Resum2nP-2a part (2015)

Resumen Catalán
Universidad Universidad Autónoma de Barcelona (UAB)
Grado Genética - 3º curso
Asignatura Genètica Mèdica
Año del apunte 2015
Páginas 17
Fecha de subida 16/03/2016
Descargas 8
Subido por

Vista previa del texto

mfiguls RESUM 2N PARCIAL- 2a part TEMA 13. ERRORS INNATS DEL METABOLISME - EIM Errors innats metabolisme: Se’n coneixen unes 4000. És un grup molt heterogeni, tant clínicament com genèticament. Amb diagnòstic difícil i tractament eficaç, encara que existeixen pocs tractaments en general.
Es per això que és necessari, en aquestes, fer un bon diagnòstic per fer un tractament eviat i prevenir els símptomes associats.
Si els considerem en particular hi ha pocs casos de cadascuna però moltes EIM diferents, pel que en global tenen una alta freqüència. A ESPANYA, 1/500 nens amb EIM. La incidència varia entre ètnies.
La majoria apareixen en edats pediàtriques, son compatibles amb la vida però el 70% impliquen problemes en més d’un sistema anatòmic/funcional, en el 43% com a mínim s’hi veu implicat el sistema nerviós.
Son alteracions al metabolisme, és a dir, hi ha un enzim que no és funcional i com a conseqüència: - s’acumula substrat - dèficit producte - es fan vies alternatives que donen lloc a productes tòxics patrons d’herència molt diversos, des d’autosòmiques, lligades al X, mitocondrials, amplificació gènica, defectes d’imprinting...
- - - considerar EIM quan es veu: retard mental, retard en el desenvolupament, convulsions, olor inusual, vòmits, acidosi, deteriorament mental, estat comatós, càlculs renals, debilitat muscular, cardiomiopatia...
Diagnòstic: davant la sospita de símptomes que apareixen de forma repetitiva i progressiva o Símptoma / signe predominant o Història familiar o Cerca símptomes / signes acompanyants, cada EIM en té d’específics o Anàlisi basal: de la sang, metabòlits, pH, gasos, orina...
Prevenció: SCREENING NEONATAL (prova taló), en la primera mostra (48h RN) es busquen malalties congènites (hemoglobinopaties, hipotiroïdisme, hiperplàsia suprarenal...), en la segona fase (4t-8è dia RN) malalties del grup d’hiperfenilalaninèmies o fenilcetonúria.
Tractament: dirigit a evitar que es presentin els símptomes típics i les seqüeles irreversibles. Es pot fer: o Teràpia gènica somàtica o A nivell de proteïnaà substitució enzimàtica, suplementació amb vitamines/coenzims, transplantaments de fetge/medul·la òssia o Tractament dietètic: restringint el que s’acumula, donant el que falta o eliminant el que s’ha acumulat (diüresi, quelació, diàlisi...) o Tractament símptomatic: quelants Classificació: o Segons fisiopatologia, 3 GRUPS: 1. Malalties per defecte de síntesi /catabolisme (hemocromatosi, mucopolisacaridosi...) 2. Malalties per acumulació de substàncies tòxiques (fenilcetonúria, galactosèmia...) 3. Malalties per dèficit energètic (No en parlarem) Parlarem (una pinzellada) del cas de la MUCOPOLISACARIDOSI TIPUS 1 (MSP1 o Malaltia de Hurler) com a cas del grup 1 d’aquestes EIM.
- S’acumulen mucopolisacàrids, un gel de molts teixits - Autosòmica recessiva - Anomalies esquelètiques, retard desenvolupament motor i intel·lectual. MORT abans de l’adolescència per complicacions cardiovasculars i respiratòries. Per tant, esperança de vida reduïda.
- Gen IDUA (4p16.3) , dèficit de L-irudonidasa i acumulació dermatan i heparan sulfat. Mutació NONSENSE, que provoca el truncament de la proteïna. Algunes permeten certa activitat pel que els símptomes son més lleus.
- Es pot fer DP per vellositats (w12) o amnio (w16) 1 2 mfiguls mfiguls - INTOLERÀNCIA A LACTOSA Lactosa disacàrid compost de glucosa + galactosa. Lactasa (beta-D-galactosidasa o lactasa-floricina) enzim que la trenca.
Intolerància a lactosa és l’estat WILD TYPE. El mutat és ser tolerant.
Es molt important detectar-la i tractar-la a temps perquè la lactasa és molt delicada, i a més, si s’ingereix lactosa durant molt temps sent intolerant, es poden causar danys irreparables a la mucosa intestinal.
- Classificació o Intolerància a lactosa PRIMÀRIA/GENÈTICA Es progressiva, permanent, minoritària i incurable. La lactasa es va perdent progressivament, pel que poden ser asimptomàtics durant molt de temps.
Herència autosòmica recessiva, presència de polimorfismes en MCM6 (2q21): el gen LCT està regulat a nivell transcripcional i postranscripcional. La MCM6 és una helicasa que actua com a regulador de la transcripció de LCT. En condicions normals, quan s’acaba la lactància el MCM6 inhibeix la transcripció de LCT però els polimorfismes LCT-13910C>T (intró 13) i LCT- 22018G>A (intró 9) participen en la determinació de la tolerància / intolerància: CC / GG- intolerants CT, TT / AG , AA – tolerants o o - - - à POLIMORFISME C>T SUFICIENT PER PROVOCAR TOLERÀNCIA Cal dir que els polimorfismes, al situar-se en les regions intròniques de MCM6 no afecten per res la seva funció com a helicasa.
Intolerància a lactosa SECUNDÀRIA/ADQUIRIDA Transitòria i recuperable, majoritària, curable(es deixa de prendre lactosa durant un temps), es un dèficit de lactasa secundari (a fets que danyen mucosa intestinal)à gastroenteritis vírica, virus, bacteris o paràsits, celiaquia, medicació (neomicina i kanamicina), operacions quirúrgiques del intestí prim, malaltia crònica, malnutrició, anorèxia...
No té origen genètic Deficiència CONGÈNITA de lactasa: Es molt infreqüent, directament causada per mutacions en el gen LCT (2q21) que impedeixen la producció de lactasa. Les mutacions poden ser al promotor o la seqüencia en si.
Epidemiologia (intolerància): o Poc freqüent: Nord d’Europa i països nòrdics (son la majoria tolerants perquè necessiten absorbir la vitamina D que no sigui pel sol, sinó per la llet) o Molt freqüent: africans, persones de color, asiàtics i oriünds d’Amèrica.
o La variant que permetia la tolerància va patir un procés de selecció natural, incrementant la freqüència en poblacions ramaderes i/o amb poca absorció de vitamina D (latituds altes) 65% intolerant al món, a Espanya 30-50% Clínica: dolor abdominal, còlics, gasos, flatulències, nàusees, diarrea...això és perquè la flora intestinal descompon la lactosa en àcids grassos i gasos.
Diagnòstic: o Test d’hidrogen aspirat (quan lactosa es descompon pels bacteris, s’allibera hidrogen) o Test sanguini de sobrecàrrega de lactosa (mesurem glucosa en sang després de donar molta lactosa - però es inespecífic) o Biòpsia intestí prim (per veure si ha excés de lactosa) o Test d’acidesa en les deposicions (les deposicions tenen pH àcid si s’és intolerant) o Genètic: mirant si té els polimorfismes de MCM6 del cromosoma 2.
Tractament.
o Suprimir de la dieta aliments que continguin lactosa, assegurant que s’ingereix el calci necessari i els altres nutrients.
o Administració substituts lactasa 3 mfiguls - HIPERCOLESTEROLÈMIA FAMILIAR Colesterol lípid que forma part de les membranes cel·lulars, per tant de molts teixits, circula a la sang associat a les apoipoproteïnes que son complexes proteics que s’encarreguen del transport d’aquest lípid cap a la sang o teixits, quan s’associen al colesterol, s’anomenen lipoproteïnes, tenim tres lipoproteïnes: o VDLD: Mitja densitat, porten poc colesterol. El porten del fetge als teixits.
o LDL: mitja densitat. CULPABLES DE HIPERCOLESTEROLÈMIA o HDL: alta densitat. SÓN ELS BONS, transporten molt colesterol des dels teixits fins al fetge, on es degrada.
- Clínica: o Tenen un augment de LDL en sang, pel que es fan dipòsits de greix i xantomes a colzes, genolls, glutis, tendons, voltant de la còrnia, parpelles. Trombos al cervell, obstruccions arterials, estretament artèries coronàries...
o Risc cardiovascular elevat, tenen bastant risc de tenir cardiopatia a edats més joves o És un problema de salut pública, 5a causa de mort per malaltia coronària al món - Herència: autosòmica dominant , dominància i penetrància completa. És de les úniques malalties on la freqüència d’homozigots (AA) és important (15%), donant lloc a dues formes de la malaltia amb diferent nivell de LDL: o Igual homes que dones § HF heterozigota (Aa). Nivells més baixos de colesterol, LDL 300-500mg/dia § HF homozigota (AA). Nivells més alts de colesterol, LDL 600-1200mg/dia - Genètica Gen LDLR (19p13.3) és una glicoproteïna transmembranal que funciona com a receptor dels LDL. Pot tenir TOT tipus de MUTACIONS (1000 diferents!!!!!), poden afectar a qualsevol nivell, tant en regió codificant com en reguladors (SIRE del promotor, caixes TATA) Si aquest receptor es defectuós, no pot captar els LDL que circulen en sang transportant el colesterol. Per tant hi ha menys receptors funcionals al FETGE i més colesterol en sang i teixits.
o Tipus de mutacions en LDLR: § Classe I: al·lels nuls § Classe II: transport del LDLR fins membrana, es talla entre RE i Golgi § Classe III: defectes en interacció del LDLR amb LDL § Classe IV: defectes en el reciclatge.
Hem dit que el gen responsable és el LDLR, però això és en el 70% dels casos, en altres casos d’hipercolesterolèmia familiar també poden ser deguts a mutacions en el gen APOB (una proteïna que porten les apoliproteïnes) o PCSK9, i altres.
- - Diagnòstic: 1. història familiar 2. història personal 3. examen físic 4. anàlisi nivells LDL en sang 5. Anàlisi genètic (mutacions LDLR) Tractament: o canvis en DIETA i ESTIL de VIDA o fàrmacs que redueixen la [LDL] o hi ha alguns estudis de teràpia gènica que proposen modular les concentracions de lípids en san, incrementar les HDL i APOA-1, transferir LDLR al fetge o bé modificar expressió gènica (s’han aconseguit resultats bons en animals, LIPOCHIPS, permeten diagnòstic amb certesa, poden detectar 250 mutacions) 4 mfiguls - HIPERFENILALANINÈMIES (Fenilcetonúria) Els aminoàcids formen part del metabolisme intermediari, provenen de la ingesta (vies exògenes) i la degradació proteica i biosíntesi (vies endògenes).
Hiperfenilalaninèmia: augment de les concentracions plasmàtiques de fenilalanina. Deguda a diferents causes: § Defectes en l’activitat del PAH à 98% § Defectes en síntesi de dihidrobiopterina reductasa § Defectes en síntesi de tetrahidrobiopterina § Aquestes dues ultimes són el 2%.
- FENILCETONÚRIA - - 98% El cos no metabolitza fenilalanina degut a defectes/absència de l’enzim PAH que converteix la fenilalanina a tirosina.
Clínica: o Phe s’acumula, produeix efectes tòxics en SNC o Eliminen per orina àcid fenilpirúvic (fenilpiruvat) o Dèficit de tirosina o Altres inclouen: alteracions en neurotransmissors, síntesi deficient de mielina, defectes en biosíntesi colesterol à per tot això necessitem Tyr, també estrès oxidatiu.
o Adults: hiperactivitat, agressivitat Nens: vòmits o En general, quan s’han acumulat els efectes de la Phe: retard mental i motor, epilèpsia, convulsions, temblors, microcefàlia, pigmentació clara (necessitem Tyr per síntesi de melanina), olor corporal (per l’àcid fenilpirúvic).
Herència: autosòmica recessiva Tractament: actuar sobre disfunció metabòlica (dieta+suplements), sobre proteïna (donar BH4) o sobre gen (teràpia gènica) - Genètica: Gen PAH (12q22-24.1) s’expressa el fetge i passa Phe à Tyr. Té 13 exons. Té MOLTS AL·LELS.
o Hompolímer (4 subunitats amb diferents reguladors- domini catalític, regulador i de tetramerització amb BH4). Cadascuna conté un àtom de ferro.
o Necessita BH4 per funcionar, Fe2+ , i O2.
Tipus segons mutacions en PAH (no totes tenen el mateix efecte) o PKU clàssica (PKU tipus I) / lleu: menys 1% activitat PAH, 60% § Sol requerir dieta sense Phe perquè sinó produeix retard mental sever o HPA benigna: 5-35% activitat PAH, 35% § No sol requerir dieta sense Phe o HPA moderna: 1-5% activitat PAH, 3-5% § Sol requerir dieta sense Phe o HPA atípica (PKU tipus II): síntesi defectuosa de BH4 (tetrahidrobiopterina), 3% Mutacions: + 564 o Afecten a l’estabilitat conformacional del PAH (poden alterar estabilitat, activitat i organització) o MISSENSE, DELECIONS, insercions, splicing..
Mutació Fenotip Freqüència Característiques IVS12DS, G-A, PKU 38% Intró12, Splicing. Proteïna truncada +1 clàssica Arg408Trp PKU 20% Exó12. Transició CGGàTGG. Aminoàcid clàssica diferent Arg261Gln HPA 18% Exó7. Dona lloc a proteïna amb més de 5% benigna d’activitat Arg158Gln PKU lleu 14% Exó5. Canvi GàA. Activitat residual Important estudiar mutació en cada família: per saber la forma de malaltia, correlació genotip – fenotip i saber gravetat. Saber els pacients candidats a tractament amb BH4 (els q responen millor son els que tenen mutacions lleus), oferir consell genètic i imprescindible per al DP (enzimàtiques o anàlisi DNA). DGP recomanable.
Les mutacions al PAH que son lleus, no donen canvis estructurals tant greus i llavors administrant una mica més de BH4 es pot millorar una mica la activitat de l’enzim o evitar que es degradi.
- DEFECTES EN SÍNTESI DE BH4 2% 5 mfiguls Cofactor PAH per tant, qualsevol alteració en la síntesi o reciclatge d’aquest pot conduir a increment de fenilalanina.
Gen QDPR.
TEMA 14: MALALTIES HEMATOLÒGIQUES - HEMOGLOBINOPATIES >Definició: trastorn monogènic més freqüent, degudes a mutacions de gens de les GLOBINES.
>Estructura hemoglobina i tipus: - Hemoglobina (Hb): conté ferro i transporta oxigen dels pulmons als teixits, s’expressa als eritròcits.
Tetràmer format per: o 4 globines (2α+2β) + 4 grups hemo (conté 1 àtom Fe) à Hb A1 La molècula, requereix ferro en la seva síntesi, altera l’estructura quan s’uneix a oxigen, s’organitza al citoplasma, requereix 2,3-DPG en la seva forma de no O2, i entre les seves funcions destaquem transport oxigen,CO2, glucosa i creatinina. Radicals interns hidrofòbics, externs hidrofílics. El ferro, perquè la Hb pugui transportar oxigen ha d’estar en forma Fe2+.
Quan s’ensambla, les subunitats deixen unes cavitats on s’hi posaran els grups hemo amb el ferro, i en la regió central un espai pel 2,3-DPG. El grup hemo per la seva part, s’unira a la globina per una banda i per l’altra al oxigen.
LES CADENES DE GLOBINES CANVIEN AMB L’EDAT!! Però els PERCENTATGES DE HB es mantenen Tipus d’hemoglobina: Edat Nom Cadenes Freqüència Embrió Gower 1 Epsylon Gower 1 Gower 2 epsylon Gower 2 Hb Portland epsylon Hb Portland Fetus HbF HbF 2α+2γ Adult HbA1 2α+2β 96% HbA2 2α+2δ 3% HbF 1% 2α+2γ >Hemoglobinogènesi: en la formació de les globines s’hi impliquen el sac vitel·li, fetge, melsa i medul·la òssia al llarg de la vida, en cada etapa de la vida es sintetitza mes una cadena o altra.
- Deltaà adults - Alfa à tota la vida - Betaà adults - Gammaà fetus Les diferents subunitats es formen per separat i s’ensablen al citoplasma. El grup hemo es forma al mitocondri pels següents 8 enzims (tant mitocondrials com citoplasmàtics): alanina sintasa, alanina dehidratasa, porfobilogen deaminasa, uroporfirinogen III sintasa, uroporfirinogen III decarboxilasa, coproporfirinogen III oxidasa, protoporfirinogen III oxidasa, ferroquelatasa.
>Gens hemoglobines: - Cromosoma 11 (11p15.5), HBB. gen de globina β, ε,γi δ sota el control de la LCR. Això explica perquè aquestes 3 globines varien al llarg del temps mentre que alfa es manté constant.
- Cromosoma 16 (16p13.3), HBA. gen de globina α - Tots 3 exons.
> Mutacions: - PUNTUALS: tant en regions codificants com reguladores (LCR de les globines beta, té 5 llocs hipersensitius o els llocs de splicing) - DUPLICACIONS / DELECIONS: tant en el gen com en la regió reguladora (LCR) - FUSIÓ GÈNICA (per recombinació anòmala) - DELECIOSN / INSERCIONS - CONVERSIÓ GÈNICA >Trastorns: unes 1000 variants de la Hb, la majoria no patogèniques. Les que afectes a conformació, substitueixen aa conservats, desorganitzen protecció hidrofòbica... son les que tindran un efecte fenotípic.
Variants que provoquen malalties: - HbS: anèmia falciforme / drepanocítica - HbH i Hb de Barts: alfa talassèmia - Variants estructurals- Anèmia falciforme (HbS) 6 mfiguls Es modifica la conformació d’una globina.
o Herència: Autosòmica Recessiva o Molt freqüent a Àfrica.
o Mutació: globina βà PUNTUAL. Canvi de Gluà Val generant la Hemoglobina S.
o La hemoglobina S quan no hi ha oxigen ens plega i precipita, i els eritròcits queden en forma de falç, obstruint vasos sanguinis, dolor en extremitats i anèmia (perquè els glòbuls tenen una vida més curta). També generen condició d’hipòxia en els eritròcits, perquè poden captar menys oxigen.
o L’hemoglobina S confereix RESISTÈNCIA A MALÀRIA (les condicions d’hipòxia de dins els eritròcits eviten que es reprodueixi P.falciparum) o Clínica: § Heterozigots: solen ser asimptomàtics. Es poden formar eritròcits en forma de falç en condicions d’hipòxia, febre alta i quan fan exercici intens.
§ Homozigots: pleiotropia. En fetus no s’observa res, en nens alguns petits infarts en ossos i esplenomegàlia, en adults: esplenomegàlia (engrandiment melsa), hepatomegàlia (fetge gran) i alteracions esquelètiques. Poden morir per fallada/ accident cerebral o vascular.
- Talassèmies - - Es redueix la síntesi d’una globina (alfa o beta) Clínica: alguns poden ser asimptomàtics. Els signes de la talassèmia son: debilitat, cansament o falta d’alè, pell palida o grogosa, ossos cara deformats, creixement lent i orina fosca. Pot causar problemes enà cor, fetge...per massa ferro a la sang, problemes d’ossos per expansió de la medul·la òssia, una melsa gran (treballa intensament per eliminar glòbuls alterats), infeccions, creixement lent i problemes de cor.
Herència: autosòmica recessiva à diferent clínica segons nombre de globines afectades Freqüència: 0.2-2% a Espanya Tractament: o L’únic definitiu és el trasplantament de medul·la òssia o Talassèmia alfa Dèficit de síntesi de globina alfa o Mutacions: HBA (16p13.3) de HBA tenim 4 còpies (2 en cada cromosoma) § DELECIONS,alteracions promotor, splicing, maduració mRNA...
o Regions tropicals i subtropicals del món (àsia sudoriental) o Clínica: afecten tant vida prenatal com postnatal. La severitat dependrà del nombre de globines alfa que faltin (1-4) o Tipus: § α+, Portador silenciós: Assimptomàtics, perd 1 gen.
§ α0,Talassèmia alfa mínor: Anèmia lleu perd 2 gens § Talassèmia greu: Anèmia greu, esplenomegàlia.... perd 3 gens à apareix Hb H § Talassèmia alfa major (Hydrops fetalis): Mort fetal perd 4 gensà apareix Hb de Bart o Tractament: el portador i el que té la minor no necessiten res, en la HbH es necessita transfusions i en la Hb de Bart, transfusions intrauterines i, si el fetus sobreviu, es necessita transplantament amb cèl·lules mare hematopoiètiques.
o Molt important diagnòstic precoç perquè sinó els nens moren.
o Talassèmia beta Dèficit de síntesi de globina beta o Mutacions: HBB (11p15.5). fins 250 diferents. De HBB tenim 2 copies.
§ PUNTUALS (splicing, promotor, acceptor polyA, frameshift...), insercions/delecions, deleció completa HBB.
o Mediterrani o Clínica: afecten a la vida postnatal. La severitat dependrà de si la malaltia està en homozigosi o heterozigosi.
o Tipus § § β+, Talassèmia beta minor: asimptomàtica/anèmia lleu/hepatoesplenomegàlia heterozigots.
β+,Talassèmia beta intermèdia: anèmia lleu o moderada/anomalies melsa o ossos.
7 o § 0 mfiguls β ,Talassèmia beta major: Anèmia de Cooley homozigots o heterozigots compostos. à Palidesa, icterícia, espleno i hepatomegàlia, deformitats òssies i fascies típica.
Tractament: la menor i intermèdia no en necessiten, els de l’anèmia lleu requereixen atenció mèdica i transfusions de sang regulars, quelació del ferro, fàrmacs. Podrien curar-se per trasplantament de medul·la òssia. Solen morir als 20.
- HPFH- Persistència hereditària Hb F La HbF està en més de 1% en adult, això es degut a problemes en els gens de les globines gamma.
>Tractaments: inclouen transfusions periòdiques, i a més, això implica que s’acumula ferro, pel que es necessita l’ús de quelants de ferro que el segresten per evitar la toxicitat als teixits. Hi ha la opció de trasplantament de medul·la òssia (èxit 90%) i teràpia gènica (sense èxit), també fàrmacs (rheothRx i semicapoc) >Diagnòstic: - qPCR: analitzem la seqüencia del gen - microarray: per avaluar l’estat dels cromosomes - MLPA: per detectar delecions - MOLT IMPORTANT la DETECCIÓ DEL PORTADOR, això es perquè en casos familiars això permet oferir consell genètic, diagnòstic prenatal o pronòstic.
- IMPORTANT la talassèmia és AR, però s’han trobat casos amb herència AD.
- HEMOFÍLIA Quan hi ha un sagnat s’atura perquè hi ha vasoconstricció, formació del tap plaquetari i la coagulació de la sang.
Hi ha en total 13 factors de coagulació (I – XIII) sintetitzats al FETGE. En la cascada de coagulació hi ha a via intrínseca, extrínseca i comú.
- Definició: malaltia produïda per deficiència o poca quantitat d’un factor de coagulació.
- Clínica: sagnat dura després d’un trauma menor o espontàniament, sagnat intern. Hemartrosi (sagnat a les articulacions- sinovitis crònica).
- S’inicia en nens. La A i B afecten molt a homes, la mare per tenir un fill afectat hauria de ser afectada tenir una copia mutada del gen i la inactivació del sa, una monosomia o translocació X-A o un genotip XY, casos aïllats en que es produeix mutació de novo.
- Tipus: o Hemofília A: 80% § deficiència factor VIII (Xq28) à F8, XR § forma més greu § mutacions: • inversió intró 22 50% casos!!!! Aquest intró conté dos gens (F8B i F8A), el gen F8A és homòleg als F8A’ i F8A’’ de la regió més distal del cromosoma X, es per això que es produeix una recombinació intracromosòmica entre els F8A que acaba causant una inversió en aquest gen i la interrupció de la proteïna.
El factor 8 circula per la sang, com a heterodímer (cadena pesada + lleugera) unit al factor de Von Williebrand, que li dona estabilitat. El factor s’activa per la trombina, llavors es talla i forma el complex Xasa.
o Hemofília B (Leyden/Malaltia Christmas): 10% § deficiència factor IX (Xq27) à F9, XR § forma més lleu o greu, segons si la mutació elimina tot o parcialment l’activitat de F9. La Leyden seria causada per mutacions al començament del gen de F9.
§ mutacions: més de 900.
• Puntuals (64%) / grans delecions (18%), tot i que hi ha bastanta heterogeneïtat mutacional, cal seqüenciar el gen del F9 per saber la mutació que té.
o Puntuals solen causar lleu / Grans delecions greu o Hemofília C: 1-2% deficiència factor XI (cromosoma 4) à AR 8 - mfiguls § forma lleu § igual homes que dones.
o Malaltia Von Williebrand: deficiència factor VW (cromosoma 12) à AD Consell: important detectar PORTADORS, possibilitat DGP.
Tractament: per aturar hemorràgia: reposició factors que falten (VIII o IX), possible teràpia gènica (en estudi perquè moltes cèl·lules son capaces de sintetitzar els factors de coagulació) 9 mfiguls - LEUCÈMIES I LIMFOMES Malalties malignes que afecten a sang, medul·la òssia i ganglis limfàtics. Les causes més freqüents són les translocacions equilibrades – gen/proteïna de fusió i – activació oncogen.
- Incidència: o Leucèmies: 2,5% càncers, 3,5% morts per càncer o Limfomes: 4% càncers.
- Diagnòstic: es miren bàsicament les translocacions típiques en cada cas. Les alteracions secundaries que apareixeran més tard tindran valor pronòstic.
- Classificació: les malalties malignes de la sang es classifiquen segons: o Curs clínic: cròniques // agudes o Llinatge cel·lular: línia limfoide (B o T) // línia mieloide o Lloc d’origen: Leucèmia (medul·la òssia) / Limfoma (nòduls limfàtics) LEUCÈMIA MIELOIDE CRÒNICA (LMC) - Afecta adults. S’origina a la medul·la òssia.
Clínica: augment de la producció de granulòcits i estan en estat de maduresa incompleta. Té tres fases: crònica (pocs símptomes, BON PRONÒSTIC), accelerada (proliferació desmesurada, símptomes típics à febre, dolor ossi, esplenomegàlia, pèrdua pes...etapa on es diagnostica) i hemoblàstica (sagnat característic i infeccions recurrents perquè la medul·la òssia no funciona suficient per infiltració de cèl·lules malignes- MAL PRONÒSTIC!).
- Genètica:translocació t(9:22) (q34;q11.2) 90% casos!: el der(22) s’anomena cromosoma Philadelphia (Ph), en aquest es forma el gen de fusió BCR/ABL, els gens implicats tenen les següents característiques: • ABL (9q34) es un protoncogen, expressat a totes les cèl·lules amb activitat tirosina kinasa que participa en la reparació del DNA.
• BCR (22q11) es un gen que té activitat autofosforilant per proteïnes, senyalització cel·lular i condensació DNA. Funció bastant incerta, es pot trencar per tres llocs (M-ber, m-ber i µ-ber) • Es poden produir 3 tipus de gens de fusió: o P190 o P210 o P230 El p190 i p210 causen: § Activació quinasa i vies Ras § descontrol cicle cèl·lula § increment proliferació § frena apoptosi § disminueix adhesivitat amb estroma § canvis en el citoesquelet § A MÉS (important!) • producció ROS que danyen el DNA + mala reparació del dany • això condueix a inestabilitat genòmica (veiem altres alteracions a part de la típica translocació) Tractament: amb l’objectiu de la remissió (hematològica, citogenètica i molecular) o Inhibidors TK (TKI, imatinib-Gleevec), interferons, quimioteràpia +TIK, Qt/Rt+transplantament cèl·lules mare o En un futur: TKI de 3a generació, silenciació de miRNA i silenciament gènic amb siRNA - LEUCÈMIA MIELOIDE AGUDA - Genètica:translocació t(8;21) (q22;q22) 20% casos!: gen de fusió AML1/ETO LEUCÈMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA - Genètica:translocació t(15:17) (q21;q22) gen de fusió PML/RAR-alfa LIMFOMA DE BURKITT (Limfoma no Hodkin) Es desenvolupa als ganglis limfàtics, es de GRAU ALT, associat als linfòcits B. Afecta a nens (sobretot Àfrica).
10 - mfiguls Genètica:translocació t(8;14) (q24;q32) gen de fusió IGH/MYC TEMA 15: MALALTIES UROGENITALS - RONYONS POLIQUÍSTICS Malaltia en la qual apareixen quistes plens de líquid al ronyó, la parènquima normal es substitueix gradualment per aquests quistes, que poden portar a la insuficiència renal i problemes en cor i vasos sanguinis. Els quistes també es podrien formar al fetge: Freqüència: 1/1000 nascuts vius - Tipus: o PKD AD (Malaltia quística renal de l’adult): 70-80% § § § § 30-54 anys / 70-80 anys, igual homes que dones Herència: Autosòmica dominant , 10% de novo Clínica: sang a la orina, micció excessiva, dolor abdominal i articular Genètica: tres gens relacionats, el tercer no està clar • PKD1 (16p13.3), policistina -1.
85% casos!! o Mutacions: en qualsevol dels dominis. 250 mutacions o • PKD2 (4q22.1), policistina -2.
15% casos!! o Mutacions: més de 85, el qualsevol dels dominis En ambdós, les mutacions més freqüents són NONSENSE.
• PKD3 (cr 2) És un efecte de DOSI GÈNICA (qualsevol canvi en PKD encara que petit, implica la formació de quists). MUTACIONS EN PKD1 – greu, MUTACIONS EN PKD2-més lleu, MUTACIONS PKD1+2 –molt greu Les policistines s’expressen als cilis de les cèl·lules epitelials renals, la PKD1 participa en l’adhesió cèl·lula-cèl·lula, cèl·lula-matriu, transducció de senyals intracel·lulars i regulació Policistina-2. És un receptor de membrana amb 11 dominis PKD (interaccions), 1 domini REJ (receptor) i un dominis GPS (proteolític) per la C-terminal interactua amb policistina 2 mitjançant coiled coils.
El complex de policistina 1 funciona com a sensor del medi extracel·lular i pot actuar en: regulació transcripció, apoptosi, diferenciació cel·lular, adhesió, migració i polaritat.
Els defectes en els gens que codifiquen PC1 o PC2 condueixen a la transcripció aberrant del gen, la proliferació cel·lular descontrolada de les cèl·lules del tub renal, i la secreció d'ions, provocant la formació de quists plens de líquid. La sobreexpressió anormal dels EGF al lumen dels túbuls, contribuiria a la proliferació cel·lular El complex policistina 2 funciona com un canal permeable al calci. Té 6 dominis transmembrana.
El complex Policistina 1 i 2 funciona com un complex que regula el calci intracel·lular. El complex tradueix una estimulació mecànica a una entrada de calci.
Ambdues condicionen el desenvolupament, organització i funció normal del ronyo: funciona això: PKD1 interacciona amb altres proteïnes rebent senyals exteriors, quan s’uneix a una molècula, interacciona amb PKD2 i s’inciia una casaca de senyalització intracel·lular que produeix canvis en: • proliferació • migració • interacció si no funcionen, no es pot mantenir la polaritat cel·lular, proliferen i moren més, expressen un fenotip secretori i es dona la remodelació de la matriu extracel·lular.
o PKD AR § edat infantil 11 § § § § o mfiguls tipus: perinatal (naixement), neonatal(primer mes), infantil (3-6 mesos) i juvenil(primer any) 1/10000-40000 més rara i comunament letal.
Clínica: molt greu, solen morir en néixer per insuficiència cardiorespiratòria i tenen quists hepàtics amb fibrosi portal, poden desenvolupar fibrosi hepàtica en etapa infantil i juvenil.
Els nens afectats solen presentar durant l’etapa intrauterina l’engrantiment anomral dels ronyons. Afecta a fetge, melsa i pàncrees.
Genètica: Gen PKHD1 (6p12.2) 270 mutacions 79% PUNTUALS (proteïna truncada) Codifica per la fibroquistina una proteïna que transmet senyals del exterior al nucli de la cèl·lula. Com la PKD1 i PKD2, té un paper important en mantenir la integritat estructural de ronyons i fetge PKD adquirida (ACKD) § edats avançades Causada per medicaments administrats al llarg de la vida que han destrossat el fetge o pacients que han fet molta diàlisi , aquests dos fets potent a la insuficiència renal.
Clínica general (PKD): o Dolor abdominal, anurismes en cervell (abultament parets dels vasos sanguinis), problemes i infeccions en el tracte urinari, quistes a fetge i pàncrees, problemes de cor, sang a l’orina, orinar més del normal....
Diagnòstic: ECOGRAFIA Tractament. En primera instància medicaments per reduir la simptomatologia i prolongar la vida, quan els ronyons no responen: o Diàlisi o Trasplantament de ronyó (ÈXIT) § - - - CÀNCER DE RONYÓ Tumors que afecten a les cèl·lules renals i més homes que dones.
No presenta símptomes fins que està en ESTADI AVANÇAT à 20% MORTS (superior en homes). La majoria dels tumors del ronyó afecten a la parènquima renal pel que s’anomenen carcinomes de cèl·lules renals (RCC).
- Factors risc: tabac, greixos animals, obesitat, hipertensió, tractaments amb estrògens, exposició ocupacional a tòxics, consum analgèsics, infeccions víriques i factors genètics.
Tipus: ESPORÀDIC i HEREDITARI: Esporàdic: Carcinoma renal de cèl·lules clares (RCC) i 6 tipus més (cèl·lules papil·lars, cèl·lules cromòfobes, Ductal Bellini, mucinós tubular i fusocelular, oncocytoma i no classificat) Hereditari (RCCH) 3-5% és una forma amb predisposició genètica.
Síndrome Von-Hippel-Lindau (VHL) Carcinoma renal papil·lar hereditari (HPRC): protoncogen MET, Síndrome de leiomatosi carcinoma renal hereditari (HLRCC): FH, fumarat hidratasa, Síndrome de Birt-HoggDubé(BHD): BHD E: Carcinoma renal de cèl·lules clares (RCC) 60-80% H: Síndrome Von-Hippel-Lindau: Genètica:VHL (3p25-p26) MÉS FREQUENT I AGRESSIU Genètica: tres possibles GSTà deleció 3p (pèrdua heterozigositat) VHL (3p25-p26) FHIT (3p14) 3p12 Herència: Autosòmica dominant (heretada + de novo à sol perdre’s per deleció de 3p) à pèrdua heterozigositat el gen, està molt relacionat amb RCC de cèl·lules clares 500 mutacions El GST VHL és un gen que controla el factor HIF , que està relacionat amb l’angiogènesi. Forma el complex proteic supressor tumoral del VHL, i s’encarrega de la destrucció de HIF (FT activat per hipòxia). Quan VHL s’altera, s’augmenta l’expressió de HIF, aquest activa VEGF que fa que les cèl·lules es tornin immortals, s’aportin nutrients mitjançant l’angiogènesi, s’inhibeixi l’apoptosi...
12 mfiguls E i H: Carcinoma papil·lar o cromofílic de cèl·lules renals (Tipus 1, Tipus 2) 10-15% Autosòmic dominant , protooncogen MET + trisomies (+7, +17, -Y) tant hereditari com esporàdic (13%) Origen: Túbuls proximals L’oncogen MET és una tirosina quinasa receptora del factor HGFR (factor creixement hepatòcits), si hi ha més gen MET, llavors hi ha més receptors i hi ha un creixement descontrolat de les cèl·lulesà activació vies oncogèniques (RAS, PI3K, STAT3, beta-catenina), angiogènesi i dispersió.
E: Carcinoma renal de cèl·lules cromòfobes Origen: Nefrona distal Monosomies: 1, 2,10,6,13,17,21, inactivació PTEN (85%) E: Carcinoma de túbuls col·lectors Monosomies: 1q, 6p, 14, 15, 21q,22 3-5% (o ducte de Bellini) 1-2% Carcinoma renal per translocació: 1/3 tumors renals infantils Translocació: t(X;1) (p11.2;q21.2) à MiTF/TFE3-B TFE3 i TFEB són factors de transcripció, quan es fusionen amb MiTF actuen com a forts promotors, de manera que hi ha una elevada quantitat de la proteïna de fusió. La fusió dels TF es pot prduir amb 5 gens diferents, PRCC, PSF, NonO, ASPL i CLTC.
Molts pacients afectats d’aquesta malaltia tenen en comú que anys abans van rebre tractaments quimioteràpics.
H: Lehiomatosi Hereditari i carcinoma de cèl·lules renals (HLRCC): Gen FH (1q42.3-43) , fumarat hidratasa.
La FH es un enzim del cicle de Krebs que converteix el fumarat a malat.
H: Síndrome Birt-Hogg-Dubé (BHD) Gen FLCN (1q42.3-43) , fol·liculina Herència autosòmica dominant La FLCN és una proteïna supressora de tumors - CÀNCER DE BUFETA Tota la via urinària forma una unitat, pel que es considera un únic òrgan.
Més comú en homes que en dones. Apareix als 70-80 anys. La causa de mort és que és un càncer amb recurrència, pel que si no es segueix es pot tornar a desenvolupar.
- - Factors de risc: tabac (x5), infeccions per Schistosoma Haematobium, cistitis cròniques, radiacions ionitzants, virus papil·loma, tractaments previs contra càncer, aristolochia fanchi (herba xinesa), genètiques.
Classificació (segons tipus cel·lulars) o Carcinoma d’uroteli de cèl·lules transicionals (TCC) 90-95% invasiu o no o Carcinoma de cèl·lules escamoses (SCC) 5% invasiu o Carcinoma cèl·lules glandulars o adenocarcinoma 0.5-2% invasiu o Carcinoma indiferenciat o de cèl·lules petites <1% Classificació (segons grau i estadi de diferenciació): Grauà 0 (no es veu res), I (baix), II (mig), III (alt). El pronòstic varia segons el moment en que es diagnostiqui el tumor, més bo com mes baix sigui el grau. En el moment del diagnòstic 70% dels tumors son superficials o d’invasió mínima.
Genètica: desequilibris cromosòmics: Guanys (1q, 8q, 10q,11q) pèrdues (9q,9p, 8p,11p) i LOH (3p 4p 4 q 8p 9q 11p 14q). molt important la pèrdua del cromosoma 9, que es troba en els primers estadis de tots els cancers. Amb la subseqüent pèrdua de 2 gens bàsicament: o CDKN2A (9p21) que codifica dos productes de splicing alternatiu que controlen el cicle cel·lular (per vies Rb1 i P53) o DBC1 (9q32-33) es un GST que inhibeix la proliferació cel·lular.
13 - mfiguls Aquests desequilibris cromosòmics afecten a oncogens i gens supressors de tumors: o Oncogens: § FGFR3 (4p16) associat a tumors de baix grau i estadi . és un oncogen.
§ EGFR (7p12) § RAS (11p15.5) § C-MYC (8q24) o Gens supressors de tumors: § TP53 (17p13.1) § PTEN (10q23) § FEZ1/LZTS1 (8p22) NOU GEN TROBAT, associat a estadis avançats, per tant, mal pronòstic pel pacient. El gen LZTS està implicat en el control del cicle cel·lular.
o Via Rb: § CCND1 (guany) § RB1 (pèrdua) o Tots participen en angiogènesi, control cicle cel·lular, apoptosi,proliferació, migració Seguiment: es pot fer amb mètodes invasius (biòpsia) o no invasius (seguiment cèl·lules descamació de l’orina amb FISH). Es miraria histologia i reordenacions cromosòmiques.
Tractament; basat en extirpart el tumor si és superficial +Qt.
- CÀNCER DE PRÒSTATA El MÉS FREQUENT EN HOMES. El risc augmenta a partir dels 50 ANYS. La freqüència varia molt segons la població molt freqüent en homes de raça negra.
Hi ha formes d’aquest càncer amb predisposició genètica (BRCA1 i BRCA2).
- Genètica, molts gens implicats: o o o o o o o o PTEN (pèrdua 10q23) ATBF1 (pèrdua 16q22) KLF5 (pèrdua 13q21) AR (amplificació Xq12) C-MYC (guany 8q) BRCA1, BRCA2 (formes familiars) RAS GENS DE FUSIÓ (El que ens interessa) translocació t(7;21) 50-70% § Es forma el gen de fusió TMPRSS2/ETV1 o bé TMPRSS2/ERV. Per la seva banda, el TMPRSS2 és un receptor d’androgens I els alters dos son factors de transcipció. Per tant, queden sota el control d’andrògens.
14 TEMA 16: MALALTIES ENDOCRINOLÒGIQUES mfiguls - CÀNCER DE MAMA Càncer MÉS FREQUENT en dones, degut al creixement descontrolat de les cèl·lules de pit. Després del càncer de pulmó, és el segon càncer amb més mortalitat.
Els factors de risc que intervenen en aquest càncer poden ser tant endògens com exògens, des d’una predisposició genètica/hereditària, com l’edat, dieta, tabac, factors hormonals, o l’alcohol (NO ÉS UN MUTÀGEN. És un COCARCINÒGEN).
La classificació del càncer de mama pot ser en diferents bases, però a nosaltres ens interessa la classificació molecular (perfils d’expressió proteica i gènica), els càncers de mama es sotmeten a proves D’IMMUNOHISTOQUÍMICA per saber si hi ha expressió de: - receptors d’estrogen à ER - receptors de progesterona à PR - receptors de Her2/neu (oncogen) à Her2 o ERBB2 Això és perquè el perfil d’expressió d’aquests receptors en aquest càncer, ajuda en el pronòstic i tractament.
En base a aquesta classificació, distingim 4 subtipus : TIPUS Perfil expressió ER+ i/o PR+ Her2- Freq.
Tractament Clínica 42-59 % Luminal B1 ER+ i/o PR+ (Her2+) 6-19% De grau baix, baixa recurrència.
BON PRONÒSTIC.
Grau variable. BON PRONÒSTIC.
Her2+2 ER-, PRHer2+ 7-12% Triple negatiu /Basal-like3 ER-, PR- Her2- 14-20% Resposta a teràpia endocrina (TAMOXIFEN), baixa resposta a quimioteràpia.
Resposta variable a Qt i endocrina (TAMOXIFEN). Si es Her2+ bona resposta amb tractament específic Responen molt be a la combinació de quimioteràpia i tractament específic amb un anticòs anti Her2, el TRASTUZUMAB. També es poden utilitzar inhibidors de TK Molt sensible a quimioteràpia (única opció perquè no hi ha tractament específic).
Luminal A1 Agressiu, recurrència. MAL PRONÒSTIC.
Agressiu, mal pronòstic, recurrència Associació amb mutacions a BRCA1.
MAL PRONÒSTIC Probabilitat de metàstasi (visceral i SNC).
1. Grup ER+ 2. Grup Her2+ 3. Grup triple negatiu De millor a pitjor pronòstic: Luminal A > Luminal B > her2+ > Triple negatiu / Basal HER2 (17q21.1) receptor del factor de creixement epidèrmic ErbB2 amb funció tirosin kinasa. Per tant, es una proteïna clau en el creixement de les cèl·lules, de manera que si muta, es podria iniciar un procés cancerós. Quan el gen s’AMPLIFICA es dona una proliferació cel·lular incontrolada (càncer). En el càncer de mama que presenta Her2+, el receptor està sempre dimeritzat de manera que s’activa la cascada intracel·lular que conduirà a la divisió sense necessitat de senyal.
- - Diagnòstic: o Immunohistoquímica o FISH (sonda per Her2 Tractament o TRASTUZUMAB: en els Her2+. És un anticòs monoclonal contra el receptor Her2.
o TAMOXIFEN: inhibeix el receptor d’estrògens, ER.
o El triple negatiu, de moment, no sembla tenir un tractament específic.
Classificació (segons base genètica) o Esporàdic 70-80% 15 Familiar o Hereditari o mfiguls 15% 5-10% Herència: Autosòmica dominant Genètica: gens de reparació del DNAà la majoria són BRCA1 (17q21) i BRCA2(13q12), el BRCA1 està mutat en els casos de càncer de mama/ovari de DONES i el BRCA2 està mutat en els casos de càncer de mama en DONES i en HOMES!. Altres gens que estan mutats, però en un percentatge més baix són P53 i PTEN/MMAC.
§ Es sospita de càncer hereditari quan hi ha familiars propers amb un mateix tipus de càncer (mama i ovari, endometri i còlon...), en una edat primerenca d’inici i els tumors són bilaterals.
§ El gen BRCA1 és un gen supressor de tumors que participa en la divisió cel·lular i la reparació del DNA (Non Homologous End Joining i Homologous Recombination DNA repair), s’han descrit més de 2000 mutacions, les més freqüents són 185delAG (exó 2) i 5382insC (exó 20) § El gen BRCA2 es un gen supressor de tumors que exerceix una funció coordinada amb el BRCA1, se n’han descrit més de 1800 mutacions, la més freqüent és la 6174delT § Ambdós participen en la reparació dels trencaments de doble cadena, de manera que si estan mutats, no hi ha reparació, el que conduirà a múltiples alteracions cromosòmiques i genòmiques.
§ Consell genètic: és molt difícil perquè hi ha molta heterogeneïtat genètica, penetrància incompleta, expressivitat variable, els barons portadors són asimptomàtics...
P53 (17p3.1) s’ha vist que està mutat en tots el càncers (de molts tipus diferents), participa en moltes funcions cel·lulars, mantenint-ne el funcionament normal.
ZEB1 sembla ser el responsable de determinar l’agressivitat del tumor. És un factor de transcripció que esta implicat en el càncer triple negatiu (basal) i que explicaria perquè aquest es tant agressiu. També es troba mutat al càncer de pulmó.
- Detecció i diagnòstic: o Mamografia o Ecografia § § - DIABETES MELLITUS Grup de malalties metabòliques amb causa multifactorial, degudes a factors genètics i ambientals. Es dona una hiperglucèmia (elevades concentracions de glucosa en sang.
La insulina és una hormona pancreàtica que ajuda a que la glucosa entri a les cèl·lules per subministrar energia.
La seva freqüència és molt elevada, i té molts factors de risc, tant genètics com ambientals (sedentarisme, obesitat, hipertensió, alteracions en colesterol, tabac...).
La insulina es fabrica a les cèl·lules beta dels illots de langerhans del pàncrees, i la seva secreció augmenta proporcionalment als nivells de glucosa. A les cèl·lules beta hi ha la insulina dins dels grànuls, quan augmenta la concentració de glucosa, es despolaritzen els canals de calci, per tant augmenta la concentració de calci al citosol i com a conseqüència d’això, les vesícules d’insulina es fusionen amb la membrana, alliberant l’hormona.
Classificació - MONOGÈNIQUES o DIABETIS NEONATAL § Diabetis neonatal transitòria (DMNT) § o DIABETIS DE L’ADULT INICI JOVENTUTà MODY § § 60-70% PLAGL1 (6q24) es una regió d’imprinting silenciada en la copia materna i activada en la paterna, es sobreexpressa per diferents causes o Disomia uniparental paterna o Duplicació paterna o Pèrdua imprinting matern • Aquest gen, si esta sobreexpressat causa la autodestrucció de les cèl·lules beta, i atura el cicle cel·lular.
Diabetis neonatal permanent (DMNP) 30-40% • Herència: autosòmica dominant Inici abans 25 anys.
16 § § - mfiguls En aquest grup de diabetis ens trobem disfunció de les cèl·lules beta i, a més, defectes en la secreció d’insulina.
Hi ha 7 tipus, amb mutacions en diferents gens: HNF4A(20Q12), GCK(7q15), HNF1A(12q24), PDX1(13q12), HNF1B(17q21), NEUROD1(2q32) i INS(11p15.5) POLIGÈNIQUES: presenten heterogeneïtat i susceptibilitat genètica (sistema immune), a més hi ha factors ambientals (virus i nutrició).
o DIABETIS MELLITUS TIPUS 1 (DM1) § § § o DIABETIS MELLITUS TIPUS 2 (DM2) § § § - Defectes en la secreció d’insulina degut a una destrucció autoimmune de les cèl·lules beta.
Insulinodependent, molt simptomàtica (Polifàgia, polidípsia i poliúria), edat infantil, prims.
Gens: del sistema immune: en total hi ha 20 REGIONS: • HLA: IDDM1 (6p21) els de classe I i III confereixen PREDISPOSICIÓ a DM1, mentre que els de classe II confereixen PROTECCIÓ.
• No- HLA:IDDM2 (insulina, 11p15), IDDM12 (gen CTLA4, 2q33) 90% LA MÉS FREQÜENT Resistència a la insulina (defectes en receptor insulina), com a conseqüència, es deterioren progressivament les cèl·lules beta.
No- Insulinodependent, assimptomàtica, edat adulta, obesos. Molt freqüent en indis Pima (per factors de predisposició i ambientals) Gens + ambient: més de 250 GENS. SUR (ABCC8), CDKAL1....
DIABETIS GESTACIONAL Com a TERÀPIA es poden utilitzar les cèl·lules mare. AUGMENT de la prevalença!!!!! 17 ...

Comprar Previsualizar