meseta: Se estabiliza el número máximo de Ac. Hay producción máxima de Ac, estabilizándose el número máximo.
4. Fase de declive: Los Ac son catabolizados o eliminados. Es una fase muy rápida en la que los Ac son eliminados.
RESPUESTA SECUNDARIA A ANTÍGENOS TIMO-DEPENDIENTES Se produce tras un segundo o posteriores contactos con el antígeno. Se diferencian las mismas fases que en la primaria: 1. Fase de latencia: No se detectan Ac.
Mucho más corta.
2. Fase de incremento: El título de Ac incrementa logarítmicamente. Muy rápida y con mayor producción de Ac, sobre todo IgG.
3. Fase de meseta: Se estabiliza el número máximo de Ac. Muy prolongada y con mayores títulos de Ac.
4. Fase de declive: Los Ac son catabolizados o eliminados. Muy prolongada.
RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA A ANTÍGENOS TIMO-INDEPENDIENTES Para los Ag TI, las respuestas primaria y secundaria son iguales, al no producirse células de memoria. En ambos casos se secreta IgM.
HIPERINMUNIZACIÓN Es la respuesta inmunitaria repetitiva cuando un Ag entra en contacto repetidas veces con el organismo, consiguiéndose un exceso de Ac por parte del organismo.
Con un número de contactos superior a 5, se agota la capacidad de respuesta porque todos los LB se transforman en células plasmáticas y se agotan las de memoria.
RESPUESTA FRENTE A ANTÍGENOS MULTIVALENTES Cuando el SI entra en contacto con diferentes determinantes antigénicos, la respuesta inmunitaria es independiente para cada antígeno.
Si con alguno de los antígenos se ha tenido previo contacto, se producirá una respuesta secundaria frente a ese Ag, mientras que la respuesta será primaria frente a aquellos Ag con lo que no se ha tenido contacto.
152 Bloque VII: Inmunología General Tema 46- Respuesta Humoral y Celular RESPUESTA CELULAR La respuesta inmune de base celular tiene como finalidad principal la eliminación de antígenos endógenos gracias al reconocimiento de los mismos por parte del sistema inmune.
Tanto las células específicas como las inespecíficas de antígenos contribuyen a las reacciones inmunitarias mediadas por células, a veces mediante la acción indirecta de los anticuerpos, teniendo éstos una función secundaria.
Entre las células inespecíficas o independientes de antígeno tenemos: - Macrófagos.
- Monocitos.
- Neutrófilos.
- Eosinófilos.
- Células NK.
El principal proceso es la citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
Las células específicas o dependientes de antígeno responsables de la inmunidad de base celular son los linfocitos T, con sus dos subpoblaciones Th y Tc, distinguiéndose varios tipos de respuestas, la citotoxicidad por los LTc y la respuesta de los LTh.
CITOTOXICIDAD DEBIDA A LTC Constituye una respuesta citotóxica directa. Cuando los LTc reconocen al Ag en una molécula CMH clase I, se activan y transforman en células efectoras con alta capacidad citotóxica, denominadas linfocitos citolíticos o CTL, que constituyen el principal mecanismo defensivo frente a virus y bacterias intracelulares.
Eliminan tanto a las células infectadas como a los macrófagos que han capturado microorganismos, pero que han escapado de los fagosomas al citoplasma.
RESPUESTA DE LTH Cuando los patógenos son presentados por las moléculas de CMH clase II de una CPA, se activa la subpoblación de LTh, y dependiendo de las citocinas que produzcan dichas CPA en la presentación de antígeno, se diferencian en LTh1 o LTh2, que determinará el predominio de la respuesta celular o humoral, respectivamente.
La respuesta Th1 aparece en primer lugar y suele ser de tipo local, contribuyendo a la eliminación de patógenos intracelulares por varios mecanismos: - Activación de LTc: Los LTh1 estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos Tc en CTL, para que luchen eficazmente contra las infecciones intracelulares.
- Incremento de las reacciones inflamatorias: Amplifican las reacciones inflamatorias locales y las reacciones de hipersensibilidad retardada, a través de la activación de macrófagos, células NK y LTc. Esto es fundamental en la eliminación de algunos patógenos capaces de sobrevivir en macrófagos no activados.
- Incremento de la síntesis de Ac: Existe un grupo de LTh1 que pueden ayudar en la activación de los LB, que producirán Ac capaces de fijar el complemento, con IgM e IgG, lo que contribuirá a la eliminación de infecciones intracelulares.
- Efectos sobre los macrófagos: Los LTh1, ante determinados agentes patógenos que sobreviven en el interior de los macrófagos, pueden activar a estas células haciéndolas capaces de eliminar estos agentes. Pueden eliminar igualmente a macrófagos viejos, crónicamente infectados, estimular la producción de nuevos macrófagos en la médula ósea y reclutarlos a los lugares de infección.
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA (DTH) Es la reacción inflamatoria localizada que se induce por citocinas secretadas por la subpoblación LTh1, activada previamente por contacto con cierto tipo de antígenos y caracterizada por el reclutamiento al foco infeccioso de grandes cantidades de células inflamatorias, sobre todo macrófagos.
Primero se produce una sensibilización por el reconocimiento del Ag en una CMH clase II de la CPA, con la activación y proliferación clonal de LTh1. Con un segundo contacto, se dispara la fase efectora de la respuesta DTH, donde los LTh activados secretan citocinas que atraen y activan macrófagos y otras células inflamatorias.
Si no se puede eliminar al agente patógeno, la reacción inflamatoria adquiere gran intensidad, evolucionando hacia una lesión granulomatosa visible.
153 VISIÓN GLOBAL DE LA RESPUESTA INMUNE Agente patógeno Barreras físicas, químicas y biológicas Rechazo del patógeno Infección Mecanismos de Inmunidad Innata Complemento – Fagocitosis – Inflamación – NK – LT Eliminación del patógeno Infección Mecanismos de Inmunidad Adaptativa Respuesta Humoral Respuesta Celular LB1, respuesta Tindependiente LTh2, respuesta Tdependiente LTh1, respuesta Tdependiente CTL, respuesta citotóxica Ac IgM Activaciónproliferación LB Activación de macrófagos Lisis o apoptosis Eliminación del patógeno C. plasmáticas y C.
de memoria Eliminación del patógeno o DTH Eliminación del patógeno IgM, IgG, IgA, IgE (función efectora) C. ADCC Citotoxicidad Opsonización Fagocitosis Complemento Lisis Eliminación del patógeno 154 Unión al Ag Neutralización Mastocitos Hipersensibilidad Hipersensibilidad tipo I (IgE) Bloque VII: Inmunología General Tema 47- Teorías sobre la Síntesis de Anticuerpos y Tolerancia Inmune T. 47 TEORÍAS SOBRE LA SÍNTESIS DE AC Y TOLERANCIA INMUNE Son dos las teorías que van a intentar explicar la variabilidad y especificidad de los anticuerpos: TEORÍAS INFORMATIVAS O INSTRUCTIVAS Afirman que los anticuerpos están constituidos por una molécula flexible a la que el antígeno instruye, informa o sirve de molde para la formación del anticuerpo complementario de dicho antígeno.
Hoy en día no se admite.
TEORÍAS SELECTIVAS El antígeno selecciona una Ig, y una sola, dentro de la gran variedad de Ig que se encuentra, y únicamente las células que producen este tipo de Ig responden al estímulo antigénico.
Existen diferentes hipótesis que justificarían esta selección: - Hipótesis de las cadenas laterales de los receptores: Emitida por Paul Ehrlich, señalando que el antígeno seleccionaba a las células plasmáticas con receptores de membrana específicos (Ac). Su error consistía en considerar varios receptores diferentes en la misma célula.
- Hipótesis de Jerne: Propone que el antígeno actúa directamente sobre el genoma (DNA) de las células competentes a través de receptores moleculares para producir anticuerpos específicos.
- Hipótesis de Burnet: Cada linfocito produce solo Ig de una única especificidad de anticuerpo y el antígeno selecciona y estimula aquellas células con Ig específicas para él. Durante el desarrollo antigénico, el SI elabora múltiples clones de LB por mutación, y el antígeno selecciona uno de ellos. Es la selección clonal de los LB.
Sin embargo, estas hipótesis no resuelven la diversidad de anticuerpos. Teniendo como más cierta la última hipótesis de la selección clonal, se proponen 5 mecanismos que expliquen esta diversidad: - Línea germinativa o genes múltiples: Cada LB tiene tantos genes como Ac pueda elaborar, y el Ag seleccionará el específico para él. Cada uno de esos genes codifica un dominio V distinto.
- Mutación somática: Por mutación en unos pocos genes de la línea germinal o del gen V inicial, que producen la mutación de muchos genes en los diferentes LB.
- Recombinación somática: Fragmentos de genes que se recombinan entre sí, originando un gen completo que se une a la parte principal del gen V.
- Conversión génica: Copia de fragmentos de DNA en varias pseudorregiones V, que modifican la estructura final del gen V.
- Adición de nucleótidos: Se añaden entre las regiones V y J, creando nueva variabilidad.
VARIABILIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS Las Ig están compuestas por cadenas ligeras y pesadas, y las ligeras pueden ser kappa o lambda. Cualquier cadena ligera puede combinarse con cualquier cadena pesada, siendo el número de sitios de combinación el resultante del producto del número de cadenas pesadas por el de cadenas ligeras.
Las cadenas ligeras y las pesadas se sintetizan en cromosomas diferentes: - Síntesis de cadenas ligeras: Existen dos segmentos separados de DNA, aunque muy cercanos en las células formadoras de Ac, encargados de codificar las regiones constantes y variables de las cadenas ligeras. Entre los segmentos V y C, y unidos al segmento V, existe un segmento corto de DNA, llamado J, que codifica unos pocos aminoácidos de la región V.
Cada gen del segmento V está precedido por una secuencia o señal conductora, llamada L o pieza líder, que codifica una secuencia hidrófoba corta, responsable de transportar la molécula Ac a través de la membrana del retículo endoplásmico durante la traducción, para luego ser escindida.
También existen separaciones entre los genes J y C, intrones que no codifican para una proteína.
- Síntesis de las cadenas pesadas: Se sintetizan en cromosomas diferentes que las cadenas ligeras. También codificadas por genes de los segmentos V y J, pero existe un tercer segmento, el D, que le proporciona una diversidad adicional.
La posibilidad de diferentes combinaciones para la formación del exón DJV explica en parte la variabilidad de los anticuerpos.
155 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ANTICUERPOS Los mecanismos reguladores en la formación de anticuerpos son: - El propio antígeno.
- Retroinhibición o feedback.
- Catabolismo natural del anticuerpo.
- Regulación idiopática.
- Regulación por mecanismos celulares, como los LTs o LTh.
- Regulación por mecanismos supresores, como algunas citocinas que actúan en contra de la diferenciación L.
- Control genético, por el CMH clase II.
- Control neuroendocrino, por el estrés.
- Otros factores reguladores, como las endorfinas o histaminas.
TOLERANCIA INMUNE La tolerancia inmune es la ausencia de respuesta frente a un antígeno, bien por ser antígenos inocuos, como los que hay en el aire o en los alimentos, o bien por crear autotolerancia.
La autotolerancia impide que el organismo desencadene respuestas inmunitarias contra sus propios tejidos, mediante: - Distinguir lo propio de lo extraño.
- Eliminación de LT autorreactivos.
- Eliminación de LB en la médula ósea.
156 Bloque VII: Inmunología General Tema 48- El Complemento T. 48 EL COMPLEMENTO El sistema del complemento es uno de los mecanismos efectores más importantes de la respuesta inmune y constituye, junto con la fagocitosis, la base fundamental de la inmunidad innata.
Las proteínas que componen este sistema reciben el nombre de complemento (C), porque complementan la acción de los anticuerpos.
Este sistema está compuesto por más de 30 proteínas diferentes presentes en el plasma y en la superficie de las células, entre las que se incluyen las proteasas, inhibidores, inactivadores y receptores.
La mayor parte del complemento está inactivado en animales sanos, siendo activado por mecanismos innatos y adquiridos, como: - Presencia de Ac en la superficie de un microorganismo.
- Presencia de carbohidratos que se encuentran en la superficie de los agentes infecciosos.
Esta activación se suele producir por la proteólisis llevada a cabo por el componente que lo procede en la cascada de activación, provocando fundamentalmente la eliminación directa del antígeno por lisis y la eliminación indirecta, generando una respuesta inflamatoria.
FINALIDAD DEL COMPLEMENTO La función del C es la eliminación del antígeno generando una respuesta inflamatoria, la opsonización o la lisis directa del patógeno.
NOMENCLATURA El complemento es una serie de 9 proteínas séricas, algunas de ellas con subfracciones. La secuencia temporal del descubrimiento de las fracciones no favoreció su estudio.
- A cada una de las proteínas se le asigna un número y reaccionan con el siguiente orden: C1 – C4 – C2 – C3 – C5 – C6 – C7 – C8 – C9 - La forma activa se representa con una barra encima de su símbolo: ̅̅̅̅̅̅̅̅̅ 𝐂𝟒𝐛𝟐𝐚 - Los productos de escisión de las proteínas del C se distinguen de las moléculas que los forman por los sufijos de las letras a y b, siendo a el fragmento pequeño y b el grande, excepto en C2 que es al contrario.
- Algunas proteínas de la vía alternativa se les denomina factores y se representan con letras mayúsculas, como Factor B, Factor D, Factor H o Factor P.
- Si la fracción del C está hidrolizada, se representa con una i delante, como iC3b.
- Los receptores para las fracciones pueden denominarse de maneras diferentes, como CR1, CR2… - Otros constituyentes del sistema del C se designan con nombres descriptivos de su función, como inhibidor de C1 o C1 INH, el factor acelerador de la degradación o DAF, o el cofactor proteínico de membrana o MPC.
PROPIEDADES DEL COMPLEMENTO - Es termoestable por debajo de los 50º C.
Sensible a agentes físicos y químicos.
Gran afinidad por complejos Ag-Ac y por macromoléculas.
Su contenido proteico varía con la especie.
El contenido en C no aumenta por acción del antígeno.
157 RUTAS DE ACTIVACIÓN Existen 3 rutas de activación del complemento: Clásica, alternativa y de las lectinas.
En cada una de estas rutas se dan 3 etapas o mecanismos durante la activación: - Mecanismos de reconocimiento: Puede ser inmunológico o no inmunológico.
 Clásica: Inmunológico. Complejos inmunes formados con IgM o IgG. Proteína C1.
 Alternativa: No inmunológico. Superficie de microorganismos sin ácido siálico o el veneno de cobra.
Proteína C3.
 Lectinas: No inmunológico. Manosas en la superficie de las bacterias y hongos. Proteínas lectinas.
- Mecanismos de activación: El punto central en todas las vías es la formación de C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a. Al final, en todas las vías también, se produce C3b, que se une a la superficie del microorganismo, lo que constituye un foco para seguir produciendo e insertando más moléculas de C3b, siendo esto la cascada de amplificación.
 Clásica: El complejo activo ̅̅̅̅̅̅̅̅̅ 𝐶4𝑏2𝑎 produce C3b.
 Alternativa: El complejo activo ̅̅̅̅̅̅̅̅̅ 𝐶3𝑏𝐵𝑏 produce C3b.
̅̅̅̅̅̅̅̅̅ produce C3b.
 Lectinas: El complejo activo 𝐶4𝑏2𝑎 - Mecanismos de ataque: Es común a las tres vías. Se produce por las proteínas C5, C6, C7, C8 y C9, y consiste en el ensamblaje sobre la superficie del microorganismo, del denominado Complejo de ataque a la membrana o CAM o MAC. Esto provoca la destrucción lítica de la célula al favorecer la desorganización de los lípidos de la membrana, que determina la formación de poros o agujeros.
En la última fase, la proteína C5 tiene varias funciones:  Activación de los neutrófilos.
 Adhesión de los neutrófilos.
 Migración y quimiotaxis de los neutrófilos.
 Activación de monocitos.
 Desgranulación de células.
 Aumento de la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso.
RUTA CLÁSICA La ruta clásica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interacción con inmunocomplejos.
Participa cuatro proteínas séricas: C1, C4, C2 y C3, que actúan en ese orden. La activación se produce por inmunocomplejos, que implica que los Ac reconozcan su Ag específico. Se trata de una vía muy selectiva y su consecuencia es la formación de una C3 convertasa.
- Unidad de reconocimiento: La molécula C1q es una proteína con dos partes bien diferenciadas, una globular llamada H y otra fibrilar. Parece ser que en las porciones globulares se encuentran los sitios de combinación con el anticuerpo con lo que se une solo cuando éste está unido al Ag.
Por otro lado, el Factor C1 está compuesto por 3 subunidades proteicas (1, r y s), que en el momento de la activación del C se unen entre sí por enlaces dependientes del Ca formando un complejo constituido con 3 subunidades: Una molécula C1q, dos de C1r y dos de C1s, formando el complejo C1qr2s2. La unidad de reconocimiento o C1, por tanto, está formada por C1q, C1r y C1s, estabilizadas por los iones de calcio.
- Unidad de activación: Las moléculas son C4, C2 y C3. Tras unirse la C1q a los inmunocomplejos, la C1r cataliza su propia activación y la de C1s. A continuación, la C1s escinde a C4, formándose C4a y C4b inestable, que se estabiliza uniéndose inmediatamente a proteínas e hidratos de carbono adyacentes. Este C4b de superficie se une a C2 en presencia de iones Mg.
La C1s escinde a C2 a partir del complejo C4b2, en C2b y C4b2a. Una vez activada esta última, será la C3 convertasa de la vía clásica.
La C3 convertasa C4b2a de la vía clásica actúa sobre C3, dando C3a y C3b inestable, que en su mayor parte se hidroliza y se inactiva. Una pequeña proporción de C3b se una a proteínas e hidratos de carbono en receptores especiales. Una molécula de C3 convertasa es capaz de activar muchas moléculas de C3. Varias moléculas de C3b van a continuar la activación secuencial del complemento actuando sobre C5.
- Unidad de ataque: Común a las 3 vías, con las moléculas C5, C6, C7, C8 y C9. La C5 se escinde en C5a y C5b, por la C5 convertasa C4b2a3b. La C5b se une a C7 y C6, formando el complejo C5b67. Después, este complejo se une a C8, formando el complejo C5b678, que finalmente se une a C9, que se desancla de la membrana para atacar.
158 Bloque VII: Inmunología General Tema 48- El Complemento RUTA ALTERNATIVA La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural, interaccionando directamente con la superficie del microorganismo. Se desencadena cuando la pared celular microbiana entra en contacto con componentes del C en la circulación sanguínea.
Participan 4 proteínas séricas: C3, Factor B, Factor D y properdina o Factor P. La activación se produce por determinados constituyentes superficiales de células extrañas para el organismo, como moléculas de la pared celular, no por inmunocomplejos.
La proteína C3b generada puede seguir 3 caminos: - Permanecer en fase fluida.
- Unirse a las membranas del hospedador con Factor H + ácido siálico, y que se inactive.
- Unirse a los microorganismos sin ácido siálico más factor B.
La consecuencia final es la formación de C3b.
RUTA DE LAS LECTINAS La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural. Implica la unión de carbohidratos microbianos a las lectinas del suero. La diferencia es la forma de activar los componentes C2 y C4 del complemento.
Es un mecanismo innato de defensa, estimulado simplemente por la presencia de paredes celulares bacterianas en el torrente sanguíneo.
La lectina de unión a manosa (MBL) del suero se puede unir a manosa o N-acetilglucosamina de las paredes celulares microbianas. Los carbohidratos, como la galactosa o el ácido siálico que se encuentran en las glucoproteínas de los mamíferos, no ligan MBL.
La ruta comienza por acción de una proteína de unión a la membrana MBL, que es parecido estructuralmente a la C1q. Una vez activada, actúa secuencialmente sobre C4 y C2, para producir C3 convertasa, igual que en la ruta clásica.
159 REGULACIÓN Los mecanismos de regulación son: - Sus componentes son lábiles en solución, degradándose rápidamente lejos de su lugar de unión con la célula diana.
- Presencia de inhibidor de C1, inactivando C1r y C1s.
- Evitando la formación de C3 convertasa, con el Factor H e I.
- Vitronectina unida a C5b67 en solución.
- CD59 uniéndose a C5b678 en la membrana, evitando la unión a C9.
- Factor homólogo de restricción o HFR, similar a CD59.
- Endocitosis o exocitosis de los CAM en las células nucleadas.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS - Cuantificación de C3 por la técnica ELISA en diferentes especies animales, como el perro.
Especificidad de especie.
No emplear un kit de humana.
Deficiencia del factor H en el cerdo Yorkshire.
PUNTOS CLAVES - El sistema de C es un componente principal de los sistemas inmunes innato y adquirido.
- Las proteínas del C se encuentran en el suero normal.
- El sistema de C es activado por dos vías innatas: Vía alternativa y vía de las lectinas.
- El sistema de C se puede activar por anticuerpos unidos al antígeno: Vía clásica.
- Los componentes del C C3b se unen covalentemente a los MO invasores, opsonizándolos.
- La proteína más importante del C es la C3, se sintetiza en el hígado y macrófagos. Es el componente del C de mayor concentración en el suero.
- C3 posee un grupo tioéster oculto, que cuando se activa se una a grupos aceptores de muchos patógenos.
También existen grupos aceptores en tejidos normales, pero hay una regulación.
- Los componentes del C pueden formar un complejo de ataque a la membrana y perforar orificios en las bacterias.
- El sistema de C desempeña un papel clave en el desencadenamiento de la inflamación mediante la liberación del potente quimioatrayente C5a.
- Las deficiencias en alguno de los componentes del C conllevan el aumento de la susceptibilidad a las infecciones.
160 Bloque VIII: Inmunopatología Tema 49- Alteraciones del Sistema Inmune T. 49 ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE Cuando la respuesta inmunitaria adaptativa se produce de una forma exagerada o inapropiada, causando lesiones en las células y tejidos, se aplica el término hipersensibilidad.
La hipersensibilidad es una característica del individuo y se pone de manifiesto al segundo contacto con el antígeno determinado que lo provoca.
CLASIFICACIÓN Según cual sea la causa, tenemos: - Inespecífica:  Local: Fenómeno de Schwartzman.
 General: Fenómeno de Sanarelli.
- Específica o adquirida:  Inmediata o humoral. Están mediadas por anticuerpos, y son:  Hipersensibilidad tipo I, anafiláctica o atópica. Interviene la IgE.
 Hipersensibilidad tipo II, citotóxica o citolítica. Intervienen la IgG e IgM.
 Hipersensibilidad tipo III o por complejos Ag-Ac. Interviene la IgG.
 Tardía o celular. Están mediadas por células, y son:  Hipersensibilidad tipo IV, celular o retardada. Intervienen los linfocitos.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Caracterizada por la aparición de una reacción alérgica inmediatamente después del contacto con el alérgeno por segunda vez o veces consecutivas.
La alergia es la reactividad modificada del hospedador, siendo sinónimo de hipersensibilidad tipo I.
Es una hipersensibilidad de tipo inmediato, mediada por las IgE.
Cuando una CPA presenta el antígeno a un LTh2, se produce la activación de los LB, que comienzan a secretar los anticuerpos específicos para ese antígeno. En este caso se produce IgE, que unidas al antígeno, producen la activación de mastocitos, que se desgranulan y vierten mediadores almacenados y de nueva síntesis, con diferentes efectos: - Efectos farmacológicos: En vasos sanguíneos, vías aéreas, infiltración y acumulación celular.
- Efectos clínicos: Fiebre del heno, asma, eczema y anafilaxia.
La estimulación de los mastocitos se produce a través de su receptor, por la unión de un alérgeno, anti-IgE o lectinas. Tras esa unión se produce la entrada de calcio y el mastocito se desgranula, secretando al medio: - Mediadores almacenados: Son agentes quimiotácticos, como:  Citocinas IL-5 e IL-8: Actúan sobre neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
 LTB4 y PAF: Actúan sobre los basófilos.
- Mediadores lipídicos de nueva síntesis: Que a su vez son:  Activadores, como:  Histamina: Produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad.
 PAF: Produce microtrombos.
 Tripasa: Activa la C3.
 Cininogenasa: Produce un edema.
 Agentes espasmogénicos, como:  Histamina: Produce la contracción del músculo liso bronquial.
 PGD2: Origina un edema en la mucosa.
 LTC4 y LTD4: Producen la secreción de moco.
161 ENFERMEDADES Según la ruta de entrada del alérgeno se puede producir: - Rinitis y fiebre del Heno: Por inhalación.
- Asma: Por mucosa respiratoria.
- Vómitos y diarreas: Por vía digestiva.
- Shock anafiláctico: Por vía intravenosa.
- Edema y eritema: Por vía subcutánea.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Se produce por IgG o IgM. Estos anticuerpos están dirigidos contra antígenos de las superficies celulares o en tejidos específicos, de tal forma que las lesiones ocasionadas por las reacciones de hipersensibilidad se localizan en un determinado tejido o célula.
El anticuerpo dirigido contra el antígeno interactúa con diversas células efectoras, para provocar la lesión en las células diana, o con el complemento, mediante su activación por la vía clásica.
El sistema del complemento puede actuar de dos maneras en estas reacciones: - Lisis por activación de la vía clásica, originando el CAM sobre células diana.
- Mediante depósitos de C3b sobre los tejidos, por activación de la vía clásica y circuitos de amplificación, sensibilizando a las células diana para que interactúen con células efectoras como macrófagos y neutrófilos, con receptores para los componentes activados del complemento.
Los anticuerpos interactúan con células que presenten receptores para las Fc, como neutrófilos, eosinófilos, plaquetas y macrófagos.
Las fracciones del complemento y las Ig actúan como opsoninas en los tejidos, incrementando la capacidad de fagocitosis para destruir los MO patógenos, pero también incrementan la capacidad de producir lesiones por mecanismos de hipersensibilidad, que no es más que un reflejo de la función de destrucción de MO.
Si los fagocitos no son capaces de fagocitar adecuadamente a las células diana de gran tamaño, liberan el contenido de sus gránulos y lisosomas hacia el exterior sobre la célula diana sensibilizada, lo que lesiona el tejido del huésped.
Otro mecanismo lesional radica en la capacidad de los anticuerpos para mediar la unión de las células K o ADCC a las células diana, provocando un proceso de citotoxicidad mediada por anticuerpos.
VARIANTES CLÍNICAS - Reacciones transfusionales. Un individuo con un determinado grupo sanguíneo puede reconocer los hematíes portadores de antígenos de grupos diferentes y producir anticuerpos frente a ellos. Estos anticuerpos pueden producirse de forma natural, sin previa inmunización con hematíes extraños, o bien tras un contacto con ellos.
- Enfermedad hemolítica del recién nacido. Aparece en los casos en los que la madre ha quedado sensibilizada a los antígenos de los grupos sanguíneos existentes sobre los hematíes del niño, elaborando IgG frente a dichos antígenos. Estas IgG cruzan después la placenta y reaccionan contra los hematíes fetales, a los que destruye. El antígeno que suele intervenir con más frecuencia es el Rh, y el riesgo se produce cuando la madre es Rh- y el feto es Rh+.
- Anemias hemolíticas autoinmunes. Las reacciones a los antígenos de los grupos sanguíneos se pueden producir en aquellos individuos que producen anticuerpos frente a sus propios eritrocitos.
- Reacciones inducidas por fármacos. Algunos fármacos pueden producir reacciones alérgicas y autoalérgicas contra las células sanguíneas, debido a:  Los fármacos o sus metabolitos se absorben a las membranas celulares. Si el individuo elabora anticuerpos frente a ellos, estos Ac se unen a las células provocando su lisis por activación del C.
 Los fármacos inducen la formación de Ac frente a los antígenos de eritrocitos propios.
- Reacciones frente a linfocitos y plaquetas.
 En el lupus eritematoso sistémico, se detectan Ac frente a neutrófilos y linfocitos, aunque parece ser que no intervienen de forma significativa en la evolución de la enfermedad.
 Los Ac frente a las plaquetas se detectan en una gran cantidad de casos de púrpura trombocitopénica idiopática, una enfermedad en la que las plaquetas son eliminadas de la circulación sanguínea por los macrófagos.
162 Bloque VIII: Inmunopatología Tema 49- Alteraciones del Sistema Inmune HIPERSENSIBILIDAD TIPO III Los inmunocomplejos formados en las reacciones inmunitarias son eliminados generalmente de forma efectiva por las células del sistema mononuclear fagocitario (SMF).
Si no pueden ser eliminados, por diversas circunstancias, se pueden originar reacciones de hipersensibilidad, agrupadas en el tipo III, que por tanto estarán mediadas por complejos antígeno – anticuerpo.
Las lesiones que originan los inmunocomplejos se pueden clasificar en tres grupos: - Infección persistente de baja intensidad y débil respuesta de anticuerpos.
- Procesos autoinmunes.
- Formación de inmunocomplejos en superficies corporales, tras contacto repetido con un determinado alérgeno.
La cantidad y el lugar donde se depositen los inmunocomplejos van a determinar la importancia de la lesión a que den lugar. Básicamente, se distinguen reacciones localizadas y generalizadas, si los inmunocomplejos se depositan en tejidos cercanos al punto de entrada o se forman en la circulación y se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos, membranas sinoviales, glomérulos renales y plexo coroideo.
MECANISMO DE ACCIÓN Los inmunocomplejos desencadenan diversos procesos inflamatorios. Interaccionan con el C, generando C3a, C4a y C5a, con propiedades anafilotóxicas y quimiotácticas, provocando liberación de aminas vasoactivas por parte de mastocitos y basófilos, que aumentan la permeabilidad vascular y atraen a neutrófilos.
Los inmunocomplejos pueden interaccionar con las plaquetas a través de sus receptores para las Fc de las Ig, provocando agregación plaquetaria y formación de microtrombos, aumentándose la permeabilidad vascular por la liberación de aminas vasoactivas.
Los neutrófilos atraídos intentan fagocitar a los inmunocomplejos, lo cual es difícil, con lo que liberan sus enzimas lisosómicos al exterior causando daño en los tejidos.
MODELOS EXPERIMENTALES - Reacción de Arthus: Localizada.
- Enfermedad del suero: Generalizada, con infecciones persistentes.
- Lesiones por complejos inmunes en procesos autoinmunes.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Es la hipersensibilidad mediada por células, retardada o tardía. Se aplicó para aquellas hipersensibilidades que tardaban más de 12 horas en desarrollarse.
No se puede transferir de un individuo a otro mediante suero, pero si mediante linfocitos T. Aunque los LT sensibilizados anteriormente por el Ag son los responsables de estas reacciones, su modo de acción frecuente consiste en reclutar otro tipo de células al lugar de la reacción.
Se conocen tres tipos de hipersensibilidad tipo IV: - Hipersensibilidad por contacto: Tarda 48 – 72 horas.
- Hipersensibilidad tuberculínica: Tarda 48 – 72 horas.
- Hipersensibilidad granulomatosa: Tarda 14 días.
HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO Aparece un eczema en el lugar de contacto, con prurito intenso, que alcanza su máximo a las 72 horas. Está causada por el contacto con haptenos, como Ni, Cr, caucho, hiedra, insecticidas, colorantes, aceites y resinas vegetales, formaldehído, ácido pícrico o medicamentos tópicos.
Estos haptenos, que no son antigénicos por sí mismos, atraviesan la piel y se conjugan con proteínas portadoras normales del organismo, sensibilizando al individuo y siendo reconocidos por los LT.
- Fase de Sensibilización: Dura unos 10 días, donde el neoantígeno es procesado por las células de Langerhans, que migran hacia los ganglios linfáticos donde activan a los LTh1, los cuales se expanden clonalmente, originando linfocitos de memoria.
- Fase de Respuesta: Ante un segundo contacto con el Ag, las CPA lo captan y lo presentan a los LTh1 de memoria, los cuales segregan citoquinas, como IFNγ, MIF y MCF, que atraen a los monocitos al lugar de la reacción y promueven su maduración a macrófagos activados, que producen más citoquinas, con lo que llegan más linfocitos T. El resultado es la infiltración con células mononucleares y vacuolización de células cutáneas.
163 HIPERSENSIBILIDAD TUBERCULÍNICA Se considera el prototipo de hipersensibilidad retardada. La tuberculina fue ideada por Koch con la idea, equivocada, de que podía ser utilizada para inmunizar contra la tuberculosis.
Se denomina tuberculina a un producto derivado de Micobacterias productoras de tuberculosis, cultivadas en medio líquido, inactivadas por el calor y con una gran actividad biológica sobre individuos sensibilizados por una infección por Micobacterias.
Se fundamenta en que, cuando a un individuo sensibilizado se le inyecta por vía intradérmica una determinada cantidad de tuberculina, se produce una reacción inflamatoria local de hipersensibilidad retardada, que alcanza su máximo a las 72 horas y que se puede utilizar para identificar individuos afectados de tuberculosis bovina.
Fue descrita por Koch al observar que los enfermos de tuberculosis reaccionaban con fiebre y malestar general a la inoculación de tuberculina.
Esta reacción va acompañada de la presencia de un área de induración y tumefacción en el lugar de inyección. 12 horas después de inocularla en un individuo sensible, se observa la presencia de LT en las regiones perivasculares.
Este infiltrado desintegra las bases de colágeno de la dermis.
HIPERSENSIBILIDAD GRANULOMATOSA Una de las consecuencias más importantes de la hipersensibilidad tipo IV es la formación de tubérculos o granulomas, debido a las lesiones a las que da lugar.
Es la respuesta del organismo ante la presencia de MO o sustancias que son eliminadas con dificultad por parte de los macrófagos.
Se produce debido a la presencia en el interior de los macrófagos de un agente persistente, que los macrófagos son incapaces de destruir o, a veces, por la presencia continuada de inmunocomplejos. Esto conduce a la formación de granulomas de células epiteliales, que serán aplanadas, grandes y con un retículo endoplásmico aumentado. Se observan células gigantes multinucleadas de Langhans.
Cuando los macrófagos fagocitan a ciertos MO que ejercen un estímulo antigénico crónico, como las Micobacterias, las eliminan lentamente por la cantidad de lípidos que contienen. Para colaborar en el proceso, en la zona se acumulan más macrófagos y su activación continua puede hacer que se adhieran entre sí, adquiriendo una forma epiteloide, e incluso, se fusionan para formar células gigantes multinucleadas o células de Langhans.
Estas células gigantes desplazan a las células normales, pudiendo destruir, por la liberación de enzimas líticas, al tejido que las rodea.
Otros macrófagos pueden morir en el proceso, por no poder controlar la multiplicación de las Micobacterias.
La lesión que se forma alrededor de los bacilos tuberculosos es una masa de materia necrótica caseosa con bacilos vivos y muertos, rodeados de macrófagos, linfocitos y fibroblastos, denominado tubérculo o granuloma.
DIFERENCIACIÓN DE MACRÓFAGOS Los MO inducen la secreción de IL-12 por parte de los macrófagos o CPA. La activación de los LT en presencia de la IL-12 da lugar a la liberación de citoquinas, que activan a los macrófagos para que destruyan a los MO.
Cuando se erradica el estímulo antigénico, la liberación de citoquinas es continua y promueve la diferenciación de los macrófagos en células epiteloides, que al fusionarse dan lugar a células gigantes multinucleadas.
ENFERMEDADES - 164 Tuberculosis.
Lepra.
Leishmaniosis.
Listeriosis.
Infecciones micóticas profundas.
Parasitosis por helmintos.
Bloque VIII: Inmunopatología Tema 49- Alteraciones del Sistema Inmune HIPERSENSIBILIDAD INESPECÍFICA No reside en una reacción inmunológica específica, ya que el antígeno del primer contacto es diferente al del segundo.
La primera inoculación precede en unas horas a la inoculación desencadenante, unas 12 – 24 horas, y produce un aumento de la susceptibilidad de ciertas células del organismo a la acción tóxica de la sustancia desencadenante o sensibilizante.
Se produce una acumulación intravascular local de fibrinógeno y células polimorfonucleares, con trombosis de pequeños vasos.
FENÓMENO DE SANARELLI Es de tipo general. Ambas inoculaciones son efectuadas por vía intravenosa, como por ejemplo: - Inyección de la endotoxina de Vibrio cholerae por vía intravenosa a dosis subletal.
- Tras 24 – 48 horas, inoculación de una dosis de toxina de E. coli por vía IV, lo que provoca entre 30 minutos y 2 horas una gran vasodilatación, tanto hepática como intestinal, con hipotensión, hipotermia, leucopenia, alteración en el fibrinógeno y muerte.
FENÓMENO DE SCHWARTZMAN Es de tipo local y no puede ser transferida pasivamente ni por suero ni por células provenientes de animales sensibilizados. La primera inoculación es intradérmica y la segunda IV, como por ejemplo: - Filtrado de cultivo de colibacilos, seguido a las 24 horas de la inoculación IV de un filtrado de un cultivo bacteriano diferente.
- A las 3 horas aparece en el primer punto de inoculación una reacción edematosa y hemorrágica, con posterior agregación plaquetaria a nivel del endotelio de los vasos de la dermis, con necrosis y trombosis.
165 166 Bloque VIII: Inmunopatología Tema 50- Defectos del Sistema Inmune T. 50 DEFECTOS DEL SISTEMA INMUNE AUTOINMUNIDAD La especificidad del sistema inmune viene dada por las poblaciones de LT y LB e incluye muchas reacciones dirigidas contra componentes propios.
La autoinmunidad es un fenómeno que ocurre cuando un individuo es capaz de responder específicamente por anticuerpos o células sensibilizadas frente a antígenos propios, siendo perjudicial para el propio individuo.
ETIOLOGÍA - Factores genéticos:  Relacionados con los genes del CMH: Diabetes mellitus insulino-dependiente.
 Relacionados con los genes del receptor de los LT, el TCR.
 Relacionados con los genes de las Ig.
- Liberación de Ag secuestrados o ubicados en lugares privilegiados: La Teoría del Ag oculto dice que la falta de respuesta inmunitaria frente a los componentes normales del organismo, puede desaparecer cuando los Ag que se encuentran localizados en lugares que normalmente no visitan los linfocitos, pasan por distintas causas a la circulación linfática y general, donde se van a encontrar con células sensibles, ocasionándose una respuesta inmunitaria. Suelen ser sustancias que solo se encuentran en el interior de las células y por distintas causas salen de ellas, como por ejemplo, la respuesta frente a las mitocondrias tras un infarto de miocardio.
- Epítopos no accesibles o subdominantes: Entre los antígenos proteicos, existen:  Pequeño número de determinantes antigénicos dominantes, siendo el organismo tolerante a ellos.
 Determinantes antigénicos no dominantes que no inducen tolerancia, y que si se expresan, producen autoinmunidad.
- Desconocimiento de lo propio: Cuando falta alguno de los tipos de señales en la activación de los LT CD4+, pueden no ser tolerantes ante antígenos propios.
- Similitud molecular o mimetización: Es la homología en una secuencia de aminoácidos entre moléculas propias y extrañas. Es la Teoría del Ag heterófilo o ubicuitario.
- Modificación de lo propio o antígeno neoformado: Los antígenos que han sido alterados o los nuevos antígenos por su unión con haptenos por causas físicas, químicas o biológicas, provocan la respuesta inmunitaria frente a estos nuevos antígenos.
- Defectos en la tolerancia central o periférica: Bien sea por defectos en la tolerancia de los LT o de los LB.
- Actividades policlonales: Existen linfocitos B autorreactivos y células que se pueden activar después de un estímulo apropiado. Hay cantidad de moléculas, generalmente de origen microbiano, que tienen capacidad para activar policlonalmente los LB e inducir la producción de auto-anticuerpos.
- Pérdida de inmunorregulación: Entre LT cooperadores y LT supresores.
167 CLASIFICACIÓN Los tipos de enfermedades que se originan, están clasificadas según su expresión clínica, teniendo enfermedades generales, no órgano-específicas o sistémicas, o enfermedades específicas de órgano.
GENERALES O SISTÉMICAS Son enfermedades autoinmunes que afectan a diversos órganos o sistemas, interrelacionados entre sí, con manifestaciones clínicas que se superponen.
Hay presencia de inmunocomplejos circulantes con la deposición de inmunocomplejos y componentes del sistema del C en los tejidos, causando lesiones inflamatorias crónicas.
Hay gran disposición genética y las enfermedades autoinmunes sistémicas son: - Lupus eritematoso sistémico: Lupus equino, canino y felino.
- Lupus eritematoso discoides.
- Lupus eritematoso flictenar.
- Síndrome de Sjögren: Queratoconjuntivitis seca, queratitis superficial crónica.
- Poliartritis autoinmune:  Poliartritis erosiva: Artritis reumatoide.
 Poliartritis no erosiva: Poliartritis equina, felina y canina, ésta última con poliartritis lúpica, con polimiositis e idiopática.
- Dermatomiositis.
- Vasculitis inmunitaria: Vasculitis por hipersensibilidad.
ÓRGANO – ESPECÍFICAS Afectan a un solo órgano o tejido, y resultan de la pérdida de tolerancia a un pequeño número de autoantígenos.
Parece ser que todos los órganos son susceptibles de sufrir esta alteración. Las enfermedades autoinmunes específicas de órgano son: - Endocrinopatías autoinmunes: Tiroiditis linfocitaria, hipertiroidismo, parotiditis linfocítica, diabetes mellitus insulino-dependiente, adrenalitis autoinmunitaria.
- Neuropatías autoinmunes: Polineuritis equina y canina, meningitis reactiva o vasculitis necrosante, mielopatía degenerativa.
- Enfermedades oculares autoinmunes: Síndrome de Vogt – Koyanagi – Harada, uveítis recurrente equina.
- Enfermedades reproductivas autoinmunes: Orquitis.
- Enfermedades cutáneas autoinmunes:  Complejo del Pénfigo: Pénfigo vulgar, vegetante y foliáceo.
 Enfermedad de la membrana basal cutánea: Pénfigo flictenar o bulboso, dermatosis lineal por IgA, epidermólisis flictenar adquirida, alopecia areata, policondritis recurrente.
- Nefritis autoinmunes: Glomerulonefritis.
- Anemia hemolítica autoinmune: Clases 1, 2, 3, 4 y 5, inmunosupresión de la hematopoyesis.
- Trombocitopenia autoinmune.
- Miopatías autoinmunes: Miastenia grave, polimiositis, miopatía masticatoria autoinmune, miocardiopatía canina.
- Hepatitis activa crónica.
168 Bloque VIII: Inmunopatología Tema 50- Defectos del Sistema Inmune INMUNOTOXICIDAD La Inmunotoxicología estudia los acontecimientos que pueden conducir a efectos indeseables o alteraciones en la respuesta inmunológica normal por la acción de medicamentos y otros xenobióticos sobre el sistema inmune.
Las consecuencias del efecto inmunotóxico son: - Alteración de la respuesta inmune normal:  Inmunosupresión: Por una bajada de la resistencia a infecciones o por el aumento de la incidencia de tumores.
 Inmunoestimulación: Por reacciones pseudogripales, exacerbación de enfermedades subyacentes, aumento de fenómenos alérgicos o inhibición del citocromo P450.
- Inducción de una respuesta cualitativamente anormal: Por reacciones de hipersensibilidad por medicamentos o enfermedades autoinmunes MÉTODOS DE ESTUDIO Mediante: - Histopatología.
- Test funcionales: Hemoaglutinación, ELISA o actividad de las células NK.
- Test globales: Test de diagnóstico de enfermedades autoinmunes.
- Detección de propiedades alergizantes: Test de sensibilización cutánea.
INMUNODEFICIENCIAS NO EXAMEN Al grupo heterogéneo de enfermedades causadas por defectos en el sistema inmune se les denomina Inmunodeficiencias y pueden afectar a un solo componente del sistema inmune, con lo que se ve alterada una función determinada, o bien afectar a todo el SI, provocando un deterioro global de la respuesta inmune.
La susceptibilidad es propia de cada raza, por ejemplo, el Doberman es susceptible al parvo, y el Pastor alemán al moquillo. Esto es por la variación en la composición genética de las múltiples razas, según la región geográfica.
Cualquier alteración que se produce en un individuo que trae como consecuencia un defecto grave en alguna de las funciones inmunológicas, se considera inmunodeficiencia. Los diferentes tipos son: - Inmunodeficiencia congénita o primaria: Por un defecto genético.
- Inmunodeficiencia adquirida o secundaria: Consecuencia de un proceso adquirido.
Las características de este tipo de patologías son: - Tendencia al desarrollo de infecciones repetidas.
- Mayor susceptibilidad a presentar infecciones por MO piógenos en defectos en la inmunidad humoral.
- Mayor susceptibilidad a infecciones víricas y otros MO intracelulares en defectos de la inmunidad celular.
- Mayor susceptibilidad a presentar determinados tipos de tumores, por virus oncogénicos o LT defectuosos.
- Mayor frecuencia de enfermedades autoinmunes.
DEFICIENCIAS CONGÉNITAS DEFICIENCIAS EN LA INMUNIDAD INNATA - Deficiencias en los fagocitos:  Deficiencia de adhesión leucocitaria.
 Enfermedad granulomatosa crónica, por el radical superóxido con actividad bactericida.
 Síndrome de Chediak – Higasi, por la unión fagosoma – lisosoma.
 Susceptibilidad a infecciones por Micobacterias, por mutación en la relación molecular entre macrófago y LT.
 Anomalía de Pelger – Huët.
 Hematopoyesis cíclica canina.
 Otros defectos en perros.
- Deficiencias en el complemento:  Vía alternativa o en vía de las lectinas: Infecciones graves bacterianas, por opsonización.
 Vía clásica: Opsonización y dificultad de eliminar inmunocomplejos.
 Deficiencias en las proteínas reguladoras del C: Evitan la activación del C.
169 DEFICIENCIAS EN LA INMUNIDAD ESPECÍFICA - Deficiencias en los LB: Causan infecciones recurrentes, por bacterias capsuladas…  Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X: No se diferencian los LB.
 Deficiencia de inmunoglobulinas:  Deficiencia de IgA, IgM, IgG.
 Deficiencia selectiva de isotipos de IgG.
 Hipoganmaglobulinemia transitoria.
 Síndrome de inmunodeficiencia en ponys. No tendrán timo, por lo que no habrá células plasmáticas.
 Hiper IgM.: Déficit por mutación LT/LB, y solo habrá IgM.
 Deficiencias en la síntesis de Ig en menores.
 Inmunodeficiencia común variable. Los LB son normales, pero la IgG disminuye por mala cooperación entre LT CD4 y LB.
- Deficiencias en las moléculas CMH: Juegan un importante papel en la maduración de los LT, por lo que su deficiencia altera el proceso de diferenciación de los LT.
 Deficiencias en las moléculas CMH clase I: Defecto selectivo de LT CD8+, con ausencia de citotoxicidad.
 Deficiencias en las moléculas CMH clase II: En las CPA, y bajan los LT CD4+, con deficiencia de la respuesta humoral y celular.
- Deficiencias en los LT: Normalmente, asociados a patógenos intracelulares.
 Síndrome de Di George: Es congénito y afecta a la formación prenatal del timo.
 Deficiencias en el TCR.
 Deficiencias en los linfocitos citolíticos, como Tc y NK.
 Paraqueratosis hereditaria. Depleción de los linfocitos en el intestino y atrofia del timo, bazo y nódulos      linfáticos.
Deficiencias en LT con enanismo: Falta la hormona de crecimiento, necesaria para el buen funcionamiento del timo.
Acrodermatitis.
Pioderma del pastor alemán.
Hipotricosis con aplasia tímica.
Inmunodeficiencias combinadas.
TRATAMIENTO La función del tratamiento es la de restablecer una respuesta inmune adecuada, supliendo a la célula o la proteína afectada en cada caso.
En las deficiencias del complemento, se administran antibióticos frene al MO causante de la infección, así como un trasplante de médula o interferón.
En las deficiencias de los LT, se hace un trasplante de médula ósea, aunque generalmente, acaban con la muerte del individuo.
En deficiencias de LB, se administran por vía IV las inmunoglobulinas.
Otra opción es realiza terapia génica a fin de corregir el defecto genético mediante la introducción de una copia correcta del gen defectuoso en las células afectadas.
DEFICIENCIAS ADQUIRIDAS - Inmunodeficiencias por fármacos: Corticoides, ciclofosfamida, azatioprina, mofetil micofenolato, metotrexano, ciclosporina, tacrolimo, rapamicina.
Respuesta inmunitaria y nutrición: Malnutrición e infección, afección de tejidos linfoides, falta de nutrientes individuales, malnutrición calórico – proteica, obesidad e ingesta excesiva de nutrientes.
- Inmunosupresión inducida por virus:  SIDA: Enfermedad que afecta profundamente al sistema inmune y nervioso.
 Infecciones retrovirales en primates o SIV.
 Retrovirus de los simios o SRV.
 Infecciones retrovirales felinas, FeLV o FIV.
 Infecciones retrovirales bovinas o BIV.
 Infecciones retrovirales caninas o CIV.
- 170 Bloque IV: Respuesta Inmunológica frente a los Antígenos Microbianos y Parasitarios Tema 51- Antígenos Microbianos y Parasitarios T. 51 ANTÍGENOS MICROBIANOS Y PARASITARIOS INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS Las bacterias, debido a su composición, son verdaderos sacos de antígenos, ya que poseen gran cantidad de sustancias en su composición que son capaces de comportarse como antígenos. A pesar de ello, muchas bacterias son incapaces de invadir tejidos ni de causar enfermedades, e incluso muchas de ellas son beneficiosas para el hombre y los animales.
El desarrollo de una enfermedad bacteriana depende de la resistencia del huésped, de los tejidos lesionados, la localización en el organismo y de la virulencia del MO. La gravedad de la enfermedad, o que se desarrolle o no, depende del equilibrio entre la resistencia del huésped y la virulencia del MO.
ANTÍGENOS BACTERIANOS ANTÍGENOS ESTRUCTURALES Forman parte de las estructuras de las bacterias, y pueden ser: - Somáticos:  Antígeno O o de Weil y Félix.
 Pared celular.
 Endotoxinas de Gram –: Son tóxicas porque:  Unión Ag-Ac lenta y difícil de separar.
 Inducen la producción de IL-1.
 Disparan el C por la vía alternativa.
 Activan el Factor XII de Hageman.
 Causan fenómenos de Sanarelli y de Schwartzman.
- Flagelares: Los flagelos están presentes en las bacterias móviles, y son los llamados antígenos H, compuestos - de flagelina y pilina. Producen aglutinación rápida con grandes flóculos y fácilmente disociable por agitación.
Capsulares: Son los antígenos K, y contienen polisacáridos, polipéptidos, lípidos o lipoproteínas.
De envoltura o superficie: Son los antígenos Vi de Salmonella y Escherichia coli. Pueden enmascarar a los antígenos O.
ANTÍGENOS FUNCIONALES Son sustancias liberadas o excretadas al medio. Son holoproteínas antigénicas de elevado peso molecular, dando lugar a anticuerpos antitóxicos, que al unirse específicamente a ellos los neutralizan. Al ser tratados con formol, pierde su poder tóxico, pero no capacidad antigénica, denominándose Anatoxinas o Toxoides.
Las sustancias excretadas se llaman exotoxina o exoenzima, y las más comunes son: - Leucocidinas: Lisan los leucocitos y son de Estreptococos y Estafilococos.
- Hemolisinas: Lisan los eritrocitos y son de Estreptococos, Estafilococos y Clostridios.
- Coagulasas: Coagulan el plasma y son de Estafilococos.
- Colagenasas: Despolimerizan el colágeno y son de bacilos aerobios.
- Hialuronidasas: Despolimerizan el ácido hialurónico.
- Fibrinolisinas: Digieren los coágulos y son de Estreptococos.
FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS Según las diferentes fases de la infección bacteriana, los Ac desempeñan diferentes funciones: - Unión: Actúan frente a fimbrias, ácidos lipoteicoicos y algunas cápsulas.
- Proliferación de organismos:  Inducen lesiones mediadas por el complemento en las bicapas lipídicas externas de las Gram –.
 Bloquean mecanismos de transporte y receptores.
- Evasión de células fagocíticas:  Frente a proteínas M y cápsulas, facilitan la opsonización a través de receptores de Fc y C3.
 Neutralizan los agentes inmunorrepelentes.
- Lesiones al huésped: Las bacterias, para el huésped, pueden resultar:  Tóxicas: Los Ac las neutralizan.
 Invasivas: Neutralizan los factores y enzimas de diseminación.
171 MECANISMOS DE EVASIÓN Las bacterias tienen diversos mecanismos para evadir la respuesta inmune del hospedador.
RESISTENCIA A LA FAGOCITOSIS - Inhibición de la adsorción: Por capsulación, presencia de LPA en la fase líquida o antígenos Vi.
- Inhibición de la ingestión: Por presencia de fimbrias.
- Inhibición de la digestión: Por diversos mecanismos:  Que su huésped natural sea el propio fagocito.
 Perturbación del fagolisoma: Con su destrucción o el bloqueo fagosoma-lisosoma.
 Resistencia por mecanismos oxígeno-dependientes: Inhibiendo la explosión respiratoria, con enzimas que la degradan o que la inhiben.
 Resistencia por mecanismos oxígeno-independientes: Por inhibición de la acidificación del fagolisoma, resistencia a proteínas catiónicas, capas protectoras a agentes tóxicos, captación de hierro, producción de sideróforos, extracción de hierro de los quelantes o degradación de los quelantes del huésped.
SUPRESIÓN DEL SISTEMA INMUNE - Producción de proteasas de IgA, eludiendo su acción.
- Expresión de la proteína A, capaz de ligar con una alta afinidad algunos isotipos de Ig por sus Fc, haciéndolas afuncionales.
- Eliminando las células efectoras del sistema inmune, mediante toxinas ligadas a su superficie.
VARIACIÓN O ENMASCARAMIENTO ANTIGÉNICO - Similitud antigénica con algún tejido del huésped.
- Variación antigénica, que es una habilidad de los MO de alterar el carácter antigénico de sus componentes de superficie.
EVASIÓN A LA ACCIÓN DEL COMPLEMENTO - La cápsula o cubierta externa impide que se active el C.
- Disposición de la superficie externa que no permite que los receptores para C3b de los fagocitos puedan - acceder.
Expresión de estructuras superficiales que impiden la unión a la membrana del complejo C3b-C8.
Existencia de enzimas unidas a la membrana que degradan el C fijado o hacen que se deprenda.
La membrana externa es resistente a la inserción de C3b-C7.
Secreción de proteínas señuelo que se unen al C y hacen que no se una a la bacteria.
INMUNIDAD FRENTE A VIRUS Los virus son parásitos obligados de las células vivas y se ven amenazados por el SI, que intentará eliminarlos. Al virus no le interesa la muerte del huésped, ya que si éste desaparece, no podrán continuar su parasitismo. Los virus se han seleccionado por su capacidad para evadir la respuesta inmune y el huésped lo ha conseguido en función de su resistencia a las enfermedades producidas por los virus.
ANTÍGENOS VÍRICOS Según la estructura de un virus, los hay: - No antigénicos: El ácido nucleico del núcleo.
- Antigénicos: Las proteínas de la cápside y los glúcidos, lípidos y proteínas de la envuelta.
MECANISMOS DE DEFENSA ANTIVIRAL - No inmunológicos:  Inespecíficos: Piel, inflamación, lisozima y bilis.
 Específicos: Interferencia vírica.
- Inmunológicos: Son anticuerpos (IgA, IgG, IgM), Ac + C, células ADCC o K, células NK o células Tc.
172 Bloque IV: Respuesta Inmunológica frente a los Antígenos Microbianos y Parasitarios Tema 51- Antígenos Microbianos y Parasitarios EFECTOS ANTIVÍRICOS DE LOS ANTICUERPOS Dependiendo de la diana del SI, tenemos: - Virus libre:  Solo Ac: Bloqueo de la unión a la célula, bloqueo de la penetración en la célula, bloqueo de la eliminación de la cubierta vírica.
 Ac + C: Lesiones en la cubierta vírica y bloqueo de receptores del virus.
- Células infectadas por virus:  Ac + C: Lisis de las células infectadas, opsonización para la fagocitosis de los virus recubiertos o de células infectadas.
 Ac unido a las células infectadas: Citotoxicidad mediada por células dependientes de Ac por parte de las células NK, macrófagos y neutrófilos.
EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE - Variación genética: Por mutación o recombinación.
Formación de anticuerpos sin capacidad neutralizante.
Persistencia del virus en el interior celular.
Inmunosupresión.
INMUNIDAD FRENTE A PRIONES La proteína del prión PrPc se expresa de forma constitutiva en el cerebro y en menor cantidad en otros órganos, como corazón, músculo esquelético, hígado y páncreas.
En las patologías por priones, la conformación de la proteína PrPc se modifica en una isoforma patógena llamada PrPsc, con una alteración drástica de las propiedades físicas y algo en las químicas de la molécula.
El proceso de propagación de los priones implica la interacción de una PrPsc con PrPc, lo que desencadenaría la formación de PrPsc y su autopropagación, extendiéndose por el SNC.
En esta propagación, los priones utilizan células del sistema inmune para llegar a los nervios periféricos y, desde allí, al SNC. Se han detectado PrPc en la membrana de CPA, macrófagos y LT.
La evaluación de la respuesta inmune anti-PrP “in vivo” es muy difícil, debido a la tolerancia a la PrPc, lo cual es lógico, ya que muchas células del organismo expresan esta proteína. Esta tolerancia parece ser que no solamente es de los LB, sino que implicaría una falta de respuesta o a la eliminación de clones de LT CD4+, necesarios para una respuesta efectiva por parte de los LB.
INMUNIDAD FRENTE A HONGOS Los diferentes tipos de micosis pueden ser superficiales, subcutáneas o profundas, y sus antígenos pueden inducir: - Eliminación del agente por macrófagos.
- Hipersensibilidad mediada por células.
- Actuación de neutrófilos.
173 INMUNIDAD FRENTE A PARÁSITOS El éxito de los parásitos radica en su integración en el huésped de tal manera que no se les considere un elemento exógeno. La respuesta inmunitaria dependerá del tipo de parásito, teniendo una elevada respuesta humoral en parásitos hemáticos y celular en parásitos celulares.
MECANISMOS EFECTORES Hay varias clases de células efectoras, como macrófagos, neutrófilos, eosinófilos e incluso plaquetas, que ayudan en la defensa del huésped frente al parásito y actúan para controlar la multiplicación y diseminación.
Muchas de estas actividades antiparasitarias de las células efectoras se favorecen por la interacción con citocinas, que son liberadas por otro tipo de células es respuesta a la parasitosis, como LT, LB, macrófagos, fibroblastos o células endoteliales de los vasos sanguíneos.
- Células T: Son fundamentales para controlar la multiplicación de los parásitos. El tipo de células T que intervienen en la protección y el modo de actuación depende del tipo de parasitosis. Asimismo, pueden requerirse distintos fenotipos de células T para la protección en los distintos estadios de dichas parasitosis.
- Neutrófilos: Son células fagocitarias que pueden destruir parásitos grandes y pequeños. Los mecanismos de destrucción pueden ser oxígeno dependiente o independiente, y sus gránulos secretores contienen proteínas altamente citotóxicas.
- Eosinófilos: Parecen ser las principales células efectoras contra los parásitos helmintos. Son menos fagocíticas que las anteriores, pero pueden destruir a los parásitos por mecanismos oxígeno dependiente e independiente. Se desgranulan al unirse a las superficies de las larvas de los helmintos, sobre todo cuando están recubiertas por IgG o IgE.
- Mastocitos: Los mediadores liberados parecen aumentar la actividad de otros procesos efectores en las parasitosis por helmintos. Los mastocitos interactúan con los eosinófilos y sus productos, incluidas las proteasas, provocan cambios en la permeabilidad del intestino y en la descamación del epitelio, lo que puede ayudar a la expulsión de algunos parásitos intestinales.
- Plaquetas: Son capaces de destruir diversos tipos de parásitos, por su actividad citotóxica que se incrementa por las citocinas.
- Anticuerpos: Diversos mecanismos:  Actuando directamente sobre los parásitos para dañarlos por sí mismos o interactuando con el C, para los protozoos.
 Bloqueando la unión del parásito a una nueva célula huésped.
 Intensificando la fagocitosis.
 Citotoxicidad dependiente de Ac.
174 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 52- Inmunología Especial T. 52 INMUNOLOGÍA ESPECIAL INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES Constituye el tercer caso en el que el sistema inmune actúa de modo perjudicial para el organismo. El rechazo es causado por el sistema inmunitario adaptativo, con sus dos características, la memoria y la especificidad. Únicamente sufren rechazo aquellas zonas del organismo del receptor accesibles para el sistema inmune, habiendo lugares inmunoprivilegiados como la córnea y el cerebro.
CLASIFICACIÓN DE LOS TRASPLANTES - Por su lugar:  Ortotrópico: Misma posición.
 Heterotrópico: Distinta posición.
- Por sus características:  Homovitales: Tejido vivo.
 Homostáticos: No vivo, prótesis.
- Por su procedencia:     Autoinjerto: Propio individuo. Según la genética del trasplante, no hay rechazo.
Isoinjerto: Individuos iguales genéticamente. Según la genética del trasplante, no hay rechazo.
Aloinjerto: Individuos genéticamente distintos.
Xenoinjerto: De diferente especie.
En los dos últimos casos, el rechazo dependerá de los Ag de histocompatibilidad que compartan. En aquellos individuos con los genes del CMH idénticos, existe rechazo debido a la presencia de Ag de histocompatibilidad H menores. Los genes para estos antígenos H menores se encuentran en el cromosoma Y de los machos, y no los presentan las hembras. Se produce entre un donante macho y una receptora hembra.
EVOLUCIÓN - Injerto o trasplante de receptor A a donante B: Unión vascular en los 3 primeros días; Alteración del injerto de los días 3 al 9, siendo un rechazo primario por LT, LB y macrófagos.
- Injerto o trasplante de receptor A a donante B por 2ª vez: Rechazo del injerto en 24 horas, siendo un rechazo secundario por anticuerpos.
- Injerto o trasplante de receptor A a donante C: Rechazo primario.
MECANISMOS DEL RECHAZO El rechazo de un injerto se debe sobre todo a una reacción inmunitaria mediada por células a los aloantígenos expresados sobre las células del injerto. Este proceso se puede clasificar en dos etapas: - Etapa de sensibilización: Los linfocitos del receptor proliferan como reacción a los aloantígenos expresados en el injerto.
- Etapa efectora: Ocurre la destrucción del injerto.
ETAPA DE SENSIBILIZACIÓN Los LT CD4+ y los LT CD8+ reconocen a los aloantígenos expresados sobre las células del injerto y proliferan. Según sea el tejido, las diferentes poblaciones de células de un injerto pueden funcionar como CPA, ya que la mayor parte son células dendríticas con moléculas CMH clase II, así como células de Langerhans o células endoteliales.
Estas células inducen la proliferación de LTh del receptor. La célula proliferativa principal es el LT CD4+, que reconoce a los aloantígenos de clase II de una manera directa o los péptidos expresados por las CPA. Esta población de LTh parece tener una función central en la inducción de los diversos mecanismos efectores de rechazo.
175 ETAPA EFECTORA Son varios los mecanismos efectores que intervienen en el rechazo de los aloinjertos. Son reacciones mediadas por células caracterizadas por hipersensibilidad retardada y citotoxicidad mediada por linfocitos. Igualmente, intervienen, aunque con menos frecuencia, la lisis debida a Ac y C, y citotoxicidad mediada por células dependientes de Ac, las ADCC.
El hecho más importante en el rechazo debido a reacciones mediadas por células, ocurre cuando penetran células T y macrófagos en el espesor del injerto. Las citocinas producidas por las células T DTH promueven la infiltración por macrófagos.
El reconocimiento de los aloantígenos del injerto por los LT CD8+ puede tener como resultado la muerte de las células del injerto mediada por linfocitos citotóxicos.
En algunos casos, median los LT CD4+, que funcionan como células citotóxicas pero uniéndose a moléculas de CMH clase II.
En todos estos mecanismos efectores presentan una gran importancia las citocinas secretadas por los LTh. Las IL-2 promueven la proliferación de las células T, y el IFN-γ es de gran importancia para el desarrollo de una reacción de hipersensibilidad retardada o DTH. Además, promueven la entrada de macrófagos en el injerto y la activación de estos para convertirse en células más destructivas.
El TFN-β tiene efectos citotóxico directo sobre las células del injerto, y muchas otras citocinas promueven el rechazo de los injertos al inducir la expresión de moléculas de CMH de clase I o clase II sobre las células del injerto.
Los anticuerpos preexistentes en el receptor median el rechazo hiperagudo. Los complejos Ag-Ac que se forman, activan al C, produciendo una intensa infiltración de neutrófilos en el tejido injertado, cuya subsecuente reacción inflamatoria produce la formación masiva de coágulos dentro de los capilares, lo que impide la vascularización del injerto. Los Ac fijados a las células del injerto pueden activar a las células K o ADCC.
INMUNOLOGÍA DE LOS TUMORES Las células tumorales expresan antígenos que no se encuentran en los tejidos homólogos normales. Las transformaciones malignas pueden ir acompañadas de cambios fenotípicos en las células afectadas, como la pérdida de los componentes antigénicos normales de la superficie celular o la adquisición de exoantígenos. Algunos de estos neoantígenos son capaces de producir una respuesta inmunitaria adaptativa.
ANTÍGENOS TUMORALES - Antígenos de histocompatibilidad, propios del hospedador que presenta el tumor.
Antígenos oncofetales, como α-fetoproteína y antígeno carcinoembrionario.
Antígenos específicos del tumor, pudiendo ser superficiales, profundos y víricos.
Antígenos propios de cada célula.
RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS TUMORES La respuesta puede ser humoral y celular. La respuesta inmune adaptativa es similar a la respuesta de las células T en los trasplantes, con la activación de las células T que incluye la generación de LTh, LTc y LTs.
Los LTc reconocen el Ag tumoral en asociación con CMH clase I, produciéndose la liberación de citocinas por parte de los LTh, importantes en la activación de macrófagos, células NK y células LAK.
Las linfocinas más importantes son: - Interleucinas.
- Factor inhibidor de la migración de los macrófagos.
- Factor activador de macrófagos.
- Linfotoxinas.
- Interferones.
- Factores quimiotácticos.
- Factores mitogénicos.
La inmunidad natural frente a los tumores está mediada por células capaces de lisar el tumor espontáneamente sin sensibilización previa. Estas células son los fagocitos polimorfonucleares además de las células NK.
Además, se producen Ac contra los Ag expresados por las células tumorales, los cuales reclutan células con receptores Fc, como las células K o ADCC y los macrófagos. Igualmente, existen Ac citotóxicos dependientes del C.
176 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 52- Inmunología Especial PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS TUMORALES Un Ag tumoral puede ser presentado a las células T de diversas maneras: - Directamente sin coestimulación precisa, dando lugar a fenómenos de anergia, que es la falta de reacción a un Ag en un animal sensibilizado.
- Directamente con moléculas coestimuladoras, activándose las células Tc.
- Directamente por las células tumorales e indirectamente mediante una CPA especializada, activándose las células Tc y las Th.
ESCAPE INMUNOLÓGICO Según como se actúe ante el tumor puede haber: - Destrucción tumoral: Por factores genéticos, inmunidad natural o inmunidad adaptativa.
Crecimiento tumoral: Por:  Productos tumorales: Algunos factores producidos por los tumores y diferentes a los Ag tumorales, pueden inhibir la respuesta inmunológica, como por ejemplo, las prostaglandinas.
 Factores genéticos: Algunos factores genéticos podrían influir en la falta de respuesta inmunológica frente a los tumores.
 Factores de crecimiento: Teniendo en cuenta que la activación de las células T depende de las interleucinas, cualquier perturbación en ellas por los macrófagos pueden limitar la respuesta a un tumor.
 Modulación de Ag: Es presencia de Ac, algunos Ag son modulados y eliminados de la superficie celular, no pudiendo ser reconocidos por las células efectoras del SI.
 Cinética tumoral: Las células tumorales pueden camuflarse y no ser reconocidas hasta que la neoformación esté fuera de control.
 Tolerancia funcional local y Tolerancia sistémica: Pueden existir fenómenos de tolerancia inmune frente a Ag tumorales.
 Factores bloqueantes: Se han demostrado Ag tumorales solubles circulantes, que muestran capacidad para comprometer la inmunidad mediada por células T por saturación de los lugares de unión con el Ag.
TERAPIA ANTITUMORAL - Quirúrgica.
Radiológica.
Quimioterápica.
Inmunoterápica: Con:  Intervención activa con vacunas.
 Inmunoterapia adoptiva con leucocitos.
 Inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales.
 Inmunodepleción con trasplante de médula ósea.
177 INMUNOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO Es la disminución de las facultades de adaptación del organismo a las agresiones del medio. Existen alteraciones profundas del SI, aunque a veces son insuficientes para dar lugar a signos clínicos evidentes.
Los individuos mayores son más sensibles a determinadas infecciones o no presentar una respuesta inmune suficiente tras una vacunación. Igualmente, existe una mayor presencia de tumores así como la aparición más frecuente de fenómenos autoinmunes y degenerativos.
Los anticuerpos encontrados en los individuos mayores no suelen provocar fenómenos autoinmunes, pero contribuyen a la ateroesclerosis por depósito de inmunocomplejos.
Existe una correlación entre el riesgo de muerte y la existencia de anomalías inmunológicas ligadas a la senectud.
MODIFICACIONES EN LA INMUNIDAD CELULAR - Alteraciones morfológicas y funcionales del timo: El timo involuciona con la edad aunque no desaparece totalmente. El envejecimiento afecta en:  Hormonas tímicas: Como la timopoyetina, timosina α1 y timulina, todas ellas capaces de inducir la diferenciación de los LT.
- Alteraciones en las células T: La inmunidad celular mediada por células T está disminuida con la vejez, con:  Disminución marcada de las reacciones de hipersensibilidad retardada en la senectud.
 Disminución de la actividad de las NK y LTc de importancia en la inmunidad antitumoral.
 Desequilibrio en las subpoblaciones de LT, con defecto en su respuesta y en la producción de citocinas.
MODIFICACIONES EN LA INMUNIDAD HUMORAL Por alteraciones de los componentes humorales y de la respuesta de anticuerpos. La concentración sérica de Ac no varía con la edad, pero si la distribución de las Ig. Las tasas de IgG e IgA aumentan con la edad, pero la de IgM aparece normal o baja.
La mayoría de las respuestas primarias y secundarias están disminuidas en la vejez y existe una disminución de la respuesta humoral a numerosos antígenos.
MODIFICACIONES DE LAS CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS Las células hematopoyéticas provenientes de individuos viejos son menos eficaces que las provenientes de jóvenes. Las anomalías de los precursores de las celular T parecen existir en el curso del envejecimiento, aumentando el número de células nulas.
Existe además, una disminución en la producción de IL-3, implicada en la maduración de varias líneas celulares hematopoyéticas.
178 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 53- Inmunología Local y de la Reproducción T. 53 INMUNOLOGÍA LOCAL Y DE LA REPRODUCCIÓN MECANISMOS INMUNITARIOS LOCALES Los lugares del organismo con inmunidad local son la piel, el aparato respiratorio, digestivo, genito – urinario y la glándula mamaria, y los participantes en este tipo de inmunidad son las células epiteliales, las inmunitarias y el tejido linfoide asociado a las mucosas o MALT.
PIEL Es el órgano más grande y está expuesto a numerosas agresiones. Antes, su inmunidad, se conocía como tejido linfoide asociado a la piel, pero hoy en día se llama directamente sistema inmune de la piel.
La piel tiene diferentes capas, en las que se encuentran: - Epidermis: Con queratinocitos (90%), linfocitos CD8 y células de Langerhans o células presentadoras de antígeno (3 – 4%).
- Dermis: Con macrófagos, linfocitos, mastocitos y células dendríticas. También cuenta con glándulas sudoríparas y sebáceas, que segregan sustancias antimicrobianas.
Las células dendríticas tienen dos estados: - Estado inmaduro: Con alta capacidad de fagocitosis y escasa capacidad de activar linfocitos.
- Estado activado: Se activan tras la fagocitosis. Tienen alta capacidad de activar linfocitos, ya que expresa CD83. También sufren la activación de la movilidad con el CCR7.
SISTEMA INMUNE ASOCIADO A LAS MUCOSAS – MALT El MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) se localiza en la zona subepitelial, en la lámina propia o con linfocitos intraepiteliales. Este tejido no está envuelto por una cápsula de tejido conjuntivo, como los ganglios, siendo un tejido linfoide difuso, con linfocitos aislados, agregados o en folículos, en los que hay células B rodeadas de una cantidad variable de CD4 y CD8. El linfoepitelio cuenta con células M.
En cuanto a sus características funcionales, es reactivo, ya que prolifera cuando es activado por antígenos, y está intercomunicado.
Las características celulares que tiene son: - Células B: La respuesta humoral es importante para una buena inmunidad de las mucosas. La principal Ig en la IgA, y menos la IgM. En las aves, la más importante es la IgY, que se encuentra sobre todo en las fosas nasales. La mucosa intestinal tiene 20 veces más células B IgA+, que IgG+.
 IgA: Es resistente frente a las proteasas intestinales y no interactúa con el C ni con otras células para inducir la inflamación. Sus mecanismos de acción son:  Neutralización virus, enzimas y toxinas.
 Participa en la exclusión inmune, que es la inhibición de la adherencia del patógeno y la absorción de antígenos.
- Linfocitos T: Están presentes en diferentes zonas.
 Linfocitos de la lámina propia: Es el lugar de mayor presencia de células T en el hombre, con predominio de CD4+. La relación LTh1:LTh2 = 1:2 – 3.
 Linfocitos intraepiteliales: La mayoría son CD8+ y Tγδ. Son la primera línea de defensa celular del intestino, con actividad citotóxica y producen abundantes citoquinas, como IFN-γ y TFN-α. Regulan la renovación de las células epiteliales intestinales y participan en la tolerancia a antígenos de la dieta, con un aumento en la enfermedad celiaca.
- Células M: Son captadoras de antígeno o la puerta de entrada de patógenos. Se encuentran en el epitelio en forma de cúpula de los folículos linfoides. Son escasas y tienen pequeñas vellosidades, con numerosas vesículas de endocitosis y escaso contenido lisosomal. Tienen un glucocalix diferente, con hendiduras en la superficie basolateral y puntos de unión a IgA. Mantienen un íntimo contacto con las células dendríticas y tienen diferencias en la capacidad de captación antigénica en las distintas regiones, siendo más efectiva la ileal. Esto hay que valorarlo en las vacunaciones mucosas.
179 APARATO RESPIRATORIO Es un sistema mucociliar, con secreción de moco con movimiento de los cilios, y macrófagos alveolares. El aparato respiratorio presenta gran cantidad de tejido linfoide, en nódulos linfoides en los bronquios con IgA y en bronquiolos y alvéolos con IgG. Las vacunas otorgan cierto grado de inmunidad.
Hay diferentes regiones inmunes en el aparato respiratorio: - NALT: Tejido linfoide asociado a la cavidad nasal. Es de localización variable en las distintas especies, siendo el conejo el más semejante al humano. En las aves, las células B producen más IgY que IgA o IgM.
 Vacunación intranasal: Las ventajas que presenta son:  No necesita de agujas que puedan transmitir patógenos.
 Útil en patologías respiratorias, pero también en digestiva y urogenital a través del sistema inmune de las mucosas.
 Mayor duración de los anticuerpos en el suero y secreciones mucosas que con la vacunación oral.
 Menor inducción de IgE sérica, con menores problemas de reacciones inespecíficas.
Los inconvenientes son:  Posible toxicidad nerviosa por la entrada de antígenos por los nervios olfatorios.
 Desarrollo de adyuvantes adecuados para las mucosas.
- Tonsilas: Es el tejido linfoide en la mucosa de la zona craneal. Cuenta con un 39 – 45% de células B y un 25 – 32 % de células T, con mayor respuesta de Th2.
- Ojo: Cuenta con el tejido linfoide de la conjuntiva (CALT) y la glándula de Harderian, que lubrica el tercer párpado, tiene folículos y células dispersas, y es importante en el área de tejido linfoide, especialmente en las aves.
- Aparato respiratorio superior: Cuenta con el tejido linfoide de la laringe y de la tráquea, aunque éste último solo está descrito en caballos, y tiene folículos y una rápida proliferación en ciertas infecciones respiratorias, como por Mycoplasma o IBR en aves.
- BALT: Tejido linfoide asociado a bronquios. Tiene inmunidad local y aparece también en bronquiolos y bronquiolos respiratorios. Contiene células M, dendríticas, macrófagos, LT para la destrucción y LB con IgA.
Aparece tras el nacimiento y tiene un desarrollo antigénico dependientes. Es muy dinámico, pudiendo crecer excesivamente según los agentes, sobre todo por Mycoplasma y virus.
APARATO DIGESTIVO Las zonas son: - Esófago: Tiene formas aisladas. En las aves, en la zona de transición entre el esófago y el proventrículo, tienen la tonsila esofágica, con estructura de tonsila y zonas foliculares de células B e interfoliculares con células T.
Estómago: Solo en cerdos y aves.
 Cerdo: Pequeños agregados inactivos al nacer, que se activan con Helicobacter pylori, pero no con bacterias intestinales o ciertos virus. En los adultos hay centros germinales.
 Aves: Tiene la tonsila pilórica, de gran tamaño y en forma de anillo. Es un tejido linfoide menos organizado por el proventrículo.
- GALT: Tejido linfoide asociado al intestino, que se desarrolla en el feto. Cuenta con las Placas de Peyer, y es variable por especie, edad y zona intestinal. En ovejas, por ejemplo, ocupa el 90% en el íleon en corderos de 2 meses, con hasta 100.000 folículos.
Las más importantes son las células M, como captadoras de antígeno, aunque en aves está menos claro ya que hay otras células que captan antígenos.
Según la zona intestinal, hay:  GALT yeyunal y cecal: No desaparece con la edad. Hay abundantes células T, con predominio de CD4, en folículos.
 GALT ileal: Desaparece con la edad. Tiene escasas células T, tanto CD4 como CD8, en folículos. El linfoepitelio casi solo tiene células M. En la oveja, se ha sugerido como un órgano linfoide primario que produce un amplio repertorio de células B.
 GALT en Aves:  Divertículo de Meckel: Con estructuras linfoides bien organizadas como en las palcas de Peyer, con función incierta, para prevenir infecciones del saco vitelino.
 Tonsilas cecales: Con numerosos folículos y linfoepitelio con abundantes células M.
- 180 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 53- Inmunología Local y de la Reproducción APARATO GENITO – URINARIO - Urinario: Con células aisladas y pequeños agregados.
 Orina: Acción de lavado.
 Proteínas del sistema innato o Toll like receptors (TLR): Son importantes, especialmente el TLR4, que actúa frente al LPS de las G-, como E. coli. Están localizadas en las células epiteliales del riñón y de la vejiga.
También están el TLR11 que actúan frente a parásitos en el riñón, y el TLR5 que actúan contra los flagelos bacterianos en la vejiga.
- Genital: No tiene folículos con linfoepitelio, tan solo agregados linfoides aislados, y tiene células dendríticas.
 Útero: Más IgG que IgA, siendo esto diferente a otras zonas mucosas.
 Moco cervico-vaginal: Más IgA.
 Útero es estéril, pero no la vagina.
 La reacción inmune está mediada por cambios hormonales.
GLÁNDULA MAMARIA Podría formar parte del sistema inmune de las mucosas, aunque en rumiantes no lo parece. En esta inmunidad participan las células epiteliales, que segregan proteínas relacionadas con la inmunidad u opsoninas, y las células linfoides residentes.
- Leche: Contiene:  Proteínas defensivas: Lisozima, lactoferrina, lactoperoxidasa, defensinas, C, proteínas de fase aguda y catelicidinas.
 Anticuerpos: IgG, para la inmunidad general siendo las más frecuentes en bovino, e IgA, para la inmunidad digestiva del neonato. Hay vacunación para la transmisión de anticuerpos.
 Bacterias no patógenas: Como Lactobacillus y lactococos, que regulan el ambiente intestinal del neonato.
 Leucocitos: En los sanos hay menos de 105 por ml. Los macrófagos suponen un 60%, los linfocitos el 25% y los neutrófilos el 25%.
- Anticuerpos: De cantidad variable según la especie, con 3 tipos de animales según su placenta:  Tipo I: Placenta hemocorial y hemoendotelial. Anticuerpos sobre todo por la placenta, y solo deja pasar IgG, pero no IgM o IgE. Hombre, roedores y conejos.
 Tipo II: Placenta sindesmocorial y epiteliocorial. Ac solo por la leche, siendo muy importante el calostro.
Ungulados (rumiantes, cerdo y caballo).
 Tipo II: Placenta endoteliocorial. Ac por la placenta y la leche, dejando pasar pequeñas cantidades de IgG y es importante el calostro. Perro y gato.
- Calostro: Es una secreción acumulada en la glándula mamaria en las últimas semanas de gestación, junto con proteínas transferidas de la corriente sanguínea. Es rico en IgG (el más abundante), IgA (humana) y pequeñas cantidades de IgM e IgE. En su absorción no se degrada y llega intacto al intestino delgado. Las Ig con captadas en el íleon en forma activa por las células epiteliales, llegando a la circulación a través de los canales linfáticos.
Las variaciones en la concentración de Ac en la leche y el calostro, en general, son que hay un aumento de IgA en leche para una protección local en el intestino, y en especial son: - Cerda: En el calostro hay gran cantidad de IgG, y menos de IgA e IgM. En la leche, aumenta la concentración de IgA, bajando la de IgG e IgM.
- Oveja: En el calostro hay gran cantidad de IgG, y mucho menos de IgA e IgM. En la leche, baja algo la concentración de IgG, con un ligero aumento de IgA, manteniendo la de IgM.
- Vaca: En el calostro hay gran cantidad de IgG, y menos de IgA e IgM. En la leche, se mantiene igual.
- Yegua: En el calostro hay gran cantidad de IgG, y menos de IgA e IgM. En la leche, aumenta mucho la cantidad de IgA, manteniendo la de IgM y disminuyendo la de IgG.
Entre la leche y el calostro, también hay transferencia celular: - Los linfocitos de la leche sobreviven en el intestino del recién nacido hasta 36 horas.
- Algunos penetran en las paredes intestinales y llegan a los ganglios linfáticos mesentéricos y conductos linfáticos, transfiriéndose inmunidad celular a los recién nacidos.
Los posibles fallos de transferencia de Ac se producen por: - Insuficiente o mala calidad: Por nacimientos prematuros, en los que no da tiempo a formar el calostro, o por mala calidad por una malnutrición o inmunización de la madre.
- Ingestión inadecuada: Gran número de crías, mala predisposición de la lactancia o debilidad del recién nacido.
- Fracaso en la absorción intestinal: A las 6 horas, el 50% de las células tienen capacidad absortiva, a las 8 horas el 33%, y a las 24 horas el 0%, aunque en perro y gato se mantienen hasta las 48 horas.
181 INMUNOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN Durante la gestación, el feto puede considerarse como un aloinjerto, con aloantígenos de origen paterno en las células fetales, y son aceptados por la madre sin rechazo. Para ello, existe una modificación en la reacción inmunitaria.
La madre se encuentra en un estado de inmunosupresión inespecífico, con un equilibrio entre las reacciones de rechazo y de aceptación.
Los fenómenos inmunitarios que ocurren durante de la gestación son: - Inhibición de la respuesta de Th1 y aumento de la respuesta de Th2.
- Protección de los trofoblastos de la acción citotóxica de las células NK y macrófagos.
A su vez, la placenta produce una serie de sustancias: - TGF – beta: Supervivencia celular y apoptosis.
- Progesterona: Reduce la respuesta inmune maternal.
- Prostaglandina E2.
- Descenso de la capacidad de los ligandos Toll (TLR) para su unión con el antígeno.
- Baja la expresión de Fas en los trofoblastos: Inductora de apoptosis.
INMUNIDAD DEL FETO La formación del sistema inmune en el feto sigue un modelo constante. Primero se produce el desarrollo del timo, después los órganos linfoides secundarios, más tarde las células productoras de Ig y por último las Ig séricas. La capacidad fetal de respuesta a antígenos aparece después de desarrollarse los órganos linfoides y se completa en un breve periodo de tiempo.
INMUNIDAD DEL RECIÉN NACIDO Se diferencian: - Respuesta inmunitaria local: Tienen desarrollado los tejidos linfoides intestinales en el momento en el que el calostro se ha convertido en leche, respondiendo a los antígenos ingeridos.
- Respuesta inmunitaria sistémica: Los Ac específicos inhiben la producción adicional de Ac de la misma especificidad. Los Ac maternos inhiben la respuesta inmunitaria del animal y evitan la vacunación eficaz.
La vacunación neonatal se realiza en el momento de la ventana de susceptibilidad, que es el periodo cuando no hay suficientes Ac maternos como para proteger al neonato, pero si son suficientes como para evitar que el animal instaure su propia reacción inmunitaria. Es un periodo muy variable entre individuos, incluso dentro de la misma camada, y depende de los Ac que haya en el calostro y de la toma adecuada del mismo.
INMUNIDAD POSTNATAL El desarrollo del sistema inmune postnatalmente consta de: - Cambio de predomino de Th2 al poco de nacer a Th1.
- Involución del timo: Empieza sobre los 6 meses y es progresivo hasta los 2 años.
- Involución de la bolsa de Fabricio: Empieza a los 2’5 meses y es total a los 6 – 7 meses. Su desarrollo es máximo a las 8 – 10 semanas.
- Respuesta completa de inmunoglobulinas: IgG, IgM, IgA. Es semejante al adulto a los 12 meses, lo hay que tener en cuenta a la hora de realizar estudios de la respuesta inmune en jóvenes o adolescentes.
ISOERITROLISIS NEONATAL - Humana: Hombre con eritrocitos Rh+ y mujer con eritrocitos Rh-. El feto tendrá eritrocitos Rh+. Los eritrocitos fetales pasan a la circulación materna y terminan originando la producción de Ac anti-Rh+. Estos Ac atraviesan la barrera placentaria y llegan a la circulación fetal, fijándose sobre los eritrocitos fetales y destruyéndolos.
- Équidos: Semental con eritrocitos Aa+ y yegua con eritrocitos Aa-. El feto tendrá eritrocitos Aa+. Al llegar a la circulación de la yegua, ésta produce Ac anti-Aa+, que pasarán al calostro. Cuando el potro ingiera el calostro, estos Ac llegarán a su circulación y se fijarán a sus eritrocitos para destruirlos, en este caso, tras el consumo del calostro. Se producirá entonces una anemia hemolítica en el potro.
- Otras especies: En felinos, menos en bovino y porcino, y raramente en perros.
Para su diagnóstico, lo que se hace es enfrentar la sangre del neonato a la de la madre, antes de que la cría tome el calostro, y observar la aglutinación. Para prevenirlo, hay que conocer los grupos sanguíneos de los padres y, en caso de riesgo, evitar la toma del calostro.
182 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 54- Inmunoprofilaxis T. 54 INMUNOPROFILAXIS La inmunización es el proceso de protección frente a un determinado agente infeccioso. La Inmunoprofilaxis es el conjunto de medidas y técnicas encaminadas a prevenir enfermedades infecciosas, es decir, a proteger a los individuos incrementando sus defensas. Esta inmunización puede ser: - Activa: Es el contacto de un antígeno con el individuo.
 Artificial: Vacunas.
 Natural: Infección.
- Pasiva: Los anticuerpos son transferidos a los animales susceptibles.
 Artificial: Antisuero o sueroterapia.
 Natural: Calostro.
Esta inmunización no confiere una protección de forma inmediata, aunque una vez conferida, la protección es de larga duración.
VACUNAS Es el método más eficaz y rentable para controlar las enfermedades infecciosas, y han permitido la erradicación de gran cantidad de enfermedades y el control de otras muchas.
Confiere una protección más duradera que la inmunización pasiva, ofreciendo la posibilidad de reanudar y reestimular mediante dosis repetidas de antígeno.
Aun así, hay que evaluar los riesgos y los beneficios.
Las vacunas son unos preparados antigénicos que, tradicionalmente, se han obtenido a partir de MO que inducen una inmunidad adquirida activa frente a determinadas enfermedades infecciosas. Las vacunas pueden contener: - Suspensión de MO.
- Suspensión de sus productos.
- Fracciones antigénicas.
Las características que tienen son: - Confieren inmunidad fuerte y prolongada.
- Inmunidad tanto al animal inmunizado como al feto.
- Sin efectos secundarios desfavorables.
- Económicas.
- Estables y adaptables para la vacunación a gran cantidad de individuos.
- Respuesta inmune distinguible de la producida por una infección natural.
- Certeza de que los riesgos de su utilización no superen a los de contraer la propia enfermedad.
- La respuesta inmunitaria debe proteger contra la enfermedad en cuestión, debe ser eficaz.
VACUNA EFICAZ - Debe liberar de forma eficiente el antígeno para su adecuado procesamiento por las células presentadoras de - antígeno y la secreción de las citocinas apropiadas.
El antígeno debe persistir en los lugares apropiados de los tejidos, es decir, el tejido linfoide.
Debe estimular tanto LB como LT para generar gran cantidad de células de memoria.
Debe estimular los LTh y LT citotóxicos contra varios epítopos en la vacuna.
Capaz de estimular las células de memoria de tal forma que la protección dure tanto como sea posible.
183 TIPOS DE VACUNAS POR EL ESTADO VITAL DEL ANTÍGENO - Vivas:  Virulentas.
 Atenuadas:  En animales: Lapinizadas, avianizadas o caprinizadas.
 En medios de cultivo.
- Muertas:  Químicamente o físicamente.
 Por envejecimiento.
Según estos tipos de vacunas, los MO pueden estar: - Vivos: Especialmente virus. Actúan como antígenos endógenos y desencadenan una respuesta inmune completa, con CD4 y CD8. Son algo peligrosas por la virulencia residual.
- Inactivos: Se comportan como antígenos exógenos, estimulando una respuesta de LTh CD4. Confieren peor inmunidad, pero son más seguras.
Elaboración - Vacunas vivas: Mediante la atenuación o disminución de la virulencia. En estas vacunas se disminuye la virulencia de un MO de tal manera que, aun estando vivo, no es capaz de producir enfermedad. Se realizan mediante:  Gran número de pases o replicaciones del virus o bacteria en líneas celulares o medios de cultivo.
 Adaptación de los MO a condiciones insólitas: Un hospedador alternativo o condiciones subóptimas.
 Manipulación genética.
Estas vacunas requieren un menor de dosis, tanto en número como en cantidad de cada una, no son necesarios los adyuvantes, ofrecen una mejor inmunidad, tanto humoral, celular como de interferón, y mayor duración de la protección. Por el contrario, son más peligrosas, pueden contaminarse y hay que tener gran cuidado en su preparación, almacenamiento y manejo.
- Vacunas inactivadas: Mediante la inactivación, pero que sean lo más parecido posible a los MO vivos. Hay que evitar cambios significativos en la estructura antigénica, por lo que se hacen con:  Calor: Poco utilizado. Destruye las proteínas y se oxidan los lípidos.
 Sustancias químicas:  Formaldehído, acetona o alcohol.
 Agente alquilantes: Óxido de etileno, etilenoimina, acetilenoimina, β-propiolactona. Actúan sobre los ácidos nucleicos, pero no sobre las proteínas de superficie.
Estas vacunas son más seguras y más estables. Tienen un menor coste de desarrollo y menor riesgo de contaminación, aunque ofrecen una peor inmunidad.
SEGÚN LA NATURALEZA DEL ANTÍGENO - Víricas: De antígenos de superficie.
- Bacterianas: pueden ser:  Bacterianas: Con bacterias muertas.
 Anatoxina o toxoide: Con toxinas.
 Anacultivo: Con la bacteria y la toxina.
 Ribosomal: Con el RNA y las proteínas.
184 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 54- Inmunoprofilaxis SEGÚN EL CONTENIDO EN ANTÍGENO - Monovalente: Una sola cepa.
- Polivalente: Varias cepas.
- Mixta: Varios MO.
RELACIÓN ENTRE EL ANTÍGENO Y EL PROCESO A PREVENIR - Homóloga: El antígeno vacunal es igual que el productor de la enfermedad.
- Heteróloga: El Ag vacunal es diferente al productor de la enfermedad.
- Autovacuna: El Ag es obtenido de la cepa productor de la enfermedad.
ADYUVANTES Son sustancias que maximizan la eficiencia de las vacunas.
- Adyuvantes Depot: Eliminación lenta del antígeno y respuesta inmune prolongada.
- Adyuvantes particulados: Incrementan la presentación de antígeno, con un incremento de la inmunidad mediada por células.
- Adyuvantes inmunoestimuladores: Estimulan el TRL e incrementan la producción de anticuerpos.
Los dos últimos tipos de adyuvantes, incrementan la síntesis de citoquinas por parte de las CPA, con el consiguiente incremento en las respuestas de LTh.
Algunos de los adyuvantes utilizados son: - Sales de aluminio.
- Alumbre.
- Principios oleosos, como aceites minerales.
- Saponina.
- Glucanos.
NUEVAS TECNOLOGÍAS VACUNALES - Categoría I (USDA):  Vacunas de subunidades: Agentes infecciosos que no pueden mantenerse en cultivo. El procedimiento es:  Aislamiento, clonación y expresión de genes que codifican para las proteínas con determinantes antigénicos.
 Genes introducidos en el genoma de una bacteria o levadura, mediante ingeniería genética.
 Las bacterias o levaduras o plantas, producen subunidades en gran cantidad, que son recolectadas y purificadas.
 Ejemplo: Gen de la proteína VP1 del virus de la Fiebre aftosa, antígeno gp70 de la leucemia felina.
- Categoría II (USDA):  Vacunas atenuadas:  Eliminación de genes de virulencia, manteniendo su capacidad antigénica, sin virulencia residual.
Ej.: Gen de la timidin-quinasa-TK del virus de Aujeszky.
 Producción de mutantes. Ej.: Mannheimia hemolítica y Pasteurella multocida.
185 - Categoría III (USDA):  Vacunas vectores: Crear sistemas vivos no patógenos, que transporten determinantes antigénicos de un agente patógeno con el que no esté relacionado. Ej.: Virus vaccinia con el gen de la proteína G del virus de la rabia.
 Vacunas de ácidos nucleicos: Por inmunización genética. El procedimiento es:  Introducción de un gen que codifica para una proteína antigénica en plásmidos.
 Inyección en la musculatura del individuo receptor.
 Captación del DNA por las células musculares y células dendríticas vecinas.
 Expresión de proteínas antigénicas durante largos periodos de tiempo estimulando una buena respuesta humoral y celular.
 Ej.: Vacuna de caballos frente al virus West Nile, virus de viruela bovina.
 Péptidos sintéticos o Vacunas Sintéticas: Solo algunos péptidos son importantes para inducir una inmunidad protectora. Por ello, si se conoce la estructura del epítopo de interés inmunológico, se puede sintetizar químicamente por diversos métodos y utilizarlos como vacunas. Ej.: Proteínas VP1 del virus de la Fiebre aftosa.
 Vacunas Antiidiotipo: Cuando se inyecta un Ag a un individuo, se producen Ig cuyo lugar de unión (idiotipo) tiene una estructura complementaria con la del epítopo inductor. Los Ac frente a este idiotipo de Ig, tienen una estructura similar a la del epítopo inductor. Los Ac Antiidiotipo se preparan utilizando un Ac monoclonal contra el epítopo en cuestión.
FRACASOS VACUNALES - Factores asociados con la producción de la vacuna: Cepa incorrecta, Ag inapropiados, destrucción de epítopos protectores en el proceso de elaboración, contener cantidades insuficientes de Ag.
- Factores asociados con el estado del animal: Características individuales, incubación de una enfermedad, parasitismo o inmunosupresión.
- Factores asociados con la administración y/o uso de la vacuna: Inadecuado almacenamiento o vía de administración, utilización de ATB a la vez que una vacuna viva, aplicación de sustancias químicas para esterilizar las jeringuillas de aplicación, utilización de cantidad excesiva de alcohol para esterilizar la piel, dosis insuficiente por uso inadecuado de las vacunas en agua de bebida o en aerosol.
COMPLICACIONES VACUNALES La toxicidad asociada con las vacunas es poco frecuente, leve y transitoria. De cada 10.000 animales, hay 40 – 50 casos de efectos adversos.
Las complicaciones más frecuentes son: - Reacciones locales inflamatorias: Dolor local, edema en el punto de inoculación, o pérdida local de pelo (vacuna de la rabia).
- Fiebre y leucopenia en vacunas con Gram negativos.
- Abortos en hembras gestantes.
- Encefalitis postvacunales en moquillo canino, con hipersensibilidad tipo III y IV.
- Virulencia residual.
- Baja protección es estados de deficiencia inmunitaria.
- Algunas inducen inmunosupresión leve.
- A veces, desencadenan procesos de autoinmunidad, con la vacuna de la rabia con tejido nervioso.
- En gatos, fibrosarcomas en el punto de inoculación, debido a los adyuvantes.
PLANES VACUNALES Son el conjunto de vacunas que se deben de aplicar al instaurar un proceso de inmunización. Dependerá de la especie animal, la edad de los animales a vacunar, el proceso frente al que se actúa y el tipo de vacunas.
Siempre hay que realizar un plan de vacunación que esté de acuerdo con la normativa vigente.
186 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 55- Seroprevención y Serodiagnóstico T. 55 SEROPREVENCIÓN Y SERODIAGNÓSTICO Tras una infección natural se produce una lesión que termina con la diseminación del agente, lo que se puede evitar de diferentes formas: - Eliminar o reducir la fuente de infección.
- Romper la conexión entre la fuente de infección y los organismos susceptibles.
- Elevar el grado de protección de las poblaciones sensibles mediante la inmunización.
Los dos métodos de inmunoprofilaxis son: - Inmunización activa mediante vacunas.
- Inmunización pasiva mediante sueroterapia.
SUEROTERAPIA Es la inoculación de anticuerpos en un individuo, previamente elaborados por otro. Esta técnica de inmunidad pasiva artificial permite incrementar la respuesta inmune.
PREPARACIÓN - Obtener sangre de un animal donante, que debe ser adulto, sano y con buen estado nutricional.
Normalmente, los animales donantes son équidos, aunque también pueden ser caprinos y conejos. Según lo que queramos conseguir con su suero, haremos:  Sueros inespecíficos y convalecientes: Sangría parcial.
 Sueros hiperinmunes: Inocular Ag c/7 ds (0-7-14-21), medir la [Ac] con una sangría exploratoria y hacer sangría parcial.
- Una vez obtenida la sangre: Coagulación o desfibrinación.
- Suero:  Suero entero: Esterilización física (UV, calor) o química (fenol, cloroformo), y líquido.
 γ-Globulina purificada: Precipitación con sulfato de amonio, diálisis, concentración según la vía a utilizar (IV: 5%; IM: 16%), esterilización y liofilizado.
CARACTERÍSTICAS DE LA INMUNIDAD PASIVA - Acción inmediata: Neutralización inmediata del antígeno, ya que no existe periodo de latencia de la inmunidad activa, sobre todo si antes de la exposición se ha realizado una seroprevención. Según la vía, tendrá diferente tiempo de inicio: IV inmediata, IM 4 h, SC 24 – 48 h.
- Persistencia: Relacionado con el tiempo de metabolización de los Ac, entre 1 – 4 semanas.
- Inhibición de la respuesta inmune primaria: Inhibe la sensibilización de células inmunocompetentes.
- Eficacia variable de los preparados: Existen sueros curativos y preventivos, dependiendo del tipo de enfermedad, el momento y la vía de administración, el contenido de Ac del suero o de si hay septicemia o infección localizada.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA La actividad antimicrobiana de un suero radica en neutralizar al agente o a su toxina, con la antitoxina, mediante diversos mecanismos: - Directamente neutralizando.
- Lisis, por activación del complemento.
- Opsonización, con incremento de la actividad fagocitaria.
187 CLASIFICACIÓN DE LOS SUEROS - Por su composición de origen:  Completos: Animal convaleciente o hiperinmunizado.
 Gammaglobulinas: Anticuerpos.
- Por la especie de origen respecto a la de destino:  Homólogo: De la misma especie.
 Heterólogo: De distinta especie.
- Por su actividad:  Antimicrobiano: Antibacteriano, antivírico, antifúngico o antiparasitario.
 Antitóxico.
 Antilinfocitario.
 Antitumoral.
 Antiofídico.
- Por su espectro de acción: Univalentes o polivalentes.
- Por su efecto:  Curativos: Sueroterapia.
 Preventivos: Sueroprofilaxis.
GAMMAGLOBULINAS SÉRICAS Son concentrados de las fracciones del suero que contienen los anticuerpos y se obtienen a partir de sueros homólogos, bien con una mezcla de sueros de diversos individuos o con sangre placentaria.
La mayoría de Ac que contienen son IgG, pero hay dos tipos según qué Ac contengan: - Inespecíficas: Varios Ac de diferentes donantes.
- Específicas: Un solo tipo de Ac, de donantes hiperinmunizados. Algunos ejemplos son la antitetánica o la antirrábica.
Son inyectables estables, que se administran por vía IM profunda, ya que por vía IV disparan el complemento y producen fiebre y otros síntomas. Hay que utilizar bioestimulinas y sus ventajas son que tienen poco volumen, se pueden almacenar hasta 2 años y no provocan choque anafiláctico, aunque sus desventajas son que tienen un alto coste, que no se pueden administrar vía IV y que producen sensibilización o lisis celular.
SUEROS ANTILINFOCITARIOS La finalidad de este tipo de sueros es anular la respuesta inmune celular, bloqueando la actividad de los linfocitos T. Son sueros xenogénicos o heterólogos para la especie humana, que suelen provenir de conejo o caballo inoculados con una suspensión de linfocitos. Una vez recogido el suero hiperinmunizado, se centrifuga, dializa y precipita, consiguiente unas IG concentradas y purificadas.
Su mecanismo de acción consiste en la reacción entre Ac Antilinfocitarios y linfocitos, que bloquea los receptores de superficie de los linfocitos, con el agotamiento de los LT. Los LB se ven escasamente afectados, por lo que hacen síntesis de Ac.
Entre sus inconvenientes destacan: - Frecuentes sensibilizaciones anafilácticas.
- Favorecen la activación de virus latentes.
- Favorecen la carcinogénesis viral.
- Provocan linfopenia.
- Actividad inmunosupresora variable.
USO PRÁCTICO DEL SUERO Conlleva un criterio facultativo, según la dosis y la vía de administración: - Dosis no excesivas.
- Evitar dosis repetidas, porque habría sensibilizaciones.
- Vía SC o IV.
- Gammaglobulinas IM.
- Antihistamínicos en choques anafilácticos.
- Protección de 3 – 4 semanas.
188 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 55- Seroprevención y Serodiagnóstico DIFERENCIAS CON LAS VACUNAS CARACTERÍSTICA VACUNAS SUEROS Composición Ag Ac Especificidad Si Según tipo Activación inmunológica Si No Generación de memoria Si No Velocidad de la respuesta Lenta Rápida Duración de la protección Larga (meses – años) Corta (días – semanas) Posibilidad de reacciones HS Si (adyuvantes Si (fracción Fc) PROFILÁCTICA PROFILÁCTICA TERAPÉUTICA SERODIAGNÓSTICO Las pruebas serológicas son pruebas basadas en la especificidad y estabilidad de la unión Ag – Ac in vitro.
Permiten identificar MO, células o antígenos, con diagnóstico directo, o detectar anticuerpos, con diagnóstico indirecto.
Los diferentes tipos son: - Primarias: Miden directamente la unión Ag – Ac.
- Secundarias: Miden el resultado de la interacción Ag – Ac.
- Terciarias: Miden las manifestaciones fisiológicas de la unión Ag – Ac en un ser vivo.
PRUEBAS INMUNOLÓGICAS PRIMARIAS Un sistema marcador se une a la fracción Fc de los Ac, conservándose sin alterar la fracción Fab y así su especificidad y capacidad de reaccionar con el Ag. Se clasifican según: - Sistema marcador:  Fluorocromos: Inmunofluorescencia, fluoroinmunoanálisis o inmunoanálisis de fluorescencia de partículas, y Citometría de flujo.
 Radioisótopos: Radioinmunoanálisis o RIA.
 Enzimas: Prueba de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA), fluoroenzimoinmunoanálisis, ELISA con quimioluminiscencia, inmunoelectrotransferencia o Western blot, e inmunohistoquímica.
 Metales pesados: Inmunocromatografía e inmunomicroscopía electrónica o inmunoelectromicroscopía.
- Separación o no de los complejos Ag – Ac:  Sistemas homogéneos: No se separan.
 Sistemas heterogéneos: Se separan.
- Diseño del ensayo: Son no competitivos o reactivo en exceso.
 Directos. Se añade, por ejemplo, fluorescente al Ac, y al unirse al Ag se verá tras la adición de un sustrato.
 Indirectos. Se añade fluorescente al antiAc, que se unirá al complejo Ag – Ac y se verá tras la adición de un sustrato.
ELISA - Indirecto: Ver si la muestra de suero contiene anticuerpos para el antígeno estudiado. Positivo: Fluorescente (el anti Ac se ha unido porque había complejos Ag – Ac); Negativo: No se ve nada (no había Ac, por lo que tampoco complejos Ag – Ac y el antiAc no se ha unido).
- De bloqueo: Ver si la muestra de suero contiene anticuerpos para el antígeno estudiado. Positivo: No se ve nada (el Ag ya estaba unido al Ac del suero, por lo que antiAc no ha podido unirse); Negativo: Fluorescente (el Ag estaba sin unir, por lo que antiAc se ha unido a él).
- Sándwich directo: Ver si la muestra contiene antígenos para el anticuerpo estudiado. Positivo: Color (El Ac conjugado añadido se ha unido al complejo Ag – Ac); Negativo: Nada (El Ac conjugado no se ha unido porque no hay complejo Ag – Ac).
189 Western blot El suero se separa por electroforesis y se transfiere a una membrana de nitrocelulosa. Las bandas de antígeno se revelan mediante un anticuerpo específico y una antiglobulina marcada con una enzima o radioisótopo.
Será positivo si el Ac añadido se ha unido al Ag específico para él, y se marcará la banda de electroforesis.
PRUEBAS INMUNOLÓGICAS SECUNDARIAS La reacción Ag – Ac se sigue de una reacción secundaria, que depende de: - Estado físico-químico del Ag.
- Temperatura.
- Electrolitos.
- Afinidad y avidez de interacción Ag – Ac.
- Proporción Ag y Ac.
- Inmunoglobulina implicada.
Estas reacciones ocasionadas pueden ser de precipitación, formación de grumos o lisis celular, que serán visibles utilizando pruebas serológicas y observar si hay precipitación o aglutinación.
- Técnicas de precipitación:  Inmunoprecipitación en medio líquido: Prueba en tubo o reacción de la precipitina y nefelometría.
 Inmunoprecipitación en medio sólido:  Técnicas de inmunodifusión en gel: Inmunodifusión en tubo, radial o método de Mancini, y doble o método de Ouchterlony.
 Técnicas de inmunoelectroforesis: Inmunoelectroforesis simple, en cohete, bidimensional o contrainmunoelectroforesis.
- Técnicas de aglutinación:  Aglutinación directa o simple:  Cualitativas: En porta o en tubo.
 Semicuantitativas: Seroaglutinación lenta en tubo y en microplaca.
 Aglutinación pasiva: Hemaglutinación pasiva y pasiva inversa.
 Inhibición de la hemaglutinación vírica. Para virus hemoaglutinantes.
 Aglutinación medida por antiglobulinas o prueba de Coombs: Directa o indirecta.
Las diferencias entre precipitación y aglutinación son: - Precipitación: El Ag es soluble y, tras la adición del Ac, hay formación de retículo.
- Aglutinación: El Ag es particulado y, tras la adición del Ac, hay amontonamiento.
190 Bloque V: Inmunología No Microbiana, Inmunidad Local y Otros Aspectos Inmunológicos Tema 56- Inmunodeficiencia e Inmunosupresión T. 56 INMUNODEFICIENCIA E INMUNOSUPRESIÓN INMUNOMODULACIÓN En determinadas situaciones es deseable: - Intensificar la respuesta inmune.
- Suprimir la respuesta inmune.
Esto se lleva a cabo por los inmunomoduladores, que son sustancias de origen diverso que pueden modular, es decir, aumentar o disminuir la respuesta inmune.
Las inmunodeficiencias y la inmunosupresión son debidas a fallos o inhibición en alguno de los mecanismos de respuesta inmunitaria, ya sean en condiciones naturales o de forma intencional, teniendo en orden de gravedad: - Inmunodeficiencia primaria: Suelen ser congénitas o hereditarias, pero poco frecuentes. Son reconocidas en los primeros meses u años de vida, y pueden ser:  De inmunidad específica: De anticuerpos, que afectan a los LB, o combinadas, afectando a los LB y LT.
 De inmunidad inespecífica: Por deficiencias del sistema del C o por defectos en las células fagocíticas.
Causan infecciones crónicas recurrentes por MO oportunistas, diarreas, dermatosis, enfermedades alérgicas autoinmunes… - Inmunodeficiencia secundaria o adquirida: Se deben a factores no genéticos, y normalmente son consecuencia de alguna patología, como deficiencias nutricionales, enfermedades infecciosas, agentes tóxicos (micotoxinas, DDT, vapores de Pb…), cáncer, enfermedades metabólicas o endocrinas, estrés, edad, fármacos inmunosupresores… Afectan mayoritariamente a la respuesta celular y son de intensidad muy variable.
Causan infecciones recurrentes y oportunistas asociadas a una infección principal.
- Inmunosupresión general o inespecífica: Puede afectar a LB y LT, y se deben a:  Radiaciones: Rayos X, que alteran el DNA. Hay que realizar terapia oncológica.
 Drenaje al exterior del conducto torácico: Provoca linfopenia, leucopenia y depresión de la respuesta inmune.
 Esplenectomía.
 Corticoides: Tienen acción antiinflamatoria e inmunosupresora, actuando sobre los leucocitos.
 Fármacos citotóxicos: Inhiben la división celular, como la ciclofosfamina, azatioprina, metotrexano...
- Inmunosupresión específica: Se trata de la eliminación de forma selectiva a los LT o LB, y se debe a:  Ciclosporina: Inhibe la activación de los LT.
 Suero Antilinfocitario.
 Anticuerpos monoclonales: Bloquean los receptores de los LT.
- Individuos inmunocomprometidos.
RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA Para conseguir la reconstrucción inmunológica es necesario un trasplante de médula ósea, con células rojas, células blancas y plaquetas. Se sustituye la médula dañadas o destruida por médula ósea sana con células madre.
El trasplante puede ser autotrasplante o alotrasplante, que puede ser por trasplante de sangre del cordón umbilical.
191 192 ...

Tags:
Comprar Previsualizar